Transcript Metabotropni receptorji

Farmacevtska kemija 3
Farmacevtska kemija 3
doc. dr. Matej Sova, mag. farm.
23. april 2013
Aminokisline kot nevrotransmiterji
“amino acids synapses exceed those of all the other
neurotransmitters combined…amino acids are responsible
for almost all the fast signalling between neurons, leaving
predominantly modulatory roles for the other
transmitters.”
(Stephen J. Gislason: Human Brain in Health and Disease, 2011)
http://www.nutramed.com/brain/neurotransmitters_aminoacids.htm
Živčni prenašalci (nevrotransmiterji)
Kriteriji:
 ne sme prehajati krvno-možganske pregrade
 SINTEZA in LOKALIZACIJA v presinaptičnih končičih
 SPROŠČANJE v sinaptično špranjo iz presinaptičnega nevrona
po stimulaciji
 DELOVANJE na postsinaptične receptorje
 INAKTIVACIJA: - odstranjevanje iz sinapse (privzem)
- razgradnja, metabolizem
 enak odgovor pri aplikaciji prenašalca ali agonista
Nevrotransmiterji
Ekscitatorne / inhibitorne AK
Najpomembnejši:
 gama-aminobutanojska kislina (GABA)
 glutamat
glicin, aspartat?
ostale AK: (homo)cistein, D-serin, b-alanin?
>40 % vseh nevronov – GABA,
~20 % sinaptičnih povezav med nevroni – glutamat
<10 % enega izmed monoaminov!
http://www.acnp.org/g4/GN401000007/Default.htm
Skupen metabolizem
Smiselnost skupnega
metabolizma?
Le redke učinkovine
ciljajo metabolizem
ekscitatornih AK.
Razlog?
Glutamat
 glavni ekscitatorni nevrotransmiter v možganih
 prisoten pri približno 20 % sinaptičnih povezav med nevroni
 2 % telesne teže
Glutamat
Saccharina japonica (Dashi kombu); kombu
http://www.seaweed.ie/aquaculture/kelp_
china.html
Saccharina japonica on ropes in northwest China (photograph © Dr Wang
Xialiang; courtesy Dr Zi-Min Hu)
“Chinese Restaurant Syndrome”
Glutamat
 Koliko osnovnih okusov?
 Mononatrijev glutamat (glutaminat), MSG, umami?
 Materino mleko
 Alergije, debelost?
 Konvulzije
 Ekscitotoksičnost?
9
Glutamat
http://www.glutamate.org/Resources/Booklet.asp
Glutamat
Sinteza
Shranjevanje
Izločanje
Privzem
Metabolizem
EAAT – transporter za ekscitatorne AK (excitatory amino acid transporter);
VGluT – vezikularni transporter za glutamat (vesicular glutamate transporter).
Glutamat - receptorji
http://www.ucl.ac.uk/~smgxt01/frameh.htm?page=glutamat.htm
Glutamat - receptorji
Ionotropni receptorji
receptorji za:
N-metil-D-aspartat (NMDA)
 α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propionska
kislina (AMPA)
 kainska kislina (KA)
Glutamat - receptorji
Metabotropni receptorji
Metabotropni glutamatni receptorji (mGluRs)
→ sinteza sekundarnih glasnikov IP3 in DAG
→ zavirana sinteza cAMP
Zakaj izraz “metabotropni”?
Sinaptična plastičnost
 Lastnost glutamatnih receptorjev
 LTP (“long-term potentiation”) in LTD (“long-term
depression”)
 Dolgotrajno (ure, dnevi, tedni) povečano odzivanje
postsinaptične membrane na depolarizacijo presinaptične
membrane
 Spomin!
http://www.braincampaign.org/Common/Docs/Files/2785/slovchap10.pdf
Učinkovine v glutaminergičnem sistemu
 Metabotropni receptorji
– negativni modulatorji (anksiolitiki)
– pozitivni modulatorji (Parkinsonova bolezen, shizofrenija)
 NMDA receptorji – bolj modulatorna funkcija, terapevtsko
najbolj uporabni antagonisti
 AMPA receptorji – predvsem agonisti, antagonisti?
splošna prevelika inhibicija CŽS
 EKSCITOTOKSIČNOST!
