Transcript Appendices - Rijksuniversiteit Groningen

Prognostic factors, treatment goals and clinical endpoints in pediatric pulmonary
arterial hypertension
Ploegstra, Mark-Jan
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to
cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2017
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Ploegstra, M-J. (2017). Prognostic factors, treatment goals and clinical endpoints in pediatric pulmonary
arterial hypertension [Groningen]: Rijksuniversiteit Groningen
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 24-04-2017
Appendices
1
English summary
2
Nederlandse samenvatting
3
Dankwoord
About the author
List of publications
4
5
6
7
8
9
10
English summary
English summary
Pediatric pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive life-threatening disease
of the pulmonary arteries, and is introduced in Chapter 1. In PAH, the increased pressure
in the pulmonary vasculature causes an afterload burden on the right ventricle (RV),
which leads to RV failure and death. Despite major advances in the past decades in the
treatment of adults with PAH, it remains a devastating disease without a cure. Especially
in children, mortality rates are unsatisfactory and need improvement.
Clinicians taking care of children with PAH face several challenges. It is difficult
to tailor optimal treatment regimens for the individual patient, as risk stratification is
hampered by a lack of prognostic factors. Clinical measurements that provide information on the prognosis of the disease are essential for clinical decision-making, both at
time of treatment initiation and during the course of the disease. Important additional
challenges are the evaluation of treatment success, the appropriate timing of therapy
escalation during follow-up, and adequate timing of surgical interventions such as
Potts shunts or (heart-)lung transplantation. A standardized treatment strategy is much
desired, but requires the identification of clinically and prognostically relevant treatment
goals. Moreover, most of the drugs that are currently being used in the treatment of
pediatric PAH have not yet been tested in pediatric randomized clinical trials. A crucial
problem is the lack of appropriate clinical endpoints to evaluate treatment efficacy in
children with PAH, hampering the design of pediatric clinical trials. In view of these challenges, the overall aims of this thesis were to identify (1) prognostic factors, (2) treatment
goals and (3) clinical endpoints in pediatric PAH.
As an extension to the introduction of this thesis, we review the available treatments of PAH and the limited efficacy and safety data in children with PAH in Chapter
2. This overview demonstrates the importance of designing clinical trials specifically for
the pediatric age group, and underlines the great need for appropriate clinical endpoints
for children with PAH. Potential treatment goals for a pediatric goal-oriented treatment
strategy are discussed, and we point out that defining clinically relevant treatment goals
that correlate with long-term outcome has emerged as one of the most critical tasks in
the field pediatric PAH.
As a starting point with regards to the identification of prognostic factors in
pediatric PAH, the results of an extensive literature study are presented in Chapter 3. A
systematic review was conducted, and the prognostic value of reported prognostic factors in children with PAH was combined and summarized using meta-analysis. Clinical
measurements that were reported to be consistently and significantly associated with
mortality included WHO functional class, serum levels of (N-terminal pro-)B-type natriuretic peptide and four hemodynamic variables obtained by cardiac catheterization.
This recapitulation of available data in pediatric PAH did not preclude the potential of
253
254
Appendices
the many other variables that have incidentally been shown to correlate with mortality,
but rather provided directions for further research to address gaps in evidence.
The value of echocardiography in assessing disease severity and predicting outcome in pediatric PAH is insufficiently defined. Therefore, the study in Chapter 4 aimed
to describe correlations between echocardiography and disease severity and outcome
in pediatric PAH. This descriptive study was conducted as part of the Dutch National
Network for Pediatric Pulmonary Hypertension and showed that echocardiographic
characteristics of both the right and the left heart correlate with disease severity and
outcome in pediatric PAH, both at presentation and during the course of the disease.
The data from this study support the potential value of echocardiography as an easily
accessible bedside tool in guiding management in children with PAH.
An interesting topic that exclusively applies to PAH in children, is the influence
of the disease on growth. Impaired growth is an indicator of disease severity and outcome in several severe pediatric diseases. To enable adequate interpretation of growth
measurements in the management of children with PAH, growth and its associated
determinants in children with PAH was evaluated in Chapter 5. A retrospective longitudinal study of height and body mass index in reference to WHO growth standards
was conducted by pooling four contemporary prospective registries of pediatric PAH
representing 601 children from 53 centers in 19 countries. The results demonstrated that
PAH is associated with impaired growth, especially in younger children and those with
PAH associated with congenital heart disease. The degree of impairment was shown to
be independently associated with the cause of PAH and comorbidities, but also with
disease severity and duration. As a favorable clinical course was found to be associated
with catch-up growth, we suggest height for age as an additional and globally available
clinical parameter to assess and monitor the clinical condition of children with PAH.
