Transcript Presentación de PowerPoint - CMP

TRATAMIENTO DEL CÁNCER
GÁSTRICO
Dr. Juan Alberto Díaz Plasencia
Médico Asistente del Departamento de Abdomen
IREN-Norte
Trujillo - 2014
Tratamiento del cáncer gástrico

•
•
•
•



Cirugía
Resección endoscópica de mucosa(EMR)
Disección endoscópica de submucosa (ESD)
Cirugía laparoscópica
Cirugía abierta
Quimioterapia
Quimioradioterapia
Terapia dirigida (biológica)
Criterios para RME
NCCN 2011 V2.
1.Cáncer gástrico precóz (tumores limitados Tis or T1a)
2. Histología bien diferenciada o moderadamente diferenciada
3.Tumores menores de15 mm de diámetro,
4.Ausencia de ulceración o ninguna evidencia de invasión
Japanese Gastric Cancer Association
1.
2.
3.
4.
Adenocarcinoma diferenciado
Cáncer intramucoso
20 mm de diámetro
Sin evidencia de úlcera
ERM
MER
MER
Limitación de las técnicas de RME
1. Difícil de resecar lesiones mayores de 20 mm de diámetro
2. Difícil de resecar lesiones ulceradas
DSE ha sido desarrollada
Disección de submucosa endoscópica (CGP)
D
Oita Digestive Organs Hospital
Disección de submucosa endoscópica (CGP)
SE
Oita Digestive Organs Hospital
Criterios para DSE
National Cancer Center Hospital In Japan
Tratamiento Quirúrgico
 A – Gastrectomia
subtotal
 Lesiones distales
 B – Gastrectomía total
 Lesiones proximales y
del cuerpo
 Márgenes
 Proximal – 5-6 cm
 Distal 2 cm
Tratamiento Quirúrgico
Linfadenectomía
Tratamiento quirúrgico del cáncer gástrico
Principios de la operación radical para cáncer gástrico.
1. Margen negativo (resección R0, márgenes adecuados ≥4 cm )
2. Disección ganglionar D2 para cáncer gástrico avanzado
3. Gastrectomía subtotal para el cáncer gástrico distal
4.Gastrectomía total o proximal para el cáncer gástrico proximal.
Cirugía abierta para cáncer gástrico avanzado
1. Un procedimiento disponible para el CGA
2. Resección R0
3. Resección R1
4. Resección R2
Principios de cirugía en cáncer gástrico
avanzado
Gastrectomía
con
linfáticos
regionales:
ganglios
linfáticos
perigástricos (D1) y aquellos a lo largo de vasos tributarios del
tronco celiaco (D2), con la meta de examinar 15 o más ganglios
linfáticos.
Gastrectomía con linfadenectomía D2 es el tratamiento estándar para el
cáncer gastrico curable.
Gastrectomía y linfadenectomía D2 para cáncer gástrico
avanzado. carcinoma
Gastrectomía
Linfadenectomía
Anastomosis
Anastomosis Billroth II
Anatomosis de Roux-en-Y
Subtotal gastrectomy
Gastrectomía total
Art. gástrica izq.
Art. hepática
Art. esplénica
No.11 LN
Stomach
Spleen
Greater omentum
Universidad Privada Antenor Orrego
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Experiencia en el manejo del
cáncer gástrico resecable – IREN
Norte 2008 - 2011
Dr. Juan A. Diaz Plasencia
Director del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas
de Trujillo “Luis Pinillos Ganoza”
Trujillo – Perú
2012
Características clínicas de pacientes con
carcinoma gástrico resecable
Tipo de cirugía
Características clínicas
Laparoscópica
Convencional
n = 4 (%)
n = 39 (%)
Edad, años
Valor p (**)
0,279
< 60
0 (0,0)
16 (41,0)
> 60
4 (100,0)
23 (59,0)
Sexo
0,140
Masculino
0 (0,0)
17 (43,6)
Femenino
4 (100,0)
22 (56,4)
Hemoglobina sérica
1,000
< 10 g/dl
2 (50,0)
15 (38,5)
> 10 g/dl
2 (50,0)
24 (61,5)
(**) Chi cuadrado o test exacto de Fisher si fue necesario, valor p < 0.05 como estadísticamente significativo

