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Stabilité et variabilité de
l’information génétique
Stabilité  variabilité
• Stabilité : conservation des propriétés des
êtres vivants, élimination des mutations,
éviter cancer
• Variabilité : permettre l’évolution
Stabilité  variabilité
• Au niveau de l’individu :
mutations/réparations
• Au niveau d’une population : recombinaison
génétique
• Au niveau de l’espèce : variation des
fréquence alléliques, sélection naturelle,
dérive génétique
AU NIVEAU DE L’INDIVIDU
Mutations
• Définition génétique : modification de
l’information génétique décelable par une
changement brusque et héréditaire intervenant au
niveau d’un ou plus. caract.
• Définition moléculaire : Tout changement
affectant la séquence des nucléotides. 2nd
catégorie de mutation : agencement ou quantité
des gènes (remaniement chromosomique ou
changement du nombre de chromosome)
Recherche au niveau moléculaire :
utilisation d’anagène
Différents types de mutation
• Mutation génique ou allèlique
– Ponctuelle
– Insertion
– Délétion
• les remaniements chromosomiques
–
–
–
–
•
les duplications
les inversions
les délétions
les translocations
les changements du nombre de chromosomes
– l'aneuploïdie : perte ou ajout d'un ou plusieurs chromosomes (par
exemple la trisomie = 2N+1)
– la polyploïdie : changement du nombre d'exemplaire du lot haploïde
(passage diploïde = 2N à tétraploïde= 4N)
Mutations et conséquences
phénotypiques
Origine des mutations
• Mutations spontanées
– Dépurination
– Désamination
– Tautomérisation
– alkylation
– Erreur de réplication
• Mutations induites
– Agents mutagènes (ex UV)
2 types de substitution
Dépurination de l’ADN
•
•
•
•
Rupture du lien entre désoxyribose et la base
Dépurination fréquente (10000/génération)
Dépyrimidation lente (20/génération)
Formation site AP (Apurinic/apyrimidinic site)
Conséquence dépurination
• Provoque une délétion
d’une paire de base
dans la séquence
Désamination de l’ADN
• désamination
spontanée de la
cytosine en uracile =>
mésappariement
• Transition G-C en T-A
Désamination de l’ADN
• Désamination d’une
cytosine méthylée
(5’CpG3 ) provoque
formation d’une
thymine qui est une
base normale =>
réplication qui suit peut
transmettre la mutation
• Les lieux de méthylation
sont des hot spot en
terme de mutation
Tautomérisation
• Tautomère énol et céto
des bases azotés
• Forme céto est
prédominante a pH 7
• Idem pour tautomère
amino et imino
• Tautomère ont des
appariements différents de
ceux habituels =>
provoque des
mésappariement durant la
réplication
Transition G-C en A-T
Alkylation (méthylation)
• Ajout d’un groupe alkyle à un nucléotide
• 6-O-methyl Guanine s’apparie avec Thymine et pas avec
cytidine
• Transition G-C-> A-T
Mutations induites : UV
• Formation de dimère de thymine par action des UV
• Distorsion de la double hélice et prob transcription
Mutations induites : cancérigène
Formation d’un adduit
Distorsion de la molécule d’ADN
Réparation de l’ADN
• 6 systèmes de réparation de l’ADN
– Réparation directe de la liaison (par réversion)
– Réparation par excision de base
– Réparation par excision de nucléotide
– Réparation des mésappariements (MMR)
– Non homologue end joining
– Réparation par recombinaison homologue
Réparation directe
• Photoréactivation des
dimères de thymine
• Enzyme : photolyase
Réparation directe
• Réparation directe par
une enzyme
Réparation par excision de base (BER)
• Intervention d’une
succession d’enzyme
qui remplace la base
posant problème
Réparation par excision de nucléotide
(NER)
• Ex : Réparation des dimères de
thymine par le mécanisme
d’oligonucléotide-excision.
• Le dommage à l’ADN est
repéré (doit provoquer une
déformation ADN). L’ADN est
ensuite clivé de par et d’autre
du dommage.
• Une hélicase permet ensuite
de désapparier e fragment
d’ADN clivé. Une polymérase
intervient ensuite pour
resynthétiser un brin
complémentaire.