NMDA/AMPA receptorji
NMDA receptorji
AMPA receptorji
Lokacija
postsinaptični, CŽS
postsinaptični, CŽS
Agonisti
glutamat, aspartat, NMDA
glutamat, AMPA,
5-fluorovilardin
“Modulatorne
molekule”
• glicin, D-serin
• spermin, spermidin
ciklotiazid, aniracetam,
“ampakini”
Funkcija
generirajo počasen ekscitatorni
postsinaptični potencial, sinaptična
plastičnost, ekscitotoksičnost
Lastnosti in
mehanizem
neselektivni ionotropni receptor; Na+,
K+, visoka prepustnost za Ca2+;
zapiranje z Mg2+, odpiranje odvisno
od napetosti, alosterični modulator
glicin
generirajo hiter
ekscitatorni postsinaptični
potencial
neselektivni ionotropni
receptor; Na+, K+, manj
prepustni za Ca2+
NMDA-receptor
vezavno mesto za glicin
(“strychnine-insensitive receptor”)
vezavno mesto za poliamine
(spermin, spermidin)
endogeni inhibitorni modulatorji
ionskega kanala – Mg2+, Zn2+, protoni
D-serin!
načrtovanje agonistov/antagonistov;
selektivnost
Vir: NEUROSCIENCE, Fourth Edition, Figure 6.7
Učinkovine z delovanjem na NMDA
receptor
Učinkovine z delovanjem na NMDA
receptor
 Glutamat-kompetitivni antagonisti
 selfotel (anksiolitik, antikonvulziv)
 Glicin-kompetitivni antagonisti
 kinurenska kislina
(antiekscitotoksično in
antikonvulzivno delovanje)
 Glicin-kompetitivni agonisti
 D-cikloserin
 Nekompetitivni antagonisti
 ketamin
 Akompetitivni antagonisti
 fenciklidin, amantadin
 opioidi, N2O
Blokatorji NMDA receptorjev
Uporaba in učinki:
- disociativna anestezija, halucinogeni
- indukcija shizofrenije (“glutamatna hipoteza”)
- psihomimetični učinki
Prihodnost?
→ zdravljenje stanj, kjer prihaja do
ekscitotoksičnosti (poškodba možganov, kap,
nevrodegenerativne bolezni)
Blokatorji NMDAR
ketamin
tiletamin
SAR analogov ketamina?
PCP – fenciklidin in derivati
Uporaba?
Blokatorji NMDAR
 amantadin?
 memantin (Alzheimerjeva bolezen)
 dizocilpin (antikonvulziv)
 Številni opioidi:
tramadol, dekstrometorfan, meperidin, metadon
 SAR?
Antagonisti Gly NMDAR
 felbamat (antikonvulziv)
Alosterična vezavna mesta na NMDAR
 modulatorna funkcija
 Poliamini
 ifenprodil in derivati (GluNR2B antagonisti)
 Haloperidol
 nove učinkovine?
nevrodegenerativne bolezni, depresija, bolečina, kap, zasvojenost
Učinkovine/spojine z delovanjem na
AMPA receptorje
racetami
ciklotiazid
2,3-benzodiazepini
določeni barbiturati in anestetiki
“AMPAKINI”?
(sunifiram, unifiram)
Učinkovine z delovanjem na AMPA
receptorje
 RACETAMI – agonisti/alosterični modulatorji AMPAR
piracetam
oksiracetam
fenilpiracetam (Karfedon)
nootropiki!