Previous observations have suggested that serum uric acid, a degradation product
of purine metabolism, has potential as a non-invasive, inexpensive and easily obtainable
biomarker in PAH. Single measurements of uric acid have been shown to correlate with
outcome in earlier studies, but the prognostic value of serially measured levels required
evaluation, including the clinical value of an incline over time. In the study presented in
Chapter 6, we aimed to evaluate the association of serum uric acid with disease severity
and outcome during the full disease course of pediatric PAH. The results of this longitudinal study demonstrate that higher serum uric acid levels are associated with disease
severity and mortality in children with PAH, throughout the full disease course. Closely
monitoring uric acid levels and especially their course over time provides important
information on the state of the disease and may aid in clinical decision-making in the
management of children with PAH.
In children with abnormal pulmonary hemodynamics due to uncorrected congenital heart defects, information is needed regarding pulmonary vascular disease
English summary
(PVD) reversibility. Early PVD can progress rapidly to advanced PAH, and shunt closure
becomes harmful in the later disease stages. To guide clinical-decision making in these
early stages, clinical measurements are needed that can predict whether the disease
will reverse or progress to advanced PAH in the future. In Chapter 7, a 20-year outcome
study is reported that focused not only on advanced PAH, but also on the earlier stages
of PVD. In this chapter, the value of PA stiffness assessed by intravascular ultrasound was
evaluated, with regards to prediction of future disease progression to advanced PAH
and long-term mortality. PA-stiffness was shown to predict long-term disease progression and mortality in children with PVD. Based on this data, we have suggested that
assessment of PA stiffness may complement to conventional hemodynamic evaluation,
with particular added value in the early stages of pediatric PVD.
A goal-oriented treatment strategy has been shown to be effective in adults
with PAH. However, to allow for such a strategy in children, clinically and prognostically relevant treatment goals need to be defined. Potential treatment goals in children
with PAH were identified and evaluated in Chapter 8, as a step towards the design of a
pediatric goal oriented treatment strategy. The prognostic value of treatment-induced
changes were assessed, and optimal prognostic thresholds were estimated. The results
revealed that WHO functional class, serum levels of N-terminal pro-B-type natriuretic
peptide and the echocardiographic measurement tricuspid annular plane systolic
excursion were modifiable prognostic factors of which changes over time were associated with changes in outcome. As improvements of WHO functional class, N-terminal
pro-B-type natriuretic peptide and tricuspid annular plane systolic excursion appeared
to lead to better outcomes in this study, it seems reasonable to consider the striving for
these improvements as prognostically relevant treatment goals in the management of
pediatric PAH.
Most of the drugs currently used in the treatment of PAH have not been tested
in pediatric randomized clinical trials. A crucial problem is the lack of clinical endpoints
that are applicable in children with PAH, hampering the design of pediatric clinical trials.
In Chapter 9, the combined morbidity/mortality endpoint “clinical worsening” (CW) was
studied as a candidate composite study endpoint for future clinical trials in pediatric
PAH. The usefulness of CW was evaluated by assessing the event incidence and prognostic value of each separate endpoint component and of the composite clinical worsening endpoint in children with PAH who participate in the Dutch Network for Pediatric
Pulmonary Hypertension. The results showed CW to occur with a high event incidence
and that each of the soft endpoint components of CW was predictive of death or (heart-)
lung transplantation. The findings reported in this chapter support the usefulness of CW
as a study endpoint in clinical trials in pediatric PAH.
In Chapter 10, the clinical implications of the results of this thesis were discussed,
together with directions for future research.
255
Nederlandse samenvatting
Nederlandse samenvat ting
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een progressieve levensbedreigende ziekte
van de longslagaders en wordt geïntroduceerd in Hoofdstuk 1 van dit proefschrift. Bij
PAH zorgt de toegenomen bloeddruk in het longvaatbed voor een overbelasting van
de rechter hartkamer, wat leidt tot hartfalen van de rechter hartkamer en uiteindelijk
tot de dood. Ondanks grote stappen die de afgelopen decennia zijn gemaakt in de
behandelmogelijkheden voor volwassenen, is PAH op de kinderleeftijd nog steeds een
verwoestende ongeneeslijke ziekte. De sterftecijfers zijn vooral bij kinderen onbevredigend, en dienen te worden verbeterd.
