Transcript [Neutropenia due to antibodies against Type III Fc receptors on

Casuïstische mededelingen
Neutropenie door antistoffen tegen Fc-receptoren type III op neutrofiele
granulocyten: 3 kinderen met verschillend ziektebeloop
v.g.m.geukers, r.h.veenhoven, a.y.n.schouten-van meeteren, m.c.a.bruin en m.de haas
Men spreekt van neutropenie wanneer het aantal neutrofiele granulocyten in het perifere bloed kleiner is dan
1,5 × 109/l. Wanneer de neutropenie langer dan 3 maanden persisteert, is er sprake van chronische neutropenie.
De oorzaken van chronische neutropenie zijn onder te
verdelen in aanmaakstoornissen, abnormale verdeling
en verhoogde afbraak van neutrofiele granulocyten.
Circulerende antistoffen tegen het op neutrofiele granulocyten voorkomende bloedgroepensysteem (neutrofielenantigeen; NA) kunnen de oorzaak zijn van de verhoogde afbraak van neutrofielen. In het bijzonder de
antistoffen tegen de antigenen NA1 en NA2, die gelegen
zijn op de IgG-Fc-receptor type III (FcγRIII), spelen
hierbij een belangrijke rol.1 2 Zodra deze antigenen op
de celmembraan tot expressie komen, leidt antigeenantistofbinding tot lysis van de neutrofiele granulocyten.
In de normale situatie bindt deze receptor het Fc-gedeelte van IgG-antistoffen, waardoor met IgG geopsoniseerde micro-organismen door de granulocyt worden
gefagocyteerd.
Het pathofysiologische mechanisme van circulerende
anti-FcγRIII-antistoffen kan zich in verschillende ziektebeelden manifesteren, met elk een eigen behandeling
en prognose, hetgeen wordt geïllustreerd door de volgende 3 ziektegeschiedenissen.
ziektegeschiedenissen
Patiënt A, een meisje, werd geboren na een zwangerschapsduur van 38 weken. De moeder was multipara en werd wegens
een urineweginfectie door groep-B-streptokokken op de dag
van de partus behandeld met penicilline i.v. Het aantal neutrofiele granulocyten bij de moeder was 9,6 × 109/l.
Patiënte woog bij geboorte 2620 g (P10). De Apgar-score bedroeg 9 en 10 na respectievelijk 1 en 5 min. Bij lichamelijk onderzoek maakte het kind geen zieke indruk. In verband met de
Spaarne Ziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 1644, 2003 BR
Haarlem.
V.G.M.Geukers, assistent-geneeskundige; R.H.Veenhoven, kinderarts.
Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Kindergeneeskunde,
Amsterdam.
Mw.A.Y.N.Schouten-van Meeteren, kinderarts-hematoloog.
Universiteitskliniek Wilhelmina Kinderziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Utrecht.
Mw.M.C.A.Bruin, kinderarts-hematoloog.
Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusiedienst van het Nederlandse Rode Kruis, afd. Experimentele Immunohematologie, Amsterdam.
Mw.dr.M.de Haas, arts.
Correspondentieadres: R.H.Veenhoven.
362
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 14 februari;142(7)
Zie ook de artikelen op bl. 335 en 340.
samenvatting
Drie kinderen (meisjes) hadden neutropenie door antistoffen
tegen de IgG-Fc-receptor type III (FcγRIII) van de neutrofiele granulocyt. De 1e patiënte (neonatus) had een asymptomatische, voorbijgaande neutropenie op basis van maternale isoantistoffen tegen FcγRIII op de neutrofiele granulocyt. De 2e
patiënte (6 maanden oud) maakte enkele bacteriële infecties
door; bij haar werd benigne neutropenie op de kinderleeftijd
gediagnosticeerd, die veroorzaakt werd door auto-antistoffen
tegen het NA1-antigeen, gelegen op FcγRIII. De 3e patiënte
(12 jaar oud) maakte ernstige infecties door. Bij haar vertoonden de auto-antistoffen tegen FcγRIII geen duidelijke NA1- of
NA2-specificiteit. Zij had bovendien auto-immune thyreoïditis
(ziekte van Graves). Zowel de duur van de neutropenie als de
ernst van de bacteriële infecties liep bij deze patiënten zeer uiteen. De eerste 2 patiënten maakten een voorbijgaande neutropenie door, de 3e was uiteindelijk afhankelijk van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF).
ante partum gestarte antibioticumbehandeling bij de moeder
werd de zuigeling na afname van materiaal voor bacteriekweken behandeld met penicilline en cefotaxim i.v.