Características patológicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable
Tipo de cirugía
Características patológicas
Tamaño del tumor, cm
Laparoscópica
Convencional
n = 4 (%)
n = 39 (%)
8,25 ± 1,44
7,35 ± 3,45
Localización tumoral
Tercio superior-medio
Tercio inferior
Todo
0,357
0,079
0 (0,0)
20 (51,3)
4 (100,0)
16 (41,0)
0 (0,0)
3 (7,7)
Tipo histológico
0,736
Intestinal
2 (0,0)
14 (35,9)
Difuso
2 (0,0)
21 (53,8)
Mixto
0 (0,0)
4 (10,3)
Tumor primario (T)
0,529
T1 (mucosa)
0 (0,0)
2 (5,1)
T2 (muscular propia)
0 (0,0)
5 (12,8)
T3 (subserosa)
0 (0,0)
9 (23,1)
T4 (serosa expuesta)
4 (100,0)
21 (53,8)
T4b (serosa infiltrante)
0 (0,0)
2 (5,1)
Estado ganglionar regional (N)
0,240
N0 (0 ganglios)
2 (50,0)
9 (23,1)
N1 (1 – 2 ganglios)
0 (0,0)
6 (15,4)
N2 (3 – 6 ganglios)
2 (50,0)
9 (23,1)
N3 (> 7 ganglios)
0 (0,0)
15 (38,5)
Estadio clínico TNM
0,374
I
0 (0,0)
6 (15,4)
II
2 (50,0)
7 (17,9)
III
2 (50,0)
19 (48,7)
IV
Valor p
0 (0,0)
(17,9)
(**) Chi cuadrado o test exacto de Fisher si fue necesario,
valor p <70.05
como estadísticamente significativo
Características quirúrgicas de pacientes con
carcinoma gástrico resecable – Iren Norte
Tipo de cirugía
Características clínicas
Laparoscópica
Convencional
n = 4 (%)
n = 39 (%)
Tipo de gastrectomía
Total
Subtotal
Valor p (**)
1,000
0 (0,0)
6 (15,4)
4 (100,0)
33 (84,6)
Tipo de linfadenectomía
1,000
D1
0 (0,0)
6 (15,4)
D2
4 (100,0)
33 (84,6)
Intención de la cirugía
0,564
Curativa
4 (100,0)
30 (76,9)
Paliativa
0 (0,0)
9 (23,1)
Morbilidad quirúrgica
0,286
Presente
0 (0,0)
14 (35,9)
Ausente
4 (100,0)
25 (64,1)
Mortalidad quirúrgica
1,000
Presente
0 (0.0)
1 (2,6)
Ausente
4 (100,0)
38 (97,4)
RESULTADOS DEL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CANCER GASTRICO
SNUH DGCC MSKCC GGCS
NCC
Corea Holanda USA Alemania Japón
6,314
331
752
6.730
No.
Estadio Ia (%)
Estadio Ib (%)
Estadio II (%)
Estadio IIIa (%)
Estadio IIIb (%)
Estadio IV (%)
92.6
84.0
67.4
50.0
30.6
13.1
81
61
42
28
13
28
54
37
11
7
95
85
43.7
28.6
17.7
8.7
85.2
69.2
91.5
84.6
69.3
50.4
30.6
5.4
SNUH, Yang HK et al. BJC 2001; 88:1408-12; DGCC, Bonemkamp JJ et al. NEJM 340: 908-14; MSKCC, MS et al. Ann Surg 2000; 232: 362-72;
GGCS, German Gastric Cancer Study Group; NCC. Sasako M et al. Gastric cancer 1997: 223-248.
Metanálisis
Yang SH, et al. An evidence-based medicine review of lymphadenectomy extent for gastric cancer. The
American Journal of Surgery 2009; 197: 246–251
.
 14 ensayos (3432 pacientes en 18 artículos)
fueron incluidos en el metanálisis.
 La sobrevida a 5 años (6 estudios) fue de 48.7%
en la LDN D1 (482 de 990 pacientes) comparada
con la de 49.7% en la LDN D2 (453 de 912
pacientes); OR: 0.95, IC 95%: 0.79 – 1.14, p =
0.060.
Metanálisis
McCulloch P, Nita ME, Kazi H, Gama-Rodrigues J. Extended versus limited lymph nodes
dissection technique for adenocarcinoma of the stomach (Review). The Cochrane
Collaboration and published in The Cochrane Library 2008; 4: 1 – 25.
 Se analizó dos comparaciones aleatorizadas y dos no
aleatorizadas de disección ganglionar limitada (D1 vs.
D2) y 11 estudios de cohortes de resección D1 y D2.
 El metanálisis de los ensayos aleatorizados no mostró
ningún beneficio en la sobrevida para la disección
ganglionar extendida (indice de riesgo = 0.95, IC 95%:
0.83 - 1.09), pero evidenció una mayor mortalidad
postoperatoria (RR: 2.23, IC 95%: 1.45 - 3.45)
ECAs.: Hartgrink HH, van de Velde CJH. Status of extended lymph node
dissection: locoregional control is the only way to survive gastric cancer.
The Netherlands Journal of Surgical Oncology (Seminars) 2005; 90: 153–165.
Defectos de los ensayos clínicos
• Alta mortalidad operatoria.
 13% vs. 6.5% (MRC – STO1) ; 10% vs. 4%
(Holandés)
 Pancreatico-esplenectomía: 57% (MRC), 37%
(Holandés)
• Falta de experiencia de los cirujanos
 400 por 32 cirujanos durante 7 años
(<2/cirujano/año) (MRC – STO1)
 711 pacientes de 80 centros durante 4 años
(<3/centro/año) (Holandés)
Sobrevida Global
Muertos por neoplasia
Muertos por neoplasia
Recidiva
ENSAYOS CLÍNICOS COMPARANDO D2 CON D2 + LDN PARA-AÓRTICA
ESTUDIO
PAÍS
Ensayo ICOG Japón
(1995-2001)
Sasako et al.
COMPARACIÓN MORBILILIDAD MORTALIDAD SOBREVIDA A
D2 (n=263)
D2+LDN PA
(n=260)
Ensayo Polaco Polonia
(1999-2003)
D2 (n=141)
D2+LDN PA
(n=260)
Ensayo Este Japón,
D2 (n=135)
Asiático
Corea,
D2+LDN PA
(1995-2002) Taiwán
(n=134)
Shigeyuki T. et al. Int J Surg Oncol 2011; 1-8.
OPERATORIA OPERATORIA CINCO AÑOS
20.9%
0.8%
69.2%
28.1%
0.8%
70.3%
(P=0.67)
(P=0.99)
HR 1.03
(IC 95%,0.77-1.37)
27%
4.9%
28.1%
0.8%
Bajo análisis
(P=0.67)
(P=0.99)
26%
0.7%
52.6%
39%
3.7%
55.4%
(P=0.023)
(P=0.107)
(P=0.801)
Rol de la disección para-aórtica
 Yonemura y cols. en un ECA evaluaron la
linfadenectomía D2 (n = 135) con la D2 y
linfadenectomía paraaórtica extendida (n = 34) y no
encontraron
diferencia
estadísticamente
significativa entre ambos grupos de pacientes.
 Conclusión: Disección paraaórtica profiláctica no es
recomendada en pacientes con cáncer gástrico
avanzado potencialmente curable debido al mayor
riesgo de mortalidad (5.2% vs. 11.2%)
YonemuraY, Wu CC, Fukushima N, Honda I, Bandou E, Kawamura T, Kamata T, et al.
Randomized clinical trial of D2 and extended paraaortic lymphadenectomy in patients with
gastric cancer. Int J Clin Oncol 2008; 13:132–137
SOBREVIDA A 5 AÑOS SEGÚN LA EXPERIENCIA JAPONESA
SOBREVIDA A 5 AÑOS SEGÚN LA EXPERIENCIA JAPONESA