• Bactérie : uvrABC
• Eucaryotes : protéines XP
Enfant de la lune
• Xeroderma
pigmentosum
• extrême sensibilité aux
UV solaires. Sans
protection, les sujets
subissent de sérieux
dommages à la peau et
aux yeux
• Mutation gène impliqué
dans excision des
nucléotides (syst NER)
Correction des mésappariement
MMR (mismatch repair)
• Système Mut HLS
bactérien
• Intervention de
différentes enzymes pour
supprimer
mésappariement
• Nécessite reconnaissance
brin néo synthétisé :
méthylation de l’ADN => à
lieu juste après la
réplication ADN
Global genome-NER
MMR eucaryotes
Transcription coupled-NER
Activité ADN pol
• Lors de la réplication de
l’ADN
• Correction en directe
par activité exonucléase
en cas de
mésappariement
• C’est la position de la
base mal apparié qui la
place dans la zone
d’activité
exonucléasique
NHEJ (non homologue end joining)
• Restaure uniquement la
continuité de l’ADN
• Ku70 possède plusieurs
activités :
– activité terminale
transférase : permet l'ajout
de nucléotides à
l'extrémité 3' sans matrice
– activité nucléase : détruit
ce qui vient d'être
synthétisé si l'hybridation
n'est pas possible
Anomalies durant la mitose
• Non disjonction
mitotique
• Recombinaison
mitotique
Non disjonction mitotique
• Non disjonction
entraine un phénotype
différent dans les
cellules filles
Recombinaison mitotique
• Recombinaison
homologue durant la
mitose
• Beaucoup plus rare que
recombinaison méiotique
car chromosomes
homologues ne
s’apparient pas
• Obtention d’une
population cellulaire
mosaïque
AU NIVEAU DES POPULATIONS
• Mutation transmise lors de la fécondation
mais qui se produisent lors de la méiose
• Recombinaison génétique ayant lieu lors de la
méiose
Mutation chromosomique
• Erreur durant la méiose
entraine des gamètes
ne possédant pas le bon
nbre de chro
• Trisomie 21
• Trisomie 13
• Trisomie 18
• XXY (Klinefelter)
• Turner (XO)
Modification chromosomique
Modification chromosomique
• Syndrome de DiGeorge
(microdélétion 22q11)
– Malformations
– Trouble apprentissage
• Syndrome de cri du chat
(délétion 5p)
– Malformation tete et
larynx
– Retard mental (QI < 50)
Recombinaison génétique
• La recombinaison
génétique est « le
phénomène conduisant à
l’apparition, dans une
cellule ou dans un
individu, de gènes ou de
caractères héréditaires
dans une association
différente de celle
observée chez les cellules
ou individus parentaux
=> définition génétique
• Possible par mécanisme
aléatoire de :
– Brassage
intrachromosomique
– Brassage
interchromosomique
– Fécondation
Ex de recombinaison génétique
Brassage intrachromosomique
Brassage interchromosomique
Recombinaison génétique
• Recombinaison génétique en biologie
moléculaire
=> recombinaison de l’ADN
• Facteur de diversité génétique
• Nécessaire à évolution
Recombinaison homologue (ADN)
• 2 molécules d’ADN de
séquences homologues
subissent un échange
réciproque
• Implique des
coupures/ligatures de
l’ADN
Modèle de Holliday (1964)
• recombinaison initiée par deux
coupures monobrin identiques
(au niveau de chaque
molécule d'ADN)
• désappariement, croisement
et réappariement
hétéroduplexe des fibres
monocaténaires (extr. 3' libres)
• ligation > "jonction de
Holliday"
• migration de la jonction (>
allongement de la zone
hétéroduplexe)
Mutation germinale ou somatique
Mutations et pathologie
• Maladie monogénique:
• Due à une mutation dans
un seul gène
• Généralement maladie
héréditaire, maladie rare
«téléthon »
• Dystrophie musculaire de
Duchenne:
• Syndrome de Werner
(vieillissement
prématuré)
• Maladie multigénique:
• Due à des mutations dans
plusieurs gènes
• Généralement maladie
acquise
• cancer
STABILITÉ ET VARIABILITÉ DE L’IG
AU SEIN DES POPULATIONS
Population
définition écologique
classique :
• Ensemble d’individus de
la même espèce qui
occupent un même
biotope.
définition de la génétique
des populations
• Ensemble d’individus qui
montrent une unité de
reproduction :
• tous les individus d’une
population ont la même
probabilité de se croiser
entre eux, et se
reproduisent moins avec
les populations voisines.
polymorphisme
Décrire la variation :
• Quantitative /
qualitative.
• Continue / discontinue.
• Héréditaire / non
héréditaire.
• Individuelle /
géographique.
• Exemple : groupes
sanguins dans une
population humaine.
Variation qualitative, discontinue,
héréditaire, individuelle.
