Transcript 3. Presentatie R. van Leeuwen Pfizer 4 okt 2016.

Geneesmiddel interacties met oncolytica
“Een achtergrond, hoe te managen en een focus op TKIs”
“Longkanker in perspectief, share the future”
4 oktober 2017, Kasteel Oudaen, Utrecht
Dr. Roelof W.F. van Leeuwen – Ziekenhuisapotheker Erasmus MC
Disclosure for Dr. Roelof W.F. van Leeuwen
(PharmD, PhD)
 Consultancy board
 Astellas, Pfizer, Cor2Aid
 Research Support
 Astellas, Roche, Bayer, Erasmus Trustfonds, Stichting de Merel,
Stichting Coolsingel
Inhoud
 Inleiding
 Prevalentie
 Management van geneesmiddel interacties in de
praktijk; focus op TKIs
 Nieuwe ontwikkelingen
 Discussie en aanbevelingen
Inleiding
 Roelof van Leeuwen
 Ziekenhuisapotheker Oncologie
 Onderzoeker Lab Translationele Farmacologie, Erasmus MC
(http://www.erasmusmc.nl/interne_oncologie/research/research_groups/personalized.medicine/)
 Onderzoekslijnen:
 (Drug-drug) interactie studies
 Lifestyle studies
 Mechanistische pharmacokinetische, –dynamische, and genetische studies
 Personalized dosing strategies
Waarom geneesmiddel interacties belangrijk?
 Kankerpatiënten vaak polyfarmacie patiënten
 Meer geneesmiddelen geeft meer kans op geneesmiddel interacties
 Antikanker geneesmiddelen:
 Vaak interactie gevoelig (CYPs, P-gp e.d.)
 Antikanker geneesmiddelen hebben smalle therapeutische breedte
 Lagere effectiviteit en toxiciteit kan serieuze consequenties hebben
 Geneesmiddel interacties in de oncologie kunnen ernstige verloop hebben!
Waarom belangrijk?
Verder:
 Medicatie review in de oncologie is geen “common practice”!
 Kankerpatiënten lopen vaak bij verschillende voorschrijvers
 Voorschrijfsystemen vaak niet gekoppeld (chemo in apart systeem?)
 OTC- en kruiden geneesmiddelen vaak onvolledig/niet uitgevraagd
Conclusie:
Geneesmiddel interacties in de oncologie moet je serieus nemen!
Maar hoe vaak komen geneesmiddel interacties voor?
Prevalence studies
 Retrospectieve studies naar potentiële geneesmiddel interacties
 Prevalentie van potentiële geneesmiddel interacties is hoog!
 16%-34% van alle patienten heeft een geneesmiddel interacties
met potentiëel ernstig consequenties
 Echter:
 Prevalentie en ernst is gebaseerd op classificatie software en niet
op klinisch beeld
 Ware klinische relevantie niet bekend
 Prospectieve studie nodig!
Prospectieve studie
Inzicht in de prevalentie en klinische relevantie van
geneesmiddelinteracties bij kankerpatiënten met oncolytica
Resultaten
Demografie:
 302 patienten
 Mediane aantal geneesmiddelen per patiënt was hoog: 10 (1-25!!)
Drug-drug interacties
 Totaal aantal potentiële interacties gevonden met software: 575
 72 van de 575 interacties (13%) werden aangemerkt als relevant
 Door expert team (1 internist, 2 klinisch farmacologen, beh. arts)
Interventie in medicatie
 Deze 72 interventies vonden plaats in 42 patienten (14%)
Cave: Rol van de behandelend arts moet niet onderschat worden!
In 39 patiënten (13%) had de arts al een interventie gedaan in de medicatie
Resultaten
Type van klinisch relevante geneesmiddel interacties:
 Coumarines +++
 QTc interacties +++
 Geneesmiddel interacties met TKIs ++
(e.g. TKIs + PPIs, TKIs + CYP-remmers/inducers)
Ernst:
 Meeste geneesmiddel interacties waren mild van aard en goed te managen!