Tasas de sobrevida por grado de
LDN. El grupo de LDN D2/D3
mostró
una
sobrevida
significativamente
mejor
en
comparación con aquellos grupos
D1 y D0.
National Cancer Center, Tokyo (1969 1991). Maruyama K, Sasako M, Kinoshita
T, et al: Should systematic lymph node
dissection be recommended for gastric
cancer? Eur J Cancer 34:1480-1489, 1998
Guía Japonesa para el tratamiento quirúrgico (R0) por estadio
Guía Japonesa para el tratamiento quirúrgico (R0) por
estadio
Análisis del número de ganglios linfáticos resecados de acuerdo al
tipo de linfadenectomía
Ahora, la Disección D2 es:
 Recomendada en Europa y USA
 Guías de NCCN 2011: “La disección D2
debería ser el procedimiento estándar
realizado en centros especializados con
experticia
quirúrgica
y
cuidado
postoperatorio apropiado”.
Sin embargo, ¡D2 ha cambiado!
 Simplicidad remarcable
 La linfadenectomía fue definida por la
extensión de la gastrectomía sin tener en
cuenta la localización del tumor
 Ya no se considera D3
Japanese Gastric Cancer Association.
Gastric Cancer 2011; 14: 113-123.
Otros aspectos revisados sobre la
linfadenectomía
 No. 7 son ahora incluídos en la D1 para cualquier
tipo de gastrectomía
 No. 13, 14v son removidos en D2, y deberían ser
registrados como M1 si están comprometidos.
 Linfadenectomía D2+ No.13 puede ser una
opción en una gastrectomía potencialmente
curativa para tumores que invaden el duodeno.
 D2 + No. 14v puede ser beneficiosa en los
tumores con aparente metástasis a los ganglios
No. 6