Behandelaars van kinderen met PAH worden geconfronteerd met meerdere
uitdagingen. Het is moeilijk om een behandeling op maat in te stellen voor de individuele patiënt, omdat risicostratificatie gehinderd wordt door een gebrek aan klinische
metingen die kunnen dienen als prognostische factoren. Klinische metingen die informatie geven over de prognose van de ziekte zijn essentieel voor het maken van goede
behandelbeslissingen, en zijn zowel nodig op het moment dat therapie wordt gestart,
als gedurende het verdere beloop van de ziekte. Belangrijke bijkomende uitdagingen
zijn de evaluatie van therapiesucces tijdens follow-up, de juiste timing van therapieescalatie, en adequate timing van chirurgische ingrepen zoals een Potts shunts of (hart-)
longtransplantatie. Een gestandaardiseerde doelgeoriënteerde behandelingsstrategie
zou zeer gewenst zijn, maar hiervoor is het nodig om klinisch en prognostisch relevante
behandeldoelstellingen te definiëren. Verder zijn de meeste geneesmiddelen die op dit
moment worden gebruik in de behandeling van PAH nog niet getest in gerandomiseerde klinische trials met kinderen. Een cruciaal probleem is het gebrek aan klinische
eindpunten, wat het ontwerp van klinische trials in kinderen met PAH bemoeilijkt. Met
het oog op deze uitdagingen waren de algemene doelen van dit proefschrift het identificeren van (1) prognostische factoren, (2) behandelingsdoelstellingen en (3) klinische
eindpunten in PAH op de kinderleeftijd.
Als een voortzetting van de introductie van dit proefschrift, geven we in Hoofdstuk 2 een overzicht van de beschikbare behandelingen van PAH en de beperkte data
over werkzaamheid en veiligheid bij kinderen. Dit overzicht toont het belang aan van
het ontwerp van klinische trials specifiek gericht op de kinderleeftijd en onderstreept de
grote behoefte aan geschikte klinische eindpunten voor kinderen met PAH. Potentiële
behandelingsdoelstellingen om op te nemen in een doelgeoriënteerde behandelingsstrategie worden besproken, en we wijzen erop dat het definiëren van klinisch relevante
behandelingsdoelstellingen die correleren met langetermijnuitkomsten een prioriteit is
geworden in dit veld.
Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van een uitgebreide literatuurstudie naar
prognostische factoren in kinderen met PAH. In deze studie hebben we een systemati-
257
258
Appendices
sche review gecombineerd met data-extracties en datasamenvoegingen middels metaanalyses. Klinische metingen die op grond van deze studie consistent en significant
geassocieerd bleken met mortaliteit betreffen WHO functionele klasse, serumbepalingen van (N-terminal) B-type natriuretisch peptide en vier hemodynamische variabelen
verkregen middels hartkatheterisatie. Deze samenvoeging van beschikbare gegevens in
het veld van PAH op de kinderleeftijd staat het potentieel van de vele andere variabelen
die ook incidenteel aan sterfte zijn gecorreleerd niet in de weg, maar geeft richting aan
verder onderzoek om lacunes in het momenteel beschikbare wetenschappelijk bewijs
aan te pakken.
De waarde van echocardiografie voor het bepalen van ziekte-ernst en prognose in pediatrische PAH is onvoldoende vastgesteld. Daarom was de doelstelling van
Hoofdstuk 4 om correlaties te beschrijven tussen echocardiografische metingen en
ziekte-ernst en langetermijnuitkomsten. Deze studie werd uitgevoerd als onderdeel
van het Landelijk Netwerk voor Pulmonale Hypertensie op de Kinderleeftijd en toonde
aan dat echocardiografische kenmerken van zowel de rechter als de linker hartkamer
correleren met de ziekte-ernst en prognose in kinderen met PAH. Dit geldt zowel op het
moment van presentatie als gedurende het beloop van de ziekte. De bevindingen van
deze studie demonstreren de potentiële waarde van echocardiografie als een gemakkelijk toegankelijke “bedside tool” voor het monitoren en sturen van de behandeling in
kinderen met PAH.
Een interessant onderwerp dat uitsluitend van toepassing is op de kinderleeftijd,
is de invloed van PAH op groei. In meerdere ernstige ziektes op de kinderleeftijd is
groeivertraging een belangrijke voorspeller gebleken van ziekte-ernst en langetermijnuitkomsten. Om adequate interpretatie van groeimetingen mogelijk te maken voor het
volgen van kinderen met PAH, hebben we groeivertraging en voorspellers van groei in
kinderen met PAH geëvalueerd in Hoofdstuk 5. Een retrospectieve longitudinale studie
van lengte en body mass index in referentie tot WHO groeistandaarden werd uitgevoerd
door vier hedendaagse prospectieve registraties van pediatrische PAH samen te voegen. Deze registraties representeren tezamen 601 kinderen met PAH uit 53 centra in 19
landen. De resultaten laten zien dat PAH geassocieerd is met verminderde groei, met
name bij jongere kinderen en in PAH geassocieerd met een aangeboren hartafwijking.
De mate van groeivertraging bleek onafhankelijk geassocieerd te zijn met de onderliggende oorzaak, comorbiditeiten, en de ernst en duur van de ziekte. Een interessante
bevinding was dat een gunstig ziektebeloop geassocieerd bleek te zijn met inhaalgroei.
Dit suggereert dat lengte voor leeftijd - een gemakkelijke en wereldwijd beschikbare
maat - bruikbaar is om de klinische conditie van een kind met PAH te bepalen en te
vervolgen gedurende de ziekte.
