Transcript 疾病产生的分子基础

第十一章
疾病产生的分子基础
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
人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经
退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展
都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能
和相互作用异常。

疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起
蛋白质质和量的改变。
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疾病产生的分子机制
基因结构的改变；
受细胞调节因素或其它因素影响使基
因表达发生改变；
外来的致病基因；
蛋白质翻译后加工及降解发生变化。
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第一节 基因结构改变与疾病
一、基因突变
二、基因突变的遗传学效应
三、结构基因变异导致的疾病
四、调控序列变异导致基因表达水平变化
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DNA突变的原因
复制错误
碱基脱落或部分脱落
活性氧族
紫外线
电离辐射
烷化剂
碱基类似物
修饰剂
物
理
因
素
自
发
性
化
学
因
素
DNA
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病原生物基因的整合
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一、基因突变的类型
1.
2.
3.
4.
5.
6.
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点突变是单个碱基的替换
缺失是一个或多个核苷酸的丢失
插入是一个或多个核苷酸的增加
倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变
基因突变还分为配子突变与体细胞突变
动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而
改变
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脆性X综合症
CCG拷贝数过度增加
强直性肌营养不良
3´非翻译区CTG拷贝
数过度增加；
Huntington舞蹈病
编码区CAG拷贝数过
度增加；
Friedreich共济失调症 内含子CAA拷贝数过
度增加。
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脆性X综合征
“CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基
因1）的5´非翻译区，拷贝数不稳定。
8~50拷贝 (正常人)
52~200拷贝 (携带者)
200~1000拷贝 (患者)
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二、基因突变的遗传学效应
（一）遗传密码突变
1. 错义突变 (missense mutation)
2. 无义突变 (nonsense mutation)
3. 同义突变 (consense mutation)
4. 移码突变 (frame-shift mutation)
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1. 错义突变（missense mutation）指DNA改变
后mRNA中相应密码子发生改变,编码另一种
氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。
有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物
活性,不表现出明显的表型效应。
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2. 无义突变 (nonsense mutation)
UAG、UGA、UAA
终止密码子
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 UAC(酪氨酸)
UAG
 UUA(亮氨酸)
UAA
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3. 同义突变(synonymous mutation)：密码子
发生改变, 所编码的氨基酸不变。
例如：CUU CUC CUG → 亮氨酸
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4. 移码突变
CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT
Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser
CT ACT CCT GAG GAG AAG TCT
CTA CTC CTG AGG AGA AGT CT
Leu Leu Leu Arg Arg Ser
插入或缺失带来的无义突变
CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT
Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser
TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT
TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT
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（二）基因突变影响 hnRNA 剪接
基因突变发生在 hnRNA 一级结构上特
定的剪接位点，形成新的剪接位点或使正常
剪接位点消失，导致 hnRNA 剪接错误，产
生异常的 mRNA，最终产生异常的蛋白表达
产物，导致疾病发生。
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真核生物基因的剪接位点：
由内含子的5′端“GT”和3′端“AG”，及内含
子和外显子内的其它调控元件共同决定。
Splicing ?
是
EXON1
hnRNA
INTRON1
EXON1
EXON2
否
EXON1
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EXON2
INTRON1
EXON2
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CFTR exon9 aberrant splicing
CFTR
protein
MSD2
MSD1
Plasmatic membrane
NH2
COOH
ATG
TGA
mRNA
CFTR
Exons
Pre-mRNA
Normal splicing
Aberrant splicing
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三、结构基因变异导致的疾病
结构基因变异导致蛋白质的一级结构改
变，进而改变蛋白质的理化性质。
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（一）蛋白质结构变化引起的疾病
1. 血红蛋白病 (hemoglobinopathy)
是一组由于血红蛋白
(Hb)遗传缺陷引起的疾
病。
异常血红蛋白病：珠
蛋白肽链结构异常；
地中海贫血：珠蛋白
肽链合成障碍。
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镰刀形细胞贫血症
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2. 家族性高胆固醇血症
一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度
脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，可出现黄色
瘤和动脉硬化症。
病因：肝脏表面特异性的LDL-受体数目减少或
缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力
下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。
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1
2 3 4 5
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1.配体结合
结构域
NH2
B
A
2.EGF前体
结构域
C
• Cys
3.含糖基
结构域
4.跨膜结构域
COOH
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LDL 受体
5.胞液结构域
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（二）蛋白质合成量变化引起的疾病
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珠蛋白基因的表达在时空上受到
遗传因素精确调控, 表现为以下特点：
 组织特异性
 发育阶段特异性
 协同性
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α-地贫基因缺失类型
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β珠蛋白基因突变抑制β珠蛋白合成,引起β-地贫
第17位赖氨酸密码子AAG (Lys) → TAG,发生无义突变,
引起β0地贫;
β珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1、２、４或７
个核苷酸,会使突变点以后的读码框遭到破坏,往往造成
β-珠蛋白肽链合成提前终止，而引起β0地贫。
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四、调控序列变异导致基因表达水平变化
I
IVSⅠ
5′
TATA
CAAT
1
CAP
30
31
S
IVSⅡ
104
3′
105
146
PolyA 尾
顺式作用元件的基因突变，会降低β珠蛋白基因的转
录,使β珠蛋白合成减少,引起β+-地贫。
TATA盒：-32（C→A)、-30(T→C)、-29(A→G)、-28(A→G)。
CAAT盒：-101、-92、-88、-87、-86等位点的点突变。
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LDL受体启动子变异
启动子和外显子1之间大于10kb的缺失;
另一种是启动子和外显子1之间大于6kb的缺失。
两种突变都使LDL受体基因的表达能力完全丧失。
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一些内含子的变异也会影响蛋白质的合
成,使体内相应蛋白质含量减少或缺失。
ApoB100 基因内含子第一个碱基会发
生G→T突变,会影响ApoB100 mRNA 正常剪
切。
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第二节 细胞间信号异常导致基因
表达异常引起疾病
人体各细胞间通过激素、神经递质、旁分
泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。
基因表达也受到细胞间信号的调控。
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AFP 接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的
重要因素
胚胎发育过程中, AFP增强子激活,而沉寂子处于
抑制状态。
胎儿出生后, AFP沉寂子处于活化状态,阻碍增强
子的启动效应。
异常细胞增殖信号作用, c-myc、c-fos、c-jun等癌
基因表达异常增加,其表达产物与 AFP基因顺式作
用元件结合,激活AFP基因表达。
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由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘可引
起以肺纤维化为主要病变的疾病
粉尘刺激 → 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化 →
分泌TGF-β1→ 刺激成纤维细胞 → 促细胞分裂和
ECM蛋白基因表达 → ECM 增加 → 矽肺发生
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第三节 细胞内因素导致基因
表达异常引起疾病