Gastrectomía distal laparoscópica
Historia
 La GDAL para el cáncer gástrico precoz fue reportada primero
por Kitano et al. en 1994.
 En 1997, se llevó a cabo por primera vez la gastrectomía
radical D2 asistida por laparoscopía por Goh et al. para
cáncer gástrico avanzado
 La buena eficacia a corto plazo ha ampliado dramáticamente
sus indicaciones de cáncer gástrico precoz al cáncer gástrico
avanzado.
Gastrectomía distal laparoscópica:
Indicaciones
 Cáncer gástrico precóz (T1-2N0 en Japón y T1N0-1 M0, o




T2aN0Mo en Corea)
Cánceres antrales precoces y localmente avanzados
Exploración y estadiaje
Bypass quirúrgico en cáncer gástrico avanzado,
Cirugía laparoscópica radical en cáncer gástrico
avanzado debería ser adicionalmente explorado
Gastrectomía distal
laparoscópica:Contraindicaciones
 Diámetro tumoral > 10 cms.
 Área extensa de infiltración serosa.
 Integración de metástasis ganglionar linfática y vasos
sanguíneos mayores circundantes.
 Infiltración extensa de órganos adyacentes.
 Adherencias abdominales severas, obesidad severa
 Otras contraindicaciones a la cirugía laparoscópica.
Enfermedades cardíacas y pulmonares asociadas e incapaces de recibir intubación
traqueal bajo anestesia general.
Ensayo clínico KASS: Comparación de cirugía
abierta con laparoscópica
http:clinical trials.govcl2showterm KLASS rank1

Resultados ínterin del ensayo clínico KLASS
Kim HH. Et al. Ann Surg 2010: 251, 417-420

Metanálisis y revisiones sistemáticas de ensayos
clínicos

Pérdida sanguínea
La GDAL reduce significativamente la pérdida sanguínea comparada con la GDA
en cáncer gástrico

Tiempo operatorio
GDAL significativamente aumenta el tiempo operatorio comparada con la GDA en
cáncer gástrico

Morbilidad
GDAL reduce significativamente la morbilidad comparada con la GDA en cáncer
gástrico

Mortalidad
GDAL no aumentó significativamente la mortalidad comparada con la GDA en
cáncer gástrico

Ganglios linfáticos removidos
GDAL removió significativamente menos ganglios linfáticos comparada con la
GDA en cáncer gástrico


Resultados a largo plazo de Italia
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with
Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5:677-686
PÉRDIDA SANGUÍNEA ESTIMADA
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with
Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5:677-686
TIEMPO OPERATORIO
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with
Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5:677-686
MORBILIDAD
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with
Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5:677-686
MORTALIDAD
Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with
Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5:677-686
NÚMERO DE GANGLIOS REMOVIDOS
Huscher et al. Laparoscopic Versus Open Subtotal Gastrectomy for Distal Gastric Cancer.
Five-Year Results of a Randomized Prospective Trial Ann Surg 2005;241: 232–237

29 (49.1%) pacientes fueron aleatorizados a recibir gastrectomía subtotal
abierta (GA), y 30 (50.9%) al grupo laparoscópico (GL).