Polymorphisme génique
• ll y a polymorphisme si
dans une même
population une portion
codante ou non codante
d'ADN présente une
variation de séquence
correspondant à plusieurs
formes alléliques dont la
plus fréquente ne
représente pas plus d'une
certaine fraction de la
population totale, fixée à
95 ou 99%.
• Par opposition, on appelle
monomorphes les gènes
qui ne présentent pas de
variabilité (un seul allèle
présent dans la
population).
Etude du polymorphisme – variants
phénotypiques
Dubini (Moscou, vers 1935).
• 120 000 drosophiles
inspectées une par une pour 5
caractères :
-couleur des yeux,
-forme des yeux,
-soies,
-ailes,
-corps.
• 2 700 individus (2,08 %)
avaient au moins un caractère
différant de la majorité.
• Une partie de la variabilité
génétique est masquée par la
dominance.
Etude du polymorphisme –
polymorphisme enzymatique
• Méthodologie :
électrophorèse +
révélation enzymatique
par activité catalytique.
• Formes d’une même
protéine correspondant
à des allèles différents
du gène correspondant.
• allozymes
Des variations indétectables au niveau
phénotypique peuvent être
révélées. Les individus homozygotes ou
hétérozygotes peuvent être
distingués.
Etude du polymorphisme –
polymorphisme immunologique
• La variabilité de certaines
protéines peut être
étudiée par immunologie
• mesure de la spécificité et
de l’affinité des réactions
antigènes-anticorps lors
de la réaction entre un
anticorps, produit contre
un antigène défini, avec
des antigènes d’origines
variées, hétérologues.
Quelques chiffres
Mesure de la diversité génétique
Sources du polymorphisme
Facteurs à l’origine de variation des populations.
• Mutations
– Processus créant de
nouveaux allèles à la base
de toute variation
génétique (source ultime).
• Dérive
– Effet du hasard sur
l’échantillonnage des
gamètes, de sorte que
l’échantillon participant à
la génération n+1 ne
représente pas
nécessairement la
fréquence des allèles à la
génération n.
• Sélection
– Conséquence des effets
des allèles sur les chances
de reproduction des
organismes qui les
possèdent.
• Migration
– Occasion d’une
transmission d’allèles
d’une population à une
autre.
En pratique…
• La prévision de la variabilité génétique d’une
population est extrêmement difficile à réaliser,
du fait de la multiplicité des facteurs de
variation (sources du polymorphisme,
interactions liées à la transmission simultanée
de plusieurs gènes, etc.)
• Il est donc nécessaire de définir un modèle
simple basé sur une série d’hypothèses.
Loi de Hardy-Weinberg
• Panmixie (les gamètes
s’associent au hasard
vis-à-vis du ou des locus
considérés).
• Pas de mutation.
• Pas de migration.
• Pas de sélection.
• Population de taille
infinie (dérive nulle).
• Dans les conditions
ainsi définies
(population théorique
idéale), les fréquences
des allèles (et donc les
fréquences des
génotypes) sont
constantes de
génération en
génération.
Fréquences alléliques et fréquences
génotypiques
• Dans le cas d'un gène autosomal
à deux allèles A et a, la fréquence
de l'allèle A est le rapport du
nombre d'allèles A au nombre
total d'allèles à ce locus, soit 2N
pour une population de N
individus diploïdes:
• - les NAA individus AA sont
porteurs de deux allèles A
- les NAa individus Aa d'un allèle
A et d'un allèle a
- les Naa individus aa de deux
allèles a.
• Le nombre d'allèles A dans la
population est donc 2NAA + NAa .
• Les fréquences p et q des allèles
A et a sont alors les suivantes:
• f(A) = p = (2 NAA+ NAa)/2N
f(a )= q = (2Naa+ NAa)/2N
• avec p + q = 1
• si D et R sont les fréquences des
homozygotes AA et aa, H la
fréquence des hétérozygotes Aa,
• f(A) = p = D + H/2
f(a) = q = R + H/2
• Ces fréquences p et q
représentent également une
estimation de la probabilité qu'un
gamète mâle ou femelle porte
l'allèle A ou l'allèle a.
loi de Hardy-Weinberg
• Génération 0
– pour l'allèle A
– pour l'allèle a
po = Do+Ho/2
qo = Ro+Ho/2 avec po+qo=1
• Génration 1
– AA = p02
– pour A
– pour a
Aa = 2 poqo
aa = q02
p1 = p02 + poqo = po(po+qo) = po = po
q1 = q02 + poqo = qo(po+qo) = qo = q
Fréquences des groupes sanguins MN
dans diverses populations humaines.