De resultaten van eerdere observationele studies suggereren dat serumbepalingen van urinezuur (een afbraakproduct van purine metabolisme) potentie heeft als een
Nederlandse samenvatting
non-invasieve, goedkope en gemakkelijk te gebruiken biomarker in PAH. Enkelvoudige
metingen van serum urinezuur bleken gerelateerd te zijn aan langetermijnuitkomsten
in eerdere studies, maar de prognostische waarde van serieel gemeten bepalingen en
het beloop in de tijd is nog niet geëvalueerd. Hoofdstuk 6 beschrijft een studie waarin
we hebben gekeken naar de correlatie van urinezuur met ziekte-ernst en mortaliteit gedurende het volledige ziektebeloop. De resultaten van deze longitudinale studie laten
zien dat hogere urinezuurwaarden geassocieerd zijn met de ernst van de ziekte en een
hogere kans op mortaliteit, en deze correlatie bleef bestaan tijdens het volledige ziektebeloop. In dit hoofdstuk concluderen we dat het nauwlettend vervolgen van serum
urinezuur belangrijke informatie oplevert over de klinische conditie van een kind met
PAH en dat dit kan helpen in de klinische besluitvorming gedurende de behandeling.
Bij kinderen met abnormale pulmonale hemodynamiek ten gevolge van een
ongecorrigeerde aangeboren hartafwijking, is het van belang om te weten of de pulmonale vaatziekte nog reversibel is. De ziekte wordt al snel in het beloop onomkeerbaar
met de ontwikkeling van irreversibele PAH tot gevolg, en in de latere stadia is sluiting
van een shunt gecontraïndiceerd. Om adequate behandelbeslissingen te kunnen maken bij deze kinderen, zijn er klinische metingen nodig die kunnen voorspellen of de
ziekte nog reversibel is, of dat er juist verdere progressie zal optreden in de toekomst.
In Hoofdstuk 7 beschrijven we de resultaten van een studie waarin 20-jarige follow-up
uitkomsten worden bekeken van kinderen bij wie in de jaren ’90 de pulmonaal arteriële
(PA) stijfheid is bepaald door middel van intravasculaire echografie. In deze studie bleek
de PA stijfheid een significante voorspeller van zowel toekomstige ziekteprogressie als
mortaliteit. Daarom stellen we in dit hoofdstuk dat PA stijfheid gebruikt kan worden
als aanvullende maat in de hemodynamische evaluatie van deze patiënten, waarbij we
met name toegevoegde waarde benadrukken in de evaluatie van de vroege stadia van
pulmonale vaatziekte.
Ervaringen uit de behandeling van volwassenen met PAH hebben geleerd dat
er veel gezondheidswinst valt te behalen, wanneer er gebruik wordt gemaakt van een
gestandaardiseerde doelgeoriënteerde behandelingsstrategie. Om een dergelijke behandelingsstrategie mogelijk te maken in kinderen met PAH, is het nodig om klinisch en
prognostisch relevante behandeldoelstellingen te definiëren. Het doel van de studie in
Hoofdstuk 8 was daarom het identificeren van zulke behandeldoelstellingen in kinderen met PAH. We hebben de prognostische waarde van therapiegeïnduceerde veranderingen in een set van veelgebruikte klinische parameters bepaald, en vastgesteld welke
afkappunten in de parameters het sterkst prognostisch onderscheidend waren. Uit de
resultaten bleek dat WHO functionele klasse, serumbepalingen van N-terminal B-type
natriuretisch peptide en de echocardiografische maat “tricuspid annular plane systolic
excursion” prognostische factoren waren waarvan ook veranderingen in de tijd geassocieerd bleken met veranderingen in langetermijnuitkomsten. Verbeteringen van deze
259
260
Appendices
parameters door therapie bleek in deze studie te leiden tot verbeteringen in longtransplantatievrije overleving. Daarom concluderen we in dit hoofdstuk dat het streven naar
verbetering van deze parameters geschikte behandeldoelstellingen lijken te zijn tijdens
de behandeling van kinderen met PAH, en we bevelen deze behandeldoelstellingen dan
ook aan voor een gestandaardiseerde doel-georiënteerde behandelingsstrategie in PAH
op de kinderleeftijd.
De meeste geneesmiddelen die op dit moment worden gebruik in de behandeling van PAH zijn nog niet getest in gerandomiseerde klinische trials met kinderen.
Een cruciaal probleem is het gebrek aan klinische eindpunten die toepasbaar zijn op
de kinderleeftijd, wat het ontwerp van klinische trials in kinderen met PAH bemoeilijkt.