pramicetam
Karfedon
povečanje vzdržljivosti, odpornosti na mraz
substanca na DOPING listi
odvzem srebrne medalje pri Olgi Pylevi na olimpijskih
igrah v Torinu leta 2006
SAR racetamov
Pirolidinonski obroč – ciklični analog GABA
N-alkiliranje/aciliranje – lipofilni substituenti
Obročne substitucije
Antagonisti na AMPA receptorjih
 kompetitivni antagonisti
 nekompetitivni antagonisti
perampanel
 antiepileptiki
Kainatni receptor
najmanj raziskan
neselektivni ionotropni receptor; Na+, K+, manj
prepustni za Ca2+ (podobno kot AMPA receptorji)
generirajo hiter ekscitatorni postsinaptični
potencial
pre- in postsinaptično; ozka distribucija v CŽS
tezampanel
Glutamatni metabotropni receptor (mGluR)
8 različnih podtipov
vsi sklopljeni s proteinom G
pre- in postsinaptično
mGluR1 in mGluR5 povezana z fosfolipazo C
→ sinteza IP3 in DAG – ekscitatorna funkcija
(ekscitotoksičnost), sinaptična plastičnost
ostali inhibirajo tvorbo cAMP -inhibitorna funkcija
Glutamatni metabotropni receptorji
mGluR – učinkovine
Družina
skupina I
Receptorji
mGluR1
mGluR5
Agonisti & aktivatorji
Antagonisti
3,5-dihidroksifenilglicin
mGluR2
skupina II
mGluR3
• eglumegad
• bifenilindanon A
mGluR4
skupina III
mGluR6
mGluR7
(2S)-2-amino-4fosfonobutanojska kislina
mGluR8
http://en.wikipedia.org/wiki/Metabotropic_glutamate_receptor
• APICA, EGLU
• LY-341,495
mGluR – učinkovine
 Agonisti mGluR2/3 in antagonisti mGluR5 kot anksiolitiki
eglumegad
(agonist mGluR2/3)
fenobam
(negativni alosterični modulator mGluR5)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002053/
Group
Subtype
mGlu1
Possible Therapeutic Indications
agonists/PAMs
cognitive disorders
antagonists
anxiety, schizophrenia, pain
agonists/PAMs
schizophrenia, cognitive disorders
antagonists
depression/anxiety, pain, drug
addiction, gastroesphageal reflux
disease, Parkinson's disease, migrain
agonists/PAMs
schizophrenia, anxiety
antagonists
depression/anxiety, cognitive
disorders
agonists/PAMs
schizophrenia
antagonists
?
agonists/PAMs
Parkinson's disease, anxiety (?)
antagonists
?
agonists/PAMs
depression/anxiety (?)
antagonists
depression/anxiety (?)
agonists/PAMs
?
antagonists
?
agonists/PAMs
depression/anxiety (?)
antagonists
?
Group I
mGlu5
mGlu2
Group II
mGlu3
mGlu4
mGlu7
Group III
mGlu6
mGlu8
Učinkovine v glutaminergičnem
sistemu - prihodnost?
 problem “učinkovin” v glutaminergičnem sistemu
 nove učinkovine za zdravljenje:
- Parkinsonove bolezni
- Alzheimerjeve bolezni
- Huntingtonove bolezni
- epilepsije
- shizofrenije
- depresije
- amiotrofične lateralne skleroze
 bolečina, poškodbe nevronov, zdravljenje odvisnosti?
Glicin
 50% sinaps v hrbtenjači
 Ionotropni receptorji za Cl-; inhibitoren
prenašalec
 Sinteza iz L-serina s serin
hidroksimetiltransferazo (SHMT)
serin + tetrahidrofolat → glicin + N5,N10-metilen tetrahidrofolat + H2O
 Sinteza iz glioksilata
 Shranjevanje v veziklih
 Prenašalec – nazaj v presinaptični nevron
Glicinski receptor
Vezavno
mesto
ionski kanal
b
a
a
a
Celična
membrana
a
a
b
b
b
a
3 vezavna mesta le
na a-podenotah
3xa, 2x b podenote
Glicinski receptor
 Agonisti GlyR: taurin, L-alanin, b-alanin, serin,...
 Agonisti: anestetiki, anksiolitiki, sedativi
 Pozitivni modulatorji: splošni inhalacijski anestetiki –
izofluran, etanol
Glicinski receptor
 Antagonist/negativni modulator – strihnin, brucin, kofein!
strihnin
brucin
anandamid
 Endogeni antagonisti : endokanabinoidi (anandamid)
 Možne terapevtske indikacije – GlyR:
antikonvulzivi, mišični relaksanti, sedativi, splošni
anestetiki
Literatura predavanj
Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6. izdaja:
15. poglavje
RANG AND DALE’S PHARMACOLOGY- 6. izdaja
Wikipedia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5283/
(12. Pharmacology of NMDA Receptors)