 Maar ook:
 Mercaptopurine (500%↑) + Allopurinol
 Tamoxifen + SSRIs (contra-indicatie?)
Tamoxifen en SSRIs (Paroxetine/Fluoxetine)
 Absolute contra-indicatie!
 Mechanisme?
 Prevalentie?
 Management?
Binkhorst et al. Breast Cancer Res Treat. 2013
Binkhorst et al. Clin Pharmacokinet. 2016
Conclusies prospectieve studie
 Prevalentie van klinische interventies door geneesmiddel
interacties is hoog
 Er is al aandacht bij de oncologen voor DDIs
 Inzet klinische farmacologie in de oncologie leidt tot een
verdubbeling van het aantal interventies!
 De kracht ligt in de samenwerking!
Inhoud
 Inleiding
 Prevalentie
 Management van geneesmiddel interacties in
de praktijk; focus op TKIs
 Nieuwe ontwikkelingen
 Discussie en aanbevelingen
 Casus
Waarom focus op orale (“targeted”) TKIs?
 Veel gebruikt in de (hemato)-oncologie
 Komen er steeds meer voor steeds meer indicaties
Groot gebruikersgemak, maar zorgt voor nieuwe uitdagingen:
 Hebben smalle therapeutische breedte en ernstige toxiciteit!
 Farmacokinetiek (Intraveneus vs. Oraal)
 Geneesmiddelinteracties betreffende absorptie krijg je erbij
 Inter- en intrapatiënt variatie gaat omhoog
 Voornamelijk gemetaboliseerd door CYPs
 Worden i.t.t. conventionele (IV) oncolytica chronisch gebruikt
 Concluderend: TKIs zijn een kracht om rekening mee te houden!
Te bespreken geneesmiddel interacties
 Farmacokinetische interacties
 Absorptie interacties (PPIs)
 Metabole interacties (CYPs)
 QTc interacties
 Lifestyle
 OTC- en kruidengeneesmiddelen
Absorptie interacties TKI+PPIs (achtergrond)
 Geneesmiddel moet eerst oplossen in water voor absorptie
 Oplosbaarheid van TKIs afhankelijk van maag pH en pKa
“De pKa waarde geeft aan bij welke pH 50% van het geneesmiddelen geïoniseerd
(wateroplosbaar) en 50% niet-geïoniseerd is (lipofiel)”
 Geladen vorm lost goed op, ongeladen minder!
 Basen zijn geladen (en dus beter oplosbaar) in zuur milieu
 TKIs zijn (zwakke) basen!
 PPIs verhogen maag pH van 1→4
 Ongeladen vorm TKI meer dominant
 Oplosbaarheid en absorptie TKI ↓
(Budha et al, CPT, 2012)
Absorptie interacties met PPIs (achtergrond)
 Alle TKIs hebben een pH effect!
 Interactie potentie TKI + PPI hangt af van of de pKa zich in of rond
het fysiologische pH gebied (pKa~1-4) van de maag bevindt!
Stof
pKa
pH-effect
PPI
AUC
Cmax
in vivo
Imatinib
7,7
-
Omeprazol 40mg
<->
<->
Dasatinib
3,1
++
Omeprazol 40mg
↓43%
↓42%
 Hoe te managen?
 Op basis van theorie
 Zure drank
Management op basis van theorie!
Op basis van theorie!
 PPIs verhogen de maag pH niet 24u
 Delayed onset, window gebruiken
 Tijden splitsen? Neem TKI twee uur voor PPI
 Ante noctem?
 Maar wat bij 2dd PPI?
 24u pH verhoging
Hunfeld et al. Aliment Pharmacol Ther. 2012
Management Cola-study
 Cola brengt mogelijk de oplossing….!
 Coca-Cola Classic heeft pH=2 (geen diet coke!)
 Kunnen we de maag tijdelijk aanzuren?