In Hoofdstuk 9 hebben we het samengestelde morbiditeits- en mortaliteitseindpunt
geëvalueerd dat bij het ontwerp van trials voor volwassenen met PAH toenemend in de
belangstelling staat: het zogenoemde “clinical worsening” (CW) eindpunt. De bruikbaarheid van CW als potentieel eindpunt voor PAH op de kinderleeftijd werd geëvalueerd
door de incidentie en prognostische waarde van zowel elk afzonderlijk eindpuntcomponent als het samengestelde CW-eindpunt te bepalen in de kinderen met PAH die
participeren in het Landelijk Netwerk voor Pulmonale Hypertensie op de Kinderleeftijd.
De resultaten lieten zien dat CW gedurende het ziektebeloop optreedt met een hoge
incidentie, en dat elk afzonderlijk eindpuntcomponent significant geassocieerd is met
de kans op overlijden of (hart-)longtransplantatie. Deze bevindingen ondersteunen de
potentie van CW als een eindpunt in klinische studies in kinderen met PAH.
Hoofdstuk 10 bestaat uit een discussie van de resultaten van de studies in dit
proefschrift, en bespreekt suggesties voor toekomstig vervolgonderzoek.
Dankwoord
Dankwoord
Promoveren doe je niet alleen, gelukkig. Het plezier dat ik aan dit promotietraject heb
beleefd, is dankzij de mensen met wie ik heb samengewerkt, de mensen uit mijn omgeving die me hebben gesteund en dankzij de kinderen met pulmonale hypertensie die
uiteindelijk de achterliggende reden en inspiratiebron zijn van dit onderzoek. Een aantal
personen wil ik in het bijzonder noemen.
Prof. dr. R.M.F. Berger. Beste Rolf, dankzij jou kan ik terugkijken op een succesvol
promotietraject. Jouw visionaire blik heeft in 2002 geleid tot een landelijke registry, die
nu een goudmijn aan unieke longitudinale data heeft opgeleverd. Vanwege je leidersrol
binnen het veld waren er gemakkelijk internationale samenwerkingen mogelijk, waarvan onder andere hoofdstuk 5 het resultaat is. Bedankt de je mij zo laagdrempelig in
jouw netwerk hebt toegelaten; dit heeft mij naast de leuke herinneringen aan de vele
transatlantische en Europese tripjes ook waardevolle connecties in het veld opgeleverd.
Naast al het inhoudelijke (inclusief de fysiologielesjes tijdens hartcatheterisaties) heb ik
veel geleerd van jou als persoon. Je zorgvuldige, doortastende en optimistische houding en het feit dat je me altijd vertrouwen gaf, hebben dit traject voor mij glans gegeven.
Prof. dr. H.L. Hillege. Beste Hans, mijn eerste kennismaking met jou was tijdens
de voorbereiding van hoofdstuk 8. In mijn naïviteit veronderstelde ik dat het stuk zo’n
beetje klaar zou zijn om voor het eerst in te sturen bij een journal, maar van jou moesten
alle analyses anders... De ideeën waar je toen mee kwam fascineerden me enorm en
hebben er toe geleid dat we sinds die dag veel meer uit de data van onze landelijke registry kunnen halen. Jouw inbreng heeft dit proefschrift naar een hoger niveau gebracht.
Bedankt voor je toegankelijkheid, behulpzaamheid en je persoonlijke belangstelling.
I would like to thank the members of the reading committee, prof. dr. S.H. Abman,
prof. dr. R. Naeije and prof. mr. dr. A.A.E. Verhagen, for their evaluation of this thesis.
Het Centrum voor Congenitale Hartafwijkingen. Marc en Theresia, jullie rol binnen het PH expertisecentrum is onmisbaar, en uiteindelijk zijn jullie degenen die alle
data verzamelen. Nynke en Gideon, bedankt voor jullie TEE-lesjes en jullie geduld met
het buiten dit proefschrift vallende project over pulmonale vaatwanddynamiek. Beatrijs
en Eryn, bedankt voor de gezellige borrels en jullie scherpe suggesties bij de diverse
projecten. Elke, bedankt voor de gezelligheid op de HC en de samenwerking buiten dit
proefschrift: onze OCT pogingen. De medewerkers van het echolab en de hartcatheterisatie-afdeling wil ik bedanken voor de fijne leerzame samenwerking en de goede hulp.
Ook het personeel van de zorgaminstratie en het stafsecretariaat kindercardiologie,
voor de uitstekende ondersteuning, het helpen zoeken naar statussen en de praatjes in
de wandelgangen. Monique, jij in het bijzonder bedankt voor het op je nemen van het
meest uitdagende onderdeel van dit promotietraject: elke keer weer een gaatje vinden
263
264
Appendices
in Rolf’s agenda. Marlies, ik ben heel blij met jou als opvolger en ik kijk er naar uit om
samen te werken.
Diverse publicaties zijn het resultaat geweest van verschillende samenwerkingsverbanden. De contactpersonen van het Landelijk Netwerk voor PH op de Kinderleeftijd;
met een zeldzaam ziektebeeld als PAH moet je krachten bundelen. Dit proefschrift was
er niet geweest zonder de waardevolle data uit ons gezamenlijke netwerk. Daarnaast
de co-auteurs van het Erasmus MC, voor hun bijdrage aan hoofdstuk 7 (Jolien RoosHesselink, Annemien van den Bosch, Maarten Witsenburg, Lennie van Osch-Gevers).