De bloeduitslagen op de eerste levensdag waren: hemoglobine (Hb): 10,9 mmol/l; aantal trombocyten: 244 × 109/l; aantal
leukocyten: 3,6 × 109/l, met bij differentiatie 0,14 × 109/l neutrofielen. Na 7 dagen werden de antibiotica gestaakt; de kweken hadden een negatieve uitslag. De neutropenie persisteerde gedurende 3 weken, waarna het aantal neutrofiele granulocyten zich herstelde.
Serologisch onderzoek (Centraal Laboratorium voor de
Bloedtransfusiedienst (CLB), Amsterdam) toonde bij de moeder iso-antistoffen tegen de FcγRIII van neutrofiele granulocyten van het kind. Tevens werd bij haar met behulp van polymerasekettingreactie (PCR) op DNA-niveau een deficiëntie
ten aanzien van het FcγRIII-gen aangetoond. In het serum van
het kind waren door middel van indirecte immunofluorescentie antistoffen aantoonbaar tegen neutrofiele granulocyten van
de vader. Deze antistoffen werden niet nader getypeerd. In
verband met een onvoldoende aantal neutrofiele granulocyten
konden bij het kind de neutrofielenbloedgroep-antigenen niet
worden bepaald. De vader had zowel NA1- als NA2-FcγRIIIpositieve granulocyten. Er was bij patiënt dus sprake van een
voorbijgaande neutropenie op basis van maternale iso-antistoffen tegen FcγRIII.
Patiënt B, een meisje, had op de leeftijd van 3 maanden een abces in een labium minus, dat werd gedraineerd. In de volgende
maanden maakte zij driemaal otitis media acuta door. Op de
leeftijd van 6 maanden ontwikkelde zich bij haar een dubbel-
zijdige bronchopneumonie na het plaatsen van trommelvliesbuisjes. Telkenmale vond behandeling met antibiotica plaats.
Laboratoriumonderzoek tijdens de laatste infectie gaf de
volgende uitslagen: Hb: 6,6 mmol/l; aantal trombocyten: 407
× 109/l; aantal leukocyten: 10,6 × 109/l, met bij differentiatie 0,5
× 109/l neutrofielen. De waarden voor de immuunglobulinen en
het complementsysteem waren normaal. Serologisch bestonden er geen aanwijzingen voor een infectie door cytomegalovirus (CMV), parvovirus of Epstein-Barr-virus (EBV). Autoantistoffen werden aangetoond tegen NA1-FcγRIII van de
neutrofiele granulocyt. Het beenmerg toonde actieve myelopoëse, waarbij alle rijpingsstadia van de myeloïde reeks werden
aangetroffen.
Vanwege de frequent recidiverende bacteriële infecties
werd besloten tot profylactische behandeling met trimethoprim-sulfamethoxazol, die resulteerde in afdoende bescherming. Op de leeftijd van 28 maanden herstelde het aantal neutrofiele granulocyten zich spontaan. De auto-antistoffen tegen
FcγRIII werden niet opnieuw bepaald, aangezien de uitslag
geen klinische consequenties zou hebben. Het gehele beloop
van deze ziektegeschiedenis past bij de aandoening: benigne
neutropenie op de kinderleeftijd (‘benign neutropenia of childhood’).3 4
Patiënt C, een meisje, werd op 12-jarige leeftijd opgenomen
wegens dehydratie ten gevolge van gastro-enteritis door
Campylobacter jejuni. De voorgeschiedenis vermeldde een
EBV-infectie op de leeftijd van 9 jaar. Laboratoriumonderzoek
gaf als uitslagen: Hb: 7,7 mmol/l; aantal trombocyten: 250
× 109/l; aantal leukocyten: 2,7 × 109/l, met bij differentiatie 0,7
× 109/l neutrofielen. Na antibiotische behandeling persisteerden de leukopenie en de neutropenie. De waarden voor immuunglobulinen en complementsysteem waren normaal.
