Transcript metabolismo ferro
METABOLISMO DEL FERRO
1
Distribuzione di Fe nell’organismo
• • • • • •
3-5 g/70 kg: 68% in Emoglobina 4% in Mioglobina 0.1% in Transferrina 27% in Ferritina tissutale 0.004% in Ferritina plasmatica 0.6% in vari enzimi 3
Forme biologicamente rilevanti
• • •
Fe +++ (ione ferrico)
Prevalente a pH alcalino e neutro
Forma complessi insolubili con OH e anioni Fe ++ (ione ferroso)
Prevalente a pH acido Buona solubilità
Facilmente ossidabile a Fe +++ Il passaggio di Fe da una molecola M 1 ad un’altra M 2 deve essere preceduto dal cambiamento di valenza, catalizzato da ferroxidasi M M 1 2 - Fe +++ + Fe ++
M 1 M 2 - Fe ++ - Fe ++
M 1 M 2 + Fe ++ - Fe +++ 6
Assorbimento duodenale e escrezione di Fe
• •
Assorbimento Poco efficiente
Normale: <10% In caso di deficit di Fe: 30% Fabbisogno:
1 mg/die per soggetti sani e normali 3 mg/die per donne mestruanti
3-6 mg/die durante gravidanza e allattamento
• •
Escrezione Per via urinaria e sudorifera: poco efficiente Via primaria di escrezione: perdita di cellule
Epidermide Mucosa intestinale, 1 mg/die Sangue: mestruo (0.5-1 g/die) emorragie, versamenti etc 7
Il ferro nella dieta
• • • • •
Alimenti ricchi in Fe:
Carni, legumi, frutta, cereali Cottura = rottura legami Fe-proteina
Facilita l’assorbimento pH acido nello stomaco: Fe +++
Fe ++
Ulcera gastrica impedisce l’assorbimento di Fe
anemia Ascorbato: Fe +++
Fe ++ Braccio di Ferro ha sbagliato tutto: gli spinaci contengono Fe, ma come Fe-fitato, resistente all’azione chimica!
8
Understanding Heme Transport - N.C Andrews - New England Journal of Medicine:353;23 - 2508
Ferritina
• • • • • •
24 subunità:
H (Heavy o Heart)
L (Light o Liver) 25 isoforme:
L24 in fegato e milza
H24 in tessuti fetali, neoplastici, cuore, placenta Sfera con cavità centrale
Contiene fino a 4500 Fe +++ (sali di fosfato e idrossidi)
QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture.
Saturazione di Ft per Fe:
Normalmente 50-70%, ma dipende dallo stato di sovraccarico o deficit di Fe +++
Fe +++ in eccesso si deposita in aggregati insolubili chiamati emosiderina Abbondante nella mucosa intestinale Ft nel siero:
Marker dei depositi di Fe nell’organismo
Proteina di fase acuta
Marker di malnutrizione 17
Transferrina (Tf)
• • • • •
-glicoproteina, sintetizzata in fegato, 78 kDa 2 siti di legame con Fe +++ , 3 forme:
Tf o apoTf: 44%
Tf - Fe: 44% Tf-2 Fe: 11% Cofattore: HCO 3 Altissima affinità, K eq =10 19 -10 31
M In presenza di Tf, non esiste Fe +++ -1 : libero Tf-2Fe +++ internalizzata nelle cellule eritroidi e placenta 19
Fleming, R. E. et al. N Engl J Med 2005;352:1741-1744
Meccanismo di trasporto cellulare di ferro mediato dalla transferrina
Il meccanismo di trasporto del Fe all’interno degli entrociti è un esempio di
endocitosi
mediata da un recettore. La metalloproteina si unisce a un recettore specifico della membrana (che non ha affinità per l’apotranferrina). La parte interna della stessa si ricopre con un reticolo formato da una proteina chiamata
clatrina
, che aiuta a formare prima una borsa e poi una vescicola (endosoma), la cui membrana contiene pompe protoniche che consumano ATP e sono capaci di modificare il pH interno fino a portarlo a un valore fra 5,5 e 6. In queste condizioni la metalloproteina, perde il ferro, che si sposta fino al citosol probabilmente attraverso un trasportatore specifico.
Una volta lì esso può essere immagazzinato come sintetizzare gruppi
eme
. La
apotransferrina
ferritina
o essere utilizzato nei mitocondri per , ancora nella vescicola, si diffonde nuovamente verso il plasma dove viene liberata a opera del recettore e può tornare a cominciare il ciclo.
Regolazione molecolare del deficit/sovraccarico di Fe
• •
Iron Regulatory Protein (IRP o aconitasi) risponde a [Fe] Si lega a Iron Responsive Element (IRE) su mRNA di
Ferritina
Recettore di Tf 27
•
Effetto del deficit di Fe
Sul gene di ferritina
IRP destabilizza mRNA di Ft Diminuzione di Ft Aumento di assorbimento intestinale di Fe
•
Sul gene del recettore di Tf
IRP stabilizza mRNA Aumento di espressione del recettore di Tf Aumento dell’internalizzazione di Fe 28
•
Effetto del sovraccarico di Fe
Sul gene di ferritina
IRP stabilizza mRNA di Ft Aumento di Ft Diminuzione dell’assorbimento intestinale di Fe
•
Sul gene del recettore di Tf
IRP destabilizza mRNA Diminuzione di espressione del recettore di Tf Diminuzione dell’internalizzazione di Fe 29
• •
Fisiopatologia del deficit e sovraccarico di ferro
Fase asintomatica:
Riduzione dei depositi di Fe epatici e nel midollo osseo
Gli indici sideremia e saturazione della Tf permangono normali Fase sintomatica:
Riduzione di Hb circolante, anemia (diventa evidente solo dopo che le riserve di Fe si sono esaurite!) Cambiamenti morfologici dell’eritrocita (microcitemia, ipocromocitemia)
Diminuzione della saturazione Tf Aumento di Tf (risposta tendente ad aumentare l’assorbimento dall’intestino)
• • •
Di origine genetica (emocromatosi idiopatica):
Incidenza del gene: 10% della popolazione USA di origine celtica
Incidenza della patologia (0.25% della popolazione)
Colpisce prevalentemente gli individui maschi Di origine alimentare
Consumo eccessivo di carne e alcool Di origine patologica
Anemie,
-talassemia e anemie emolitiche
Soggetti politrasfusi Alcolizzati cronici 30
31