Chapter 5 is the result of a fruitful cooperation with our international colleagues: the
board of the Association for Pediatric Pulmonary Hypertension (Dunbar Ivy, Damien
Bonnet, Maurice Beghetti and Tilman Humpl), the French registry for pediatric PAH
(Damien Bonnet, Xavier Iriart), the American REVEAL registry (Erika Rosenzweig, Dunbar
Ivy), Actelion (Monika Brand, Erwan Muros-Le Rouzic) and Quanticate (Jeremy Wheeler,
thanks for your statistical support). Usha en Erika, thanks for welcoming me in New
York and for helping me scrutinize your Eisenmenger charts for our collaborative CHD
project outside the current thesis. Dunbar, a special thanks to you, for being such a nice
American. No matter where I went during this trajectory, I always kept running into
you: TOPP-meetings in Barcelona and Chicago, ATS conferences in Philadelphia and San
Diego, AEPC in Rome, even a PVRI-meeting in Bad Nauheim (of all places) and of course
our home conferences in Groningen. Thanks for all our amusing lunches and dinners
together!
Medebewoners van het triadegebouw, wat was ik blij dat ik daar niet in m’n eentje
zat! Mijn naaste collega’s in het KZ00.22 keldertje: Menno en Willemijn, jullie zijn twee
indrukwekkende dokters. Menno, bedankt voor je enthousiasme en gedrevenheid
waarme je het stokje aan mij hebt overgedragen. Willemijn, je bent de meest punctuele
en zorgvuldige persoon die ik ken. Floris-Jan en Djoeke, dank voor de gezelligheid!
Vrienden Van de Rechter Kamer, Diederik, Guido, Quint, Lysanne, Annemarie, natuurlijk
niet in de kelder maar op de eerste verdieping van de voormalige AZG directievleugel,
met nieuw tapijt, wekelijkse schoonmaak en zelfs centrale verwarming! Bedankt dat de
deur altijd openstond en dat wij mochten delen in jullie luxe, met liters koffie en kilo’s
bitterballen. Guido, ik heb met jou de meest fantastische synergistische research samenwerking gehad, en hoop dat we die voortzetten! Ganggenoten, jullie waren samen met
ons veroordeeld tot de allerdonkerste krochten van het triade: Marrit, Annemiek, Jozien,
Michelle, Janyte, Karen, Rianne, Danique, Mirthe, Sara, Nicole, bedankt voor de praatjes
op de gang en de huiselijkheid op jullie kelderkamertjes. De studenten / aanstaande
colega’s die de afdaling naar de Triade-kelder aandurfden wil ik hartelijk danken voor
de inzet en hulp bij de verschillende projecten: Jody, Lynn, Karel, Sanne, Sylvia, Jens,
Elvira, Rakan en Fatema. Ook collega’s uit the early days van de kindercardiologie research groep (Michael, Reinout, Jan Renier), en collega’s van nog eerder bij de afdeling
Dankwoord
cardiologie, zowel van de ischemiegroep (Iwan, Marthe, Youlan, Wouter W, Karim, Chris),
als daarbuiten (Bart, Wouter te R, Jozine, Lennaert, Ruben, Vincent, Licette), veel dank!
Vincent, dank voor de goede adviezen en je vernieuwende kijk op het leven.
De kinderartsen en collega arts-assistenten in het Medisch Centrum Leeuwarden.
Het is een groot plezier om met jullie te werken. Dank voor het geduld en de toewijding
waarmee jullie mij dit mooie vak proberen te leren!
Vrienden van dispuut FURORE en N.S.G. Anne en Sjoerd-Pieter, weldra wederom
speciaalbiertjes als vanouds. Imhof en Hogeveen, de hoogste tijd voor een goed gesprek
in een Utrechtse of Groningse kroeg. Jan-Paul, Tjeerd, Anne en Ronald, stelletje burgers, bedankt voor de inspirerende vrijdagavonden en nu allemaal opdonder’n met die
mountainbikes ;). Jan Veninga, het is een behoorlijke geruststelling om naast mijn zus
als kinderarts jou als advocaat aan mijn zijde te hebben bij de verdediging! Bedankt dat
je me al sinds ons bestuursjaar jouw prachtige conservatieve versie van work hard / play
hard probeert aan te leren.
Ruud en Serge, jullie hebben een rol gespeeld in mijn persoonlijke ontwikkeling
gedurende dit promotietraject. Dank! Harmen, jonge, wat binne we moai fuort west
net!? Bedankt voor de mooie uitstapjes, en dat ik voor alles bij jou terecht kan.