Cellulair onderzoek toonde een relatief laag aantal lymfocyten
met een normale CD4-CD8-ratio. Op stimulatie met mitogenen en antigenen reageerden de lymfocyten normaal. Bepaling
van antistoffen tegen nucleaire factor (ANA) en tegen DNA
hadden een negatieve uitslag. Serologisch bestonden er geen
aanwijzingen voor een recente infectie door CMV, EBV of parvovirus. Wel werden auto-antistoffen tegen de op neutrofiele
granulocyten voorkomende FcγRIII aangetoond. Deze hadden
geen duidelijke NA-specificiteit. Het beenmerg toonde een
voldoende myelopoëse, maar rijpe vormen ontbraken. Megakaryopoëse en erytropoëse waren normaal.
Ondanks profylaxe met trimethoprim-sulfamethoxazol en
chloorhexidinemondspoelingen ontstonden bij patiënte ulcererende ontstekingen door Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus en Enterobacter cloacae in de mondholte
en een necrotiserende infectie door een onbekende verwekker
in de genitale regio. In verband met deze ernstige bacteriële infecties kreeg zij vanaf de leeftijd van 14 jaar dagelijks subcutaan hematogene groeifactor toegediend (granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF)), waarmee herstel van het aantal
neutrofiele granulocyten werd bereikt.
In deze periode werd tevens een auto-immune hyperthyreoïdie gediagnosticeerd. Thyreoïdstimulerende immuunglobulinen en auto-antistoffen tegen schildkliercytoplasmacolloïd
werden aangetoond, hetgeen past bij de ziekte van Graves.
Deze werd behandeld met radioactief jodium en suppletie van
schildklierhormoon.
Patiënt C had dus multipele auto-immuunfenomenen, die
zich uitten in chronische neutropenie en hyperthyreoïdie.
beschouwing
Neonatale iso-/allo-immune neutropenie. Neonatale isoimmune neutropenie (patiënt A) en ook allo-immune
neutropenie worden veroorzaakt door maternale antistoffen van het IgG-type, die de placenta passeren. Men
spreekt van iso-antistoffen wanneer het antigeen waartegen de antistoffen gericht zijn, bij de moeder geheel
ontbreekt. Wanneer de antistoffen gericht zijn tegen een
andere polymorfe vorm van het antigeen dan die van de
moeder, wordt gesproken van allo-antistoffen. Bij 0,2%
van alle multiparae kunnen iso-/allo-antistoffen worden
aangetoond.5 Bij 40% treedt de betreffende immunisatie reeds in de eerste zwangerschap op. Lang niet altijd
echter leidt incompatibiliteit tussen neutrofielenantigenen van het kind en de moeder tot antistofvorming bij
de moeder. Neonatale iso- of allo-immunisatie komt bij
ongeveer 1 op de 2000 pasgeborenen voor.6 De maternale iso- en allo-antistoffen zijn meestal gericht tegen
het NA-systeem (NA1 en NA2) op foetale granulocyten. In ongeveer 40% van de gevallen is de specificiteit
van de antistoffen echter niet duidelijk.
Het NA-systeem is een biallelisch codominant systeem, hetgeen betekent dat iemand NA(1+,2–),
NA(1–,2+) of NA(1+,2+) kan zijn. Bij ongeveer 46%
van de bevolking komt het NA1-antigeen tot expressie,
bij circa 88% het NA2-antigeen.6 Circa 0,1-1% van de
Nederlandse bevolking is deficiënt voor het gen dat codeert voor FcγRIII, waardoor zij NA(1–,2–) zijn (zoals
de moeder van patiënt A). Het ontbreken van FcγRIII
leidt bij individuen niet tot verhoogde infectiegevoeligheid.7
De diagnose ‘neonatale iso-/allo-immune neutropenie’ kan worden gesteld met behulp van serologische
kruisproeven, specificiteitsbepaling van maternale antistoffen en granulocytenbloedgroep-typering van beide
ouders met behulp van PCR op DNA-niveau.5 Bij een
deel van de kinderen met deze vorm van neutropenie
wordt de diagnose echter niet gesteld door het ontbreken van klinische symptomen. Bij bacteriële infecties
dienen bactericide antibiotica voorgeschreven te worden. Bij recidiverende bacteriële infecties kan men antibiotische profylaxe overwegen.
