Belara

®

- novost u oralnoj hormonskoj kontracepciji

Prof. dr. sc. Branko Radaković dr. med. Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a Zagreb i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

Očekivanja korisnica OK

Žene od modernih oralnih kontraceptiva očekuju:

     visoku pouzdanost kontracepcije odličnu razinu podnošljivosti kontrolirane i predvidljive menstrualne cikluse dodatne pozitivne učinke na kožu i kosu, zdravlje i kvalitetu života mogućnost individualnog odabira 2

Belara ®

je moderan i uravnotežen OK koji sadrži:   0,03 mg etinil estradiola (EE) i 2 mg klormadinon acetata (CMA) 3

Klormadinon acetat (CMA)

     derivat prirodnog progesterona (17-OH progesterona ) pregnan  visoki afinitet i aktivnost prema progesteronskim receptorima jak progestogenski i antiestrogenski učinak slab glukokortikoidni učinak, bez dokazane androgene aktivnost naglašen antiandrogeni učinak bez antimineralokortikoidnog učinka 4

Molekularne strukture progesterona i klormadinon acetata

Progestogenski učinak CMA-a: – zbog visokog afiniteta vezanja na progesteronske receptore – za trećinu veći nego afinitet prirodnog progesterona Kuhl H, Jung-Hoffmann C. Pharmakologie der Gestagene. Kontrazeption: Theime; 1999. p. 28-31.

5

Antiandrogena aktivnost CMA

CMA - klinička antiandrogena svojstva:      kompetitivna inhibicija androgenih receptora inhibicija enzima 5  -reduktaze tipa I – redukcija intrastanične razine DHT-a (folikul dlake i žlijezde lojnice) smanjenje broja androgenih receptora sprečavanje sekrecije androgena iz ovarija i NŽ - manje androstendiona i DHEAS ne antagonizira EE-potaknuti porast SHBG (manje free-T) 6

Antiandrogena aktivnost CMA

(SHBG)

 Primjena

Belare ®

rezultira dvostrukim povećanjem razina SHBG u plazmi u usporednom ispitivanju s drugim OK (0,03 mg EE-a i 0,15 mg levenorgestrela; LNG) Worret I et al. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara) and EE/LNG (Microgynon). Dermatology. 2001 7

Antiandrogena aktivnost CMA

(testosteron) Belara ®

značajno smanjuje razinu slobodnog testosterona u plazmi tijekom 6 ciklusa Study KF 5025/02. Effect on haemostasis and metabolic parameters. Data on file. FO-KL354/A.

8

Kontracepcijska učinkovitost

Belara ®

se odlikuje:  izvrsnim kontracepcijskim učinkom  Pearlovim indeksom od 0,04 9

Belara – nekontracepcijska dobrobit:

1. Pozitivni učinci na kožu i kosu      značajno smanjenje papulo-pustuloznih akni na licu smanjenje komedonskih akni na licu potpuno izlječenje akni na gornjem dijelu torza sličan učinak na akne na leđima i ostale simptome androgenizacije brža i jača antiandrogena učinkovitost kod primjene

Belare®

u usporedbi s drugim OC (EE/LNG) 10

 Pozitivni učinci na kožu rezultati komparativne studije Poboljšanje kožnih akni nakon 12 ciklusa primjene

Belare ®

*Smanjenje papula i pustula na licu za najmanje 50% nakon 12 ciklusa Belare® Worret I et al. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara) and EE/LNG (Microgynon). Dermatology. 2001 11

Pozitivni učinci na seboreju – rezultati  studije Poboljšanje seboreje nakon 6 i 12 mjeseci primjene

Belare®

Zahradnik H et al. Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive Belara. Contraception. 1998 12

Postmarketinška ispitivanja utjecaj Belare® na kožne promjene Results of a post-marketing surveillance study. Clin Drug Invest. 2002 13

Postmarketinška ispitivanja - utjecaj Belare® na stanje kose 14

Pozitivni učinci na kožu samoprocjena korisnica  Poboljšanje akni – osobna procjena žena Zadovoljstvo korisnica pridonosi suradljivosti moderate acne resolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III trial. Contraception. 2009

Utjecaj Belare

®

na kožu i kosu



Belara ®

ima dodatne pozitivne učinke, na androgenima uvjetovane promjene kože i kose žena, zbog jakog antiandrogenog učinka progestogena CMA.