Mijn familie en schoonfamilie. Papa en mem, zonder jullie was ik niet geweest
waar ik nu ben, in vele opzichten. Bedankt voor de vrijheid en het vertrouwen, ook als
wij soms keuzes maken die jullie anders zouden maken. Andries, Rombout & Wieteke,
Pake, bedankt voor jullie aanhoudende belangstelling voor mijn bezigheden. Andries,
jouw wiskundeconsultaties heb ik in hoofdstuk 7 verwerkt! De avondjes in de pintelier
waren te weinig hoor.. Wieteke, heel fijn om jou als kinderarts aan mijn zijde te hebben
bij de verdediging. Uit een soort laat-puberale rebellie heb ik jarenlang geprobeerd niet
al te veel in jouw voetsporen te treden en keuzes net iets anders te maken dan jij destijds
gedaan hebt. Echter, het bloed kruipt waar het niet gaan kan, wij lijken nu eenmaal erg
veel op elkaar! Je hebt een prachtig vak gekozen, en ik heb heel veel respect voor hoe
jij de afgelopen jaren hebt doorlopen. Je bent een voorbeeld voor me en het is logisch
dat je mijn paranimf primus bent. Pake, de libbensles “as it net kin sa’t it moat, dan moat
it mar sa’t it kin” learde ik as lyts jonkje by pake yn ‘e skuorre. Tidens it promovearjen
eltse dei ta te passen! Schoonfamilie, bedankt voor jullie aanhoudende geduld met een
drukbezette schoonzoon / zwager. Bedankt dat jullie altijd voor ons klaar staan, of het
nu gaat om trouwen of verbouwen. Conny, jij bedankt voor het vele oppassen op Hanna
en Floor.
Sagha, Hanna en Floor, bij jullie is mijn thuis. We gaan op naar het volgende
avontuur! Lieve Sagha, jij hebt mijn leven mooi gemaakt en ik ben er trots op dat je mijn
vrouw bent.
265
About the author
About the author
Mark-Jan Ploegstra was born on May 12th 1987 in Dokkum, the Netherlands. He grew
up in Zwagerbosch and attended primary school in Twijzelerheide. After finishing his
secondary education at the Gymnasium of the Lauwers College in Buitenpost in 2005,
Mark-Jan started Medical School at the University of Groningen.
Upon completion of his bachelor, he served a year as a board member of the
Navigators Studentenvereniging Groningen. After this, he proceeded with his master’s
research project at the department of cardiology of the University Medical Center Groningen (UMCG). Here his interest in clinical research started while working on a project
investigating the quality of secondary prevention after acute myocardial infarction.
After clinical rotations at the UMCG and Medisch Centrum Leeuwarden, he completed
his final clinical rotations at the department of cardiology of the UMCG and graduated
from medical school in 2012. During his clinical training, he developed a particular interest in pediatric and congenital cardiology. Professor Rolf M.F. Berger offered him the
opportunity to start a PhD project at the Center for Congenital Heart Diseases of the
Beatrix Children’s Hospital, UMCG. As part of this 4-year project, Mark-Jan managed the
Dutch National Network for Pediatric Pulmonary Hypertension. The research projects
have resulted in the current thesis entitled “Prognostic factors, treatment goals and clinical endpoints in pediatric pulmonary arterial hypertension” which he plans to defend on
March 1st 2017. He has presented his research at several international conferences. He
participated in the organization committee of the 2nd European Conference on Neonatal
and Pediatric Pulmonary Vascular Disease and he is a junior member of the Association
for European Pediatric and Congenital Cardiology (AEPC).
Mark-Jan is currently working as a resident at the department of pediatrics of
the Medisch Centrum Leeuwarden. It is his wish and ambition to become an academic
pediatrician. He is married to Sagha Ploegstra-Jongsma and together they live in Haren
with their two daughters Hanna and Floor.
267
List of publications
List of publications
1. Bossers GPL, Hagdorn QAJ, Ploegstra MJ, Borgdorff MAJ, Silljé HHW, Berger RMF,
Bartelds B. Systematic review of volume load-induced right ventricular dysfunction
in animal models: a translational gap in congenital heart disease. Submitted.
2. Ploegstra MJ, Brokelman J, Roos-Hesselink JW, Douwes JM, Van Osch-Gevers LM,
Hoendermis ES, Van den Bosch AE, Witsenburg M, Bartelds B, Hillege HL, Berger RMF.
Pulmonary arterial stiffness indices assessed by intravascular ultrasound in children
with early pulmonary vascular disease: prediction of advanced disease and mortality during 20-year follow-up. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2017.
3. Zijlstra WM, Ploegstra MJ, Vissia-Kazemier T, Roofthooft MTR, du Marchie Sarvaas
GJ, Bartelds B, Rackowitz A, Hillege HL, Plasqui G, Berger RMF. Physical activity in
pediatric pulmonary arterial hypertension measured by accelerometry: a candidate
clinical endpoint. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2017;195.