异常的细胞内信号
持续高血糖引起的糖尿病心肌病
高血糖 → DAG↑ → PKC激活 →ACE活化 →
AngⅡ↑ →心肌重塑、心肌肥大。
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DNA甲基化异常
hCG5´转录起始区低甲基化→非滋养层
细胞hCG↑→与受体结合→激活cAMP信号
转导途径 →恶性肿瘤发生
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第四节 翻译后加工运输障碍与疾病
白化病
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Albinism
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酪氨酸酶与Ⅰ型泛发性白化病
 酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶
活性降低甚至消失,黑色素合成减少或不能合成,
导致Ⅰ型泛发性白化病;
 酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素
缺失,蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出
而滞留在内质网,无法完成其成熟及运输过程。
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内质网
酪氨酸酶
P蛋白
黑色素体
高尔基体
酪氨酸酶与Ⅰ型
泛发性白化病
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P蛋白基因突变
蛋白转运异常
黑色素合成障碍
引起Ⅱ型泛发性
白化病
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第五节 蛋白质降解异常与疾病
蛋白质降解途径
 溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质
 泛素-蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质
泛素(ubiquitin, Ub)
E1(特异性泛素激活酶)
E2(泛素结合酶),
E3(泛素连接酶)
蛋白酶体(proteasome)
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泛素—蛋白酶体途径
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2004 年诺贝尔化学奖
泛素-蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均
可导致机体紊乱。
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高血脂:载脂蛋白的过度降解
泛素-蛋白酶体系统在维持正常载脂蛋白含
量中起到重要的作用，该系统功能障碍，会导致
载脂蛋白含量异常。
如：Apo AI, Apo B100, Apo E, etc.
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）
 抑制蛋白酶体活性
 中枢神经系统退行性病变的疾病。表现为近期
记忆力降低, 持续性智能衰退、失语、判断推理
能力丧失以及运动障碍等。
神经病理组织学特征是老年斑和神经原纤维缠结。
现已发现,β-淀粉样蛋白在老年斑的形成过程中起
十分重要的作用 。
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第六节 病原微生物基因引起的疾病
 感染引起机械或生物学损伤；
 争夺营养造成营养缺乏；
 素引起细胞代谢功能异常；
 基因整合到宿主基因组，造成基因结构改
 变和表达异常。
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