 Cola-study
 Crossover studie, twee armen
 Erlotinib+Water/Coca-Cola Classic
 Erlotinib+PPI + Water vs. Coca-Cola Classic
 Eindpunten: AUC en Cmax
Management Cola-study
 Resultaten
 Marginaal bij alleen Erlotinib
 AUC 39%↑ bij Erlo+PPI!
 Effect PPI bijna gedecimeerd
Van Leeuwen, J Clin Oncol 2016
Wanneer nu wat?
 1dd PPI
 Tijden splitsen en Cola
 2dd PPI
 24u pH verhoging
 Tijden splitsen niet mogelijk?
 Cola enige optie
 Cave! Andere geneesmiddelen!
Metabolisme (CYP 3A4 en -2D6)
TKIs CYP
gevoelig!
(Van Leeuwen et al. Lancet Oncol 2014)
Metabolisme (CYP3A4); management
 TKIs zeer CYP gevoelig
 Vooral CYP3A4
 Vaak zeer significant, actie vereist!
Adviezen:
 FDA/EMA assessment report
In de praktijk:
1. Switch comedicatie, doses TKI zoveel mogelijk handhaven
2. Switch niet mogelijk dan advies geven:
 “Screen for toxicity of efficacy” geen optie (geef duidelijk advies)
 KNMP Kennisbank geeft vaak kant en klaar advies (https://kennisbank.knmp.nl/)
Farmadynamische interactie; QTc interacties
QTc verlenging kan leiden tot:
 Torsades de points (TdP) en “Sudden heart death”
 QTc interval verlenging van >50msec → kans op TdP >1% (Roden et al, NEJM 2004)
Geneesmiddel interactie tweeledig (Roden et al, NEJM, 2004)
 Farmacokinetisch
 QTc verlenging concentratie gerelateerd
 Remming CYP-enzymen→ Concentratie QTc verlenger ↑
 Risico TdP↑
 Farmacodynamisch
 Gelijktijdig gebruik van >1 QTc-verlengers
 Effecten additief!
 Risico TdP↑
Farmadynamische interactie; QTc interacties
 Notoire QTc verlengers:
 Sotalol, Amiodarone, Tamoxifen, Haldol, Domperidon
 Maar ook sommige TKIs
 Per TKI beoordelen!
Kloth et al, BJC, 2015
Wat te doen?
Bij twee sterke QTc verlengers (zie lijst Arizona-CERT)
1. Oorzaak wegnemen, switchen
2. ECG afnemen 24-48h voor start therapie, 7d na start
3. Niet alleen kijken naar sterke QTc verlengers
Cave! Anti-emetica (granisetron, ondansetron en domperidon) zijn ook QTc verlengers
 Zeldzaam maar zeer risicovol; actie vereist!
OTC- en kruiden geneesmiddelen
 Zonder recept te verkrijgen bij drogist
 Vele kruiden beïnvloeden TKIs
(Mathijssen et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014)
 St. Janskruid meest potent en best onderzocht
 Klinische relevantie anderen vaak niet aangetoond
 Algemeen advies: voorzichtigheid is geboden!
Ontwikkeling interactiestudies
 Heden
 Publicatie met alleen de PK (AUCs, Cmax)
 Vaak onduidelijk advies bij interactie
 Wat moet de dokter tijdens zijn drukke poli?
 Toekomst
 Elke interactie studie moet leiden tot een duidelijk advies!
 Interactie studies koppelen aan klinisch uitkomst?
 Toxiciteit remmen?
 Therapie booster?
 Interactie moet trigger worden om TDM te doen
 Koppelen TDM (advies) aan interactie studie?
Discussie en aanbevelingen
 Interacties in de oncologie krijgen de aandacht die ze verdienen
 In samenwerking zit de kracht!
 Farmacokinetiek TKI afhankelijk van zeer veel factoren
 Interactie potentieel oncolytica steeds verder bekend
 Steeds meer combinatie therapie
 Wordt het niet te lastig om dit allemaal in de hand te houden?
 Toekomst: TDM in de oncologie wordt een must!
Vragen?
@mail: [email protected]
Lab Translationele Farmacologie