16

2. Utjecaj

Belare

®



na spolni život

- rezultati kliničkih ispitivanja Promjene u spolnoj želji (libido) kod dugotrajne primjene

Belare ®

tijekom 42 ciklusa Zahradnik HP et al. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 μg ethinyl Phase III study. Contraception. 2008; 17



Utjecaj Belare ®na spolni život

- rezultati postmarketinških ispitivanja Izostanak utjecaja

Belare®

uobičajene primjene na spolnu želju (libido) tijekom Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0.03mg (Belara®). Results of a post-marketing surveillance study. Clin Drug Invest. 2002 18

Utjecaj Belare

®

na spolnu funkciju



Belara ® ne utječe na spolnu želju (libido), što je potkrijepljeno mnogobrojnim kliničkim i opservacijskim ispitivanjima.

19

3. Utjecaj Belare

®

na psihološko zdravlje

 Velik broj žena reproduktivne dobi pati od cikličkih emocionalnih promjena  Smanjenje kvalitete života 20

Simptomi depresivnog raspoloženja - rezultati kliničke studije Simptomi depresije i anksioznosti kod žena s predmenstrualnim disforičnim poremećajem prije i nakon terapije placebom ili CMA U početku (I) povišene vrijednosti na Hamiltonovoj ljestvici. Simptomi su se značajno poboljšali tijekom završne procjene(F), nakon tri ciklusa u kojima se doza CMA-a postupno smanjivala (p<0.02).

17 Contreras CM et al. A five-day gradual reduction regimen of chlormadinone reduces premenstrual anxiety and depression: a pilot study. Arch Med Res. 2006 21

Simptomi depresivnog raspol

oženja  - rezultati postmarketinškog praćenja Klinički odgovor na terapiju

Belarom®

tijekom 12 ciklusa kod 103 žene s blagim, umjerenim ili težim depresivnim raspoloženjem Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and antiandrogenic properties. Contraception. 2003 Huber JC, Heskamp ML, Schramm GA. Effect of an oral contraceptive with chlormadinone acetate on depressive mood : analysis of data from four observational studies. Clin Drug Investig. 2008 22

Utjecaj Belare

®

na psihološko zdravlje   

Ima stabilizirajuće djelovanje na raspoloženje, pogotovo kod dugotrajne uporabe Poboljšava kvalitetu života Može pozitivno utjecati na podnošljivost i suradljivost kod korisnica

23

4. Utjecaj Belare

®

na tjelesnu težinu  Niz kliničkih studija pokazalo je zanemariv utjecaj

Belare ®

na TT, čak nakon dugotrajne primjene Schramm, Contraception, 2003 Schramm, Contraception, 2007 Uras, Contraception, 2009 Winkler, Contraception, 2009 Zahradnik, Contraception, 2008 24

   Utjecaj Belare® na smanjenje mase masnog tkiva Ispitivanje posebno dizajnirano - CILJ: – Praćenje tjelesnog sastava,omjer S/B, TT, RR.. TT- nakon 12- ciklusa 84% nepromijenjena, nakon 45 ciklusa – nema značajnog porasta TT Izuzetak – masa masnog tkiva – Značajno se smanjila (p<0,05) na 13,5±1,0, odnosno 12,7±1,0 kg, u – usporedbi s početnom vrijednošću 14,2±1,0 kg U kontrolnoj skupini nema promjena Autori to pripisuju progestacijskom djelovanju CMA – Uravnotežuje retenciju tekućine i povećanje TT izazivano EE-om.

