Transcript NHL moleculaire biologie

De (Moleculaire)biologie van Maligne
Lymfomen
Blok oncologie, April 2012
Prof. Dr. Steven Pals,
afdeling Pathlogie AMC
[email protected]
What happens if one plays with
knives?
What happens if a
B cell plays with knives?
genomic instability: RAG, AID
Malignancy:
Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)
non-Hodgkin Lymphoma,
Multiple Myeloma
Maligne lymfomen
Kwaadaardige tegenhangers van
lymfocyten
De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen
= Uniek!!!
B- en T lymfocyten zijn de enige cellen in het
lichaam die met hun DNA “rommelen”
Waarom?
T en B cel receptor diversificatie
• nodig voor een breed immunologisch repertoire
• ~ 109 verschillende B cel receptoren
• diameter celkern:
B cel ontwikkeling
stam
cel
pro-B
pre-B
imm. B
mature B
ligand?
beenmerg
centroblast centrocyte
memory B
plasma cel
antigeen !
milt/lymfklier
kiemcentrum
bloed, lymfklier,
beenmerg
B cel ontwikkeling
Diversiteit
Hoge affiniteit
plasma cell
Antigeen-specific B cel differentiatie in het Kiemcentrum
=germinal center
Memory B
plasma cell
CC
Centrocyte
selection:
Survival or apoptosis
class-switch recombination
FDC
FDC
CC
CC
FDC
TH
FDC
CXCL13
CC
somatic hypermutation
CB
CB
Centroblast
Proliferation/expansion
CB
CB
CB
CB
CB
TH
CB
CB
B
Naïve B
APC
antigeen
T cell area
Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie
Chromosome
Chr.
1414
Cμ
V
D
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
J
VDJ recombination
RAG1, RAG2
Beenmerg
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
VDJ recombination
RAG1, RAG2
Beenmerg
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Somatic hypermutation
AID
kiemcentrum
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
VDJ recombination
RAG1, RAG2
Beenmerg
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Somatic hypermutation
AID
kiemcentrum
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Class switch recombination
AID
kiemcentrum
Cγ
Cα
B-lymfomagenesis
i) dubbelstrengs-DNA breuken gedurende
•
•
•
VDJ-r
SHM
CSR
RAG
AID
AID
translocaties
ii) aberrante SHM activiteit
BCL-6, PIM-1, RHO/TTF,C-MYC, etc
AID
punt mutaties
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
Cμ
V
D
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
J
VDJ recombinatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
VDJ recombinatie
Mantel cel lymfoom, FL
BCL-1, BCL-2
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
VDJ recombinatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Somatische hypermutatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Modificatie van het locus en B-lymphomagenesis
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
VDJ recombinatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Somatische hypermutatie
Burkitt, DLBCL
C-MYC, BCL-6
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
VDJ recombinatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Somatische hypermutatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Class switch recombinatie
Cγ
Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
VDJ recombinatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Somatische hypermutatie
Cμ
Cδ
Cγ
Cγ
Cα
Class switch recombinatie
Burkitt, DLBCL, FL, MZL, MM
C-MYC, BCL-6, BCL-10, MALT-1, FOXP1, FGFR-3, c-MAF, Cyclin D1/D3
Cγ
Cα
B-lymfomagenesis
Danger!!
•
Het Kiemcentrum is de belangrijkste plaats van tumor
initiatie en/of progressie voor de meeste B-cel lymfomen.
Chromosomale translocaties in B-NHL
Bende et al. Leukemia 21:18-29, 2007
MCL, mantel cel lymfoom; FL, folliculair lymfoom; MZBCL, marginale zone B cel lymfoom; DLBCL,
diffuus grootcellig B cel lymfoom; BL, Burkitt lymfoom; MM, multipel myeloom.
Maligne lymfomen
Kwaadaardige tegenhangers van
lymfocyten
Maligne Lymfomen -Klinische
Presentatie
• vergroting van lymfklieren, milt, thymus, MALT, ect.
• ‘B symptomen’ (alg. malaise, koorts, gewichtsverlies)
• gevoeligheid voor infecties
Maligne Lymfomen
WHO World Health
Organization
• Hodgkin lymfomen
5 subtypes
• non-Hodgkin lymfomen
>40 subtypes
non-Hodgkin lymfomen
diversiteit
Diversiteit van non-Hodgkin lymfomen is een reflexie
van de complexiteit van het proces van lymfocyt
differentiatie
non-Hodgkin lymfomen
diversiteit
• kliniek
– leeftijd
– localisatie
– prognose
– verspreiding
• tumor biologie
– mol. genetica
– immunofenotype
– histopathologie
non-Hodgkin lymfomen
classificatie (I)
Indelen volgens reproduceerbare criteria
doelstellingen:
•
•
•
•
ordening
prognose voorspelling
behandelingscategorien
definieeren ziekte entiteiten
non-Hodgkin lymfomen
classificatie (II)
Ideale classificatie verbind:
•moleculair genetisch defect
•fenotype
•klinisch beeld
Ziekte entiteit
Behandeling
non-Hodgkin lymfomen
classificatie (III)
WHO classificatie 2008 gebaseerd op:
• lymfocyt subtype (B, T, of NK cel)
• stadium maturatie (arrest)
-voorloper cel
-rijpe cel (mantel-, marginale zone-, kiemcentrum,
plasmacel)
• lokalisatie (nodaal,MALT, thymus, milt, huid e.a.)
• genetica
B cel ontwikkeling
•B-ALL/LBL
stam
cel
•Mantelcel l.
•Folliculaire l.
•Burkitt l.
•DLBCL
•Marginale Z.l.
•DLBCL
•CLL
•Multipel
Myeloom
Hodgkin
pro-B
beenmerg
pre-B
imm. B
mature B
milt/lymfklier
centroblast centrocyte
kiemcentrum
memory B
plasma cel
bloed, lymfklier,
beenmerg
Translocatie?
Fluorescence in situ hybridization
(FISH)
c-MYC
# 8
# 14
# 2
# 22
breakpoint
normal
Segregation assay # 8
breakpoint
IgH
IgK
IgL
Burkitt lymfoom
HE
CD20
Ki67
CD10
END