De maternale antistoffen verdwijnen binnen 3 maanden uit de circulatie van de neonatus. De ziekte is daarom zelflimiterend. Bij een volgend kind moet men bedacht zijn op neutropenie.
Chronische auto-immune neutropenie. Chronische
auto-immune neutropenie (patiënten B en C) kan zich
op verschillende leeftijden presenteren. De incidentie
op de kinderleefijd is onbekend.
– Benigne neutropenie op de kinderleeftijd. De zogenaamde ‘benign neutropenia of childhood’ manifesteert
zich meestal rond de 8e levensmaand, gaat vaak gepaard
met lichte infectieproblemen en verdwijnt meestal spontaan rond de leeftijd van 30 maanden.4 8 Bij circa 80%
van de patiënten kunnen auto-antistoffen tegen de
FcγRIII worden aangetoond, die in het merendeel van
de gevallen gericht zijn tegen NA1-FcγRIII.9 Bij de overige antistoffen is de specificiteit divers. Het beenmerg
is hypercellulair met een toename van het aantal onrijpe myeloïde cellen, terwijl rijpe neutrofiele granulocyten verminderd of zelfs geheel niet aanwezig zijn. Dit
morfologisch beenmergonderzoek zou bij jonge kindeNed Tijdschr Geneeskd 1998 14 februari;142(7)
363
ren met neutropenie met een typisch benigne verloop
achterwege kunnen worden gelaten wanneer antistoffen
tegen FcγRIII worden aangetoond. Veelal verdwijnen
de auto-antistoffen voordat herstel van de neutropenie
optreedt.9
De oorzaak van benigne neutropenie op de kinderleeftijd is nog niet bekend. In de literatuur worden als
mogelijke oorzaken genoemd: onrijpheid van het immunoregulatoire systeem, verandering van antigeen op de
neutrofiele granulocyt ten gevolge van virale of bacteriële infecties, en functionele afwijkingen van lymfocyten.9 Gezien het relatief milde beloop van de aandoening kan men meestal volstaan met behandeling van intercurrente bacteriële infecties met bactericide antibiotica. Bij patiënt B werd de aandoening op de leeftijd van
6 maanden gediagnosticeerd en trad spontane remissie
op bij de leeftijd van 28 maanden. Vanwege de frequent
recidiverende bacteriële infecties werd gekozen voor antibiotische profylaxe.
– Bij patiënt C openbaarde de neutropenie zich op latere leeftijd. De auto-antistoffen gericht tegen FcγRIII
vertoonden geen duidelijke NA1- of NA2-specificiteit.
Ondanks antibiotische profylaxe traden recidiverend
ernstige bacteriële infecties op, waardoor behandeling
met G-CSF noodzakelijk was. G-CSF resulteert binnen
enkele dagen in toename van het aantal granulocyten
door stimulatie van zowel de proliferatie als de differentiatie van de myeloïde reeks met vervolgens versnelde
uitstoot van rijpe granulocyten uit het beenmerg.10 11
Hoewel deze op de kinderleeftijd uiterst zeldzaam
is, werd de aandoening van patiënt C, de combinatie
van chronische auto-immune neutropenie en hyperthyreoïdie op basis van autoantistoffen, eerder beschreven.12 Ook is het samen voorkomen van auto-immune
neutropenie met reumatoïde artritis en lupus erythematodes disseminatus (SLE) bekend.3
the neutropenia and the seriousness of the bacterial infection
were variable in our patient group. The first two patients both
made spontaneous recoveries, while the third patient depended
ultimately on granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF).
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
literatuur
Haas M de, Vossebeld PJM, Borne AEGKr von dem, Roos D. Fc
gamma receptors of phagocytes. J Lab Clin Med 1995;126:330-41.
Witte T, Schmidt RE. Fc gamma-Rezeptoren: Struktur, Funktion
und klinische Bedeutung. Immun Infekt 1992;20:76-80.
Shastri KA, Logue GL. Autoimmune neutropenia. Blood 1993;
81:1984-95.
Bernini JC. Diagnosis and management of chronic neutropenia during childhood. Pediatr Clin North Am 1996;43:773-92.