Uras,Contraception, 2009 25

Klinička studija utjecaja Belare

®

masu masnog tkiva na Srednja vrijednost (±SD) mase masnog tkiva (FM) kod mladih žena s redovitim ciklusima prije (1. posjeta), kod trećeg (2. posjeta) i šestog ciklusa (3. posjeta) tijekom perioda od šest ciklusa Belara bez terapije Uras R, Orru M, Etzi R, Peppi G, Marotto MF, Pilloni M, et al. Evidence that in healthy young women, a six-cycle treatment with oral contraceptive containing 30 mcg of ethinylestradiol plus 2 mg of chlormadinone acetate reduces fat mass. Contraception. 2009 26

 Utjecaj Belare

®

na tjelesnu težinu Rezultati postmarketinških studija Promjene u tjelesnoj težini tijekom četiri ciklusa primjene

Belare® 83%

0,5% ispitanica navelo promjenu TT kao nuspojavu broj žena s TT jednak broju sa TT srednja vrijednost TT na početku i na kraju ispitivanja bila je jednaka (63,1 kg) Promjena u TT definirana kao smanjenje ili povećanje > 2 kg Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate-containing oral contraceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception. 2007 27

Utjecaj Belare® na TT

 

Rezultati ispitivanja na velikom broju ispitanica upućuju da čak i dugotrajna primjena Belare ® ima zanemariv učinak na tjelesnu težinu.



Kod velike većine žena Belara ® promjene tjelesne težine.

ne izaziva Prema jednom ispitivanju značajno smanjuje masu masnog tkiva zbog povoljnog progestogenog učinka CMA na retenciju tekućine kao i povećanje tjelesne težine izazvano EE-om

28

    

6. Belara

®

- kontrola ciklusa i dismenoreje Pozitivni učinci kod žena koje uzimaju

Belaru ®

su: postojano visoka stabilnost ciklusa od samog početka primjene redovita krvarenja u stanci uzimanja korisno smanjenje trajanja i intenziteta prijelomnog krvarenja poboljšanje kod poremećaja ciklusa značajno smanjenje dismenoreje 29

 Intenzitet prijelomnog krvarenja u korisnica Belare

®

Intenzitet prijelomnog krvarenja kod terapije

Belarom ®

Study KF 5025/03. Contraceptive and anti-androgenic efficacy and safety on long-term administration. Data on file.

30



Poremećaji krvarenja - ostali

Tijekom primjene

Belare®

značajno su se smanjili postojeći poremećaji krvarenja: točkasto, probojno krvarenje i amenoreja 18 Schramm G et al. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and antiandrogenic properties. Contraception. 2003 31

Učinak Belare

®

na dismenoreju

 Kod 79% žena potpuno su nestali ili se smanjili postojeći simptomi dismenoreje tijekom primjene Belare® Schramm G et al. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and antiandrogenic properties. Contraception. 2003 32

 Rezultati usporedbe učinka Belare® i drugih OC na dismenoreju

Belara®

ima razmjerno veće pozitivne učinke na smanjenje simptoma dismenoreje od drugih OC Sabatini R, Orsini G, Cagiano R, Loverro G. Noncontraceptive benefits of two combined oral contraceptives with antiandrogenic properties among adolescents. Contraception. 2007 33

Belara

®

- sigurnost i podnošljivost

Povoljan sigurnosni profil

Belare

®:  nema klinički značajnih učinaka na metabolizam ugljikohidrata i krvni tlak  nema učinaka na srčanu frekvenciju i relevantne laboratorijske parametre  nema klinički značajnih učinaka na sveukupnu hemostatsku ravnotežu 34

 

Belara

®

- učinci na metabolizam ugljikohidrata CMA – niski afinitet za glukokortikoidne receptore Rezultati kliničkih studija: – HbA 1 C i GUK - nije primijećena nikakva klinički značajna promjena – Nakon OGTT testa pojavio se manji porast razine GUK-a klinički irelevantan – Nije utvrđena smanjenjena tolerancija glukoze – Nije zabilježena značajnija promjena u koncentraciji inzulina u plazmi – Nije zabilježena periferna rezistencija na inzulin.

Global analysis of safety for Belara®. Data on file.

35

Belara® - učinci na metabolizam lipida

  Androgeni i progestageni s parcijalnom androgenskom aktivnošću mogu negativno utjecati na profil lipida  CMA ima antiandrogena svojstva – Nema negativan učinak na profil lipida, ne poništava pozitivan učinak EE Urlich HW; The effects of two monofasic oral contraceptives containing 30 mcg of EE and either 2 mg CMA or 0.15 mg of desogestrel on lipid, hormone and metabolic parameters, Contraception, 2009 36

Prikaz učinaka Belare® na metabolizam lipida  Promjene metabolizma lipida kod 22 zdrave dobrovoljke Study KF 5025/02. Effect on haemostasis and metabolic parameters. Data on file. FO-KL354/A.