Application : conseil génétique (TS spé)
• La probabilité pour que
le couple II2 x II3 donne
naissance à un enfant
atteint de l'anomalie est
la suivante:
• 2pq/(p2 +2pq) x 2/3 x
1/4
• soit p(père Aa) x p(mère
Aa) x p(enfant aa
sachant les parents Aa)
• Freq phenylcétonurie :
1/10 000
• Diagnostic IV.2 et IV.3
Facteurs influençant la structure
génétique des populations
•
•
•
•
•
mutations
dérive
sélection
migration
régimes de reproduction(autogamie,
consaguinité, homogamie,hétérogamie)
Mutations
• Peuvent modifier les fréquences allèliques.
• Des mutations réverses peuvent en théorie
conduire à un équilibre des fréquences alléliques.
• Mais processus très lents : il est très improbable
qu’aucun autre facteur n’agisse entre temps.
=> Les mutations n’ont pas d’effet majeur sur la
structure génétique des populations.
dérive
• Exemples de simulation
d’évolution par dérive
génétique (TS et
maintenant 2nde)
• Dérive lié au hasard de
l’échantillonnage dans
une population limitée
en taille …
• Effet + ou – important
en fonction de la taille
de la population
• Les fréquences
allèliques atteignent,
tôt ou tard,
• 1 (fixation de l’allèle) ou
• 0 (élimination).
Conclusion dérive génétique
• Modifie les fréquences alléliques.
• Conduit à terme à l’élimination ou à la fixation
d’allèles:
– d’autant plus vite que la population est de taille
limitée,
– d’autant plus vite que la distribution des
fréquences alléliques est déséquilibrée.
• Explique la variabilité allélique pour des
mutations neutres
Sélection naturelle
• Valeur sélective d’un génotype « fitness » ( ω )
mesurée par :
– Nombre de descendants laissés à la génération
suivante par les individus porteurs de ce
génotype.
– Nombre de gamètes produits par les individus
porteurs de ce génotype et qui ont participé à la
formation des individus de la génération suivante.
Elimination d’un allèle récessif
génétiquement létal
L’influence dépend
(évidemment !) des
valeurs sélectives des
génotypes.
• La sélection peut opérer
dans des directions
différents selon les
conditions
environnementales (qui
déterminent ω1, ω2,
ω3, etc.)
Exemple TS : HbS
Exemple TS : phalène bouleau
Migration
•
Echange de gènes d’une
population à une autre, par le
passage d’individus ou de
gamètes (cf pollen).
• Modifie les fréquences alléliques.
• Tend à homogénéiser les
fréquences alléliques entre
populations qui échanges des
gènes.
• S’oppose ainsi à la différentiation
des populations isolées, par
dérive, par mutation et,
éventuellement, par sélection.
• S’oppose, en réintroduisant des
allèles, à la perte de variabilité
que provoque la dérive dans de
petites populations.
Influence du régime de reproduction
• Allogamie : régime de
reproduction dans
lequel les individus se
croisent les uns avec les
autres.
• Autogamie : régime de
reproduction dans
lequel les individus se
reproduisent par
autofécondation
(fécondation entre deux
gamètes provenant du
même individu).
autogamie
• Ne modifie pas les fréquences alléliques.
• Conduit rapidement à l’homozygotieavec
f(AA) = f(A) = p et f(aa) = f(a) = q
• La disparition des hétérozygotes se produit
pour tous les locus, on tend vers des individus
homozygotes pour l’ensemble de leur génome
(lignées pures).
Consanguinité
• Régime de reproduction
où les appariements se
font entre individus
apparentés, c’est-à-dire
ayant un ou des
ancêtres communs.
• Comme l’autogamie, qui
est la forme extrême de
la consanguinité :
• Ne modifie pas les
fréquences alléliques.
• Conduit à un déficit en
hétérozygotes.
• Concerne l’ensemble du
génome.
Homogamie
• Régime de reproduction
dans lequel les unions
se font entre individus
phénotypiquement
semblables.
• Ne modifie pas les
fréquences alléliques.
• Crée un déficit en
hétérozygotes, qui
conduit à
l’homozygotie.
• Concerne seulement le
ou les locus qui
déterminent le
phénotype (et non
l’ensemble du génome).
Hétérogamie
• Régime de reproduction
dans lequel les unions
se font entre individus
phénotypiquement
dissemblables.
• Ne modifie pas les
fréquences alléliques.
• Crée un excès en
hétérozygotes.
• Concerne seulement le
ou les locus qui
déterminent le
phénotype (et non
l’ensemble du génome).