4. Leberküne LJ, Ploegstra MJ, Douwes JM, Bartelds B, Roofthooft MT, Hillege HL,
Berger RM. Serially measured uric acid levels predict disease severity and outcome
in pediatric pulmonary arterial hypetension. American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine. 2017;195.
5. Ploegstra MJ, Ivy DD, Wheeler JG, Brand M, Beghetti M, Rosenzweig EB, Humpl T, Iriart X, Muros-Le Rouzic EM, Bonnet D, Berger RM. Growth in children with pulmonary
arterial hypertension: a longitudinal retrospective multiregistry study. The Lancet
Respiratory Medicine. 2016;4:281-90
6. Zijlstra WM, Douwes JM, Ploegstra MJ, Krishnan U, Roofthooft MT, Hillege HL, Ivy
DD, Rosenzweig EB, Berger RM. Clinical classification in pediatric pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Pulmonary Circulation.
2016;6:302-12.
7. Ploegstra MJ, Ivy DD, Wheeler JG, Brand M, Beghetti M, Rosenzweig EB, Humpl T, Iriart X, Muros-Le Rouzic EM, Bonnet D, Berger RM. Growth in children with pulmonary
arterial hypertension: a longitudinal multi-registry study. Cardiology in the Young.
2016;26:O6-1 (AEPC Conference 2016, Rome, Italy)
8. Ploegstra MJ, Zijlstra WM, Douwes JM, Hillege HL, Berger RM. Outcome in paediatric
pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Cardiology
in the Young. 2015;25:O1-1 (AEPC Conference 2015, Prague, Czech Republic)
9. Ploegstra MJ, Arjaans S, Zijlstra WM, Douwes JM, Vissia-Kazemier TR, Roofthooft MT,
Hillege HL, Berger RM. Clinical worsening as composite study endpoint in pediatric
pulmonary arterial hypertension. Chest. 2015;148:655-66
10.Ploegstra MJ, Berger RM. What’s the (end) point? European Respiratory Journal.
2015;45:854-5
269
270
Appendices
11.Ploegstra MJ, Zijlstra WM, Douwes JM, Hillege HL, Berger RM. Prognostic factors in
pediatric pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis.
International Journal of Cardiology. 2015;184:198-207
12.Ploegstra MJ, Roofthooft MT, Douwes JM, Bartelds B, Elzenga NJ, van der Weerd D,
Hillege HL, Berger RM. Echocardiography in pediatric pulmonary arterial hypertension: early study on assessing disease severity and predicting outcome. Circulation
Cardiovascular Imaging. 2014;8:e000878
13.Zijlstra WM, Ploegstra MJ, Berger RM. Current and advancing treatments for
pulmonary arterial hypertension in childhood. Expert Review of Respir Medicine.
2014;8(5):615-28
14.Ploegstra MJ, Douwes JM, Roofthooft MTR, Zijlstra WM, Hillege HL, Berger RM. Identification of treatment goals in paediatric pulmonary arterial hypertension. European
Respiratory Journal. 2014;44:1616-26
15.Ploegstra MJ, Arjaans S, Douwes JM, Zijlstra WM, Roofthooft MT, Berger RM.
Definition and validation of clinical worsening as a composite endpoint in pediatric
pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal. 2014;35:Suppl264 (ESC
Conference 2014, Barcelona, Spain)
16.Ploegstra MJ, Roofthooft MTR, Douwes JM, Bartelds B, Elzenga NJ, Van de Weerd D,
Hillege HL, Berger RM. The value of echocardiography in pediatric pulmonary arterial
hypertension: assessing disease severity and outcome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2014;189:A3256(ATS Conference 2014, San Diego, US)
17.Ploegstra MJ, Douwes JM, Roofthooft MTR, Zijlstra WM, Hillege HL, Berger RM.
Identification of treatment targets in pediatric pulmonary arterial hypertension.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2014;189:A3255 (ATS
Conference 2014, San Diego, US)
18.Douwes JM, Roofthooft MTR, Van Loon RLE, Ploegstra MJ, Bartelds B, Hillege HL,
Berger RMF. Sildenafil add-on therapy in paediatric pulmonary arterial hypertension:
experiences of a national referral centre. Heart. 2014;100:224-30.
19.Gerds-Ploeger HZ, Koster G, Hiemstra B, Ploegstra MJ, Kampinga MA, Lipsic E, Keus
E, Van Gelder IC, Van der Harst P, Van der Horst IC. The effect of protocolized nursebased care on guideline adherence in patients after acute myocardial infarction.
Submitted.
20.Ploegstra MJ, Kampinga MA, Croon DH, Zijlstra F, Van der Horst IC. Secundaire
preventie na myocardinfarct kan beter: medicatiegebruik conform de richtlijn op de
lange termijn. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 2010;154:2260-6.