37

Utjecaj Belare® na hemostazu

 Prikaz promjena u hemostatskim parametrima kod primjene

Belare®

Jaspersen J et all.: Effects of newer oral contraceptives on the inhibition of coagulation and fibrinolysis in

relation to dosage and type of steroid .Am J Obstet Gynecol.1990 Jul;163( 1Pt 2):396-403.

38

Belara

®

- nuspojave

 Zabilježene nuspojave su u skladu s profilom nuspojava drugih OK-a  Najčešće nuspojave u kliničkim ispitivanjim (>20%): – Probojno krvarenje, točkasto krvarenje, mučnina, glavobolja, bol u dojkama i vaginalni iscjedak  Nije zabilježen trend neuobičajeno visoke učestalosti bilo kojeg neželjenog događaja 22 Study KF 5025/03. Contraceptive and anti-androgenic efficacy and safety on long-term administration. Data on file 39

 Rezultati studije nuspojava tijekom dugotrajne primjene Belare® Učestalost nuspojava – glavobolja,napetost u prsima,vaginalni iscjedak,mučnina – u korisnica Belare Učestalost simptoma bila je najveća na početku ispitivanja sa smanjenjem učestalosti pojave svih simptoma u sljedećim ciklusima.

Study KF 5025/03. Contraceptive and anti-androgenic efficacy and safety on long-term administration. Data on file 40

Utjecaj Belare® na tromboemboličke događaje – rezultati postmarketinških praćenja PM praćenje 1 18 6 ciklusa Velika, multicentrična, postmarketinških opservacijskih ispitivanja Belare® identičnog dizajna i metoda PM praćenje 2 35 12 ciklusa

Skupni podaci:

-24 440 ispitanica -155 260 menstrualnih ciklusa (pretpostavka od 13 ciklusa na godinu) / -vrijeme izloženosti 11 943 žena/godina (WY) 1 slučaj DVT* – plućna embolija *DVT=duboka venska tromboza 1 slučaj DVT - tromboza noge Izračunata zajednička stopa DVT-a od 1,68:

od 10 000 žena koje su 1 godinu (13 ciklusa) na terapiji Belarom 1,68 žena će dobiti DVT;

(interval pouzdanosti 95% [0,2638; 6,2771]) 41

Utjecaj Belare® na tromboemboličke događaje  Marketinško iskustvo s Belarom® sveukupno iznosi skoro 1 800 000 WY od njene pojave na tržištu (2004. god.).  Omjer učestalosti DVT-a i velikog broja izloženih korisnica tijekom tog perioda

nije pokazao nove upozoravajuće signale vezane uz sigurnost primjene

42

Belara®



Belara®

je zbog izvrsne podnošljivosti i sigurnosti pogodna za dugoročnu primjenu te doprinosi većem prihvaćanju OC-a i većoj suradljivosti korisnica  Preporuča se – adolescenticama, mlađim ženama u reprodukcijskoj dobi, ali i ženama u starijoj dobi i perimenopauzi 43

Belara ®

- kontraceptiv izbora za adolescentice i mlađe žene u reprodukcijskoj dobi – Visoke pouzdanosti kontracepcije – Povoljnog djelovanja na kožu i kosu – Povoljno djelovanje na dismenoreju i amenoreju – Redovitog i predvidljivog nastupanja prijelomnog krvarenja 44

Belara®- kontraceptiv izbora za žene u starijoj dobi i perimenopauzi – Održavanje stabilne tjelesne težine i kod dugotrajne primjene – Izvrsnog sigurnosnog profila (lipidi, hemostaza, DVT) – Povoljnog učinka na raspoloženje – Izostanka nuspojava vezanih uz libido – Poboljšanja cjelovite kvalitete života 45

ZAHVALJUJEM NA PAŽNJI!

46