Markhorst DG, Hack WWM, Waal FC de, Kuypers R. Een kind met
neonatale allo-immuun neutropenie. Tijdschr Kindergeneeskd 1990;
58:175-9.
Smeenk R. Granulocytopenie (neutropenie) van de pasgeborene
door moederlijke antistoffen. In: CLB-Vademecum Diagnostisch
onderzoek 1997:112-3.
Haas M de, Kleijer M, Zwieten R van, Roos D, Borne AEGKR von
dem. Neutrophil Fc gamma RIIIb deficiency, nature, and clinical
consequences: a study of 21 individuals from 14 families. Blood
1995;86:2403-13.
Bruin M, Meyer Y. Diagnostisch protocol granulocytopenie/neutropenie. In: Info-bulletin Ernstige chronische neutropenie 1994:49.
Lalezari P, Khorshidi M, Petrosova M. Autoimmune neutropenia of
infancy. J Pediatr 1986;109:764-9.
Welte K, Zeidler C, Reiter A, Müller W, Odenwald E, Souza L, et
al. Differential effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and granulocyte colony-stimulating factor in children with
severe congenital neutropenia. Blood 1990;75:1056-63.
Imashuku S, Tsuchida M, Sasaki M, Shimokawa T, Nakamura H,
Matsuyama T, et al. Recombinant human granulocyte-colonystimulating factor in the treatment of patients with chronic benign
granulocytopenia and congenital agranulocytosis (Kostmann’s syndrome). Acta Paediatr 1992;81:133-6.
Weitzman SA, Stossel TP, Harmon DC, Daniels G, Maloof F,
Ridgway EC. Antineutrophil autoantibodies in Graves’ disease.
Implications of thyrotropin binding to neutrophils. J Clin Invest
1985;75:119-23.
Aanvaard op 19 september 1997
conclusie
Zoals uit de beschreven ziektegeschiedenissen blijkt, is
het klinische beloop van neutropenie door antistoffen
tegen de FcγRIII op de kinderleeftijd zeer variabel.
Zowel de duur van de neutropenie als de ernst van de
bacteriële infecties loopt uiteen. Behalve voorbijgaande
aandoeningen is ook een chronische vorm mogelijk, die
blijvende behandeling met G-CSF noodzakelijk maakt.
abstract
Neutropenia due to anti Fc receptor type III antibodies on
neutrophil granulocytes; three children with different clinical
courses. – Three children (girls) suffered from neutropenia
mediated by anti-neutrophil IgG-Fc receptor type III (FcγRIII)
antibodies. The first patient (newborn) had asymptomatic and
transient neutropenia caused by maternal FcγRIII iso-antibodies. The second patient (6 months), whose neutropenia was
diagnosed as a ‘benign neutropenia of childhood’ caused by
transient anti-NA1 autoantibodies, suffered from mild bacterial infections. The third patient (12 years) suffered from serious infections. The anti-FcγRIII autoantibodies showed neither anti-NA1 nor anti-NA2 specificity. She also developed
autoimmune thyroiditis (Graves’ disease). Both the duration of
364
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 14 februari;142(7)
Bladvulling
Chirurgische gynaecologie bij krankzinnigen
Dit onderwerp is vrij uitvoerig behandeld in de psychologische
sectie der 67ste jaarvergadering van de British med. Association te Montreal. Over de beteekenis van genitaallijden als aetiologisch moment voor krankzinnigheid bestaat van oudsher
verschil van gevoelen tusschen de gynaecologen aan de eene,
de psychiaters en neurologen aan de andere zijde. Het eenige
middel om den ouden strijd te beslechten, het onbevooroordeeld, systematisch onderzoek van een groot aantal vrouwelijke krankzinnigen, stuit echter op vele bezwaren.
Blijkens de mededeelingen, in bovengenoemde vergadering
gedaan, heeft men zich in sommige krankzinnigengestichten in
Amerika over deze bezwaren heengezet; ja, in het Illinois
Eastern Hospital te Kankakee, in het Asylum for the Insane,
te London, Ontario, en in het Hospital for the Insane,
Sykesville is men zelfs verder gegaan, en heeft bij het onderzoek, waar dit positief uitviel, het chirurgisch ingrijpen gevoegd.
(Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd
1898;42I:584.)