Resultados: El número promedio de ganglios linfáticos resecados fue de 33.4
+/- 17.4 en el grupo de GA y de 30.0 +/- 14.9 en el de GL (p=NS). Las tasas de
mortalidad operatoria fueron de 6.7% en GA y 3.3% en el GL (p=NS); las tasas
de morbilidad fueron de 27.6% y 26.7%, respectivamente (p=NS). Las tasas de
sobrevida total y libre de enfermedad fueron de 55.7% y 54.8% y 58.9% y
57.3% en GA y GL, respectivamente (p=NS).

Conclusiones: La GLD para cáncer gástrico distal es un procedimiento
oncológico disponible y seguro con resultados a corto y a largo plazo
similares a a quellos obtenidos con un abordaje abierto. Beneficios
adicionales para la GDL fueron una pérdida reducida de sangre, tiempo más
corto para el reinicio de la ingesta oral y una alta más precóz del hospital.
Ventajas y desventajas de la gastrectomía distal asistida
por laparoscopía en comparación con la cirugía abierta
convencional
VENTAJAS
 Efectos cosméticos
 Menos dolor
 Respuesta inflamatoria reducida
 Recuperación más rápida de la función intestinal
 Menor pérdida de sangre
 Mejor función pulmonar
 Estancia hospitalaria más corta
 Función inmune preservada
 Costo/beneficio?
DESVENTAJAS
 Procedimiento complicado
 Tiempo operatorio más prolongado
 Costo/beneficio?
Conclusión
 La GDAL es significativamente superior a la GDA con
relación a la pérdida de volumen sanguíneo y riesgo de
complicaciones.
 No hubo diferencia con respecto a la mortalidad.
 La GDAL fue significativamente inferior a la GDA con
relación al tiempo operatorio y también tuvo un número
más pequeño de ganglios linfáticos removidos.
Terapia adyuvante
Quimioterapia
Radioterapia
Terapia biológica
Qumioterapia
ECF: Epirubicina , Cisplatino, 5-Fu
FOLFOX: Oxaliplatino, 5-Fu, CF
SOX: S-1, Oxaliplatino
XELOX: Capecitabina, Oxaliplatino
DCF: Docetaxel, Cisplatino, 5-Fu
……
Quimioterapia preoperatoria
Quimioterapia postoperatoria
Quimioterapia neoadyuvante
 Ningún estudio en fase III soporta una estrategia puramente
neoadyuvante para cáncer gástrico resecable.
 El Ensayo Europeo EORTC 40954 en fase III fue diseñado para
evaluar la eficacia de tratamientos preoperatorios.
• Adopción de estrictos criterios de selección dificultó la selección de
pacientes y fue prematuramente concluido.
• Comparó dos ciclos de cisplatino, 5-FU y ácido folínico (PLF) antes de la
cirugía comparado con cirugía sola.
• Fue cerrado por pobre reclutamiento y, aunque se reportó una mayor tasa
de resecciones R0 (81.9% vs 66.7%, P = 0.036), no se demostró ningún
efecto significativo en la sobrevida. (HR 0.84, 95% CI 0.52–1.35; P = 0.466).
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
• Ensayo Holandés FAMTX fue cerrado cuando en el interín se
demostró tasas inadecuadas de resección curativa en el grupo
de quimioterapia (n=59)
• Los pacientes fueron randomizados para recibir 4 cursos de 5fluorouracilo, doxorubicina y metotrexate (FAMTX) antes de la
cirugía o para recibir sólo cirugía.
• Las tasas de resecabilidad fueron similares para ambos grupos
• A pesar de una respuesta parcial o completa de 32% en el
grupo FAMTX, la sobrevida media fue de 18 meses en el grupo
FAMTX vs. 30 meses en el brazo de cirugía sola (P = 0.17).
Resúmen de los principales ensayos en fase III publicados comparando la quimioterapia adyuvante vs.
cirugía. Batista TP, Santos CAAL, Almeida GFG. Perioperative chemotherapy in locally advanced gastric
cancer. Arq Gastroenterol v. 50 no. 3 - jul./set. 2013
Quimioterapia perioperatoria (neo-adyuvante y adyuvante): MAGIC: Epirrubicina,
cisplatino y 5-FU (ECF); ACCORD-O7: Cisplatino y 5-FU (CF). Batista TP, Santos CAAL,
Almeida GFG. Perioperative chemotherapy in locally advanced gastric cancer. Arq
Gastroenterol v. 50 no. 3 - jul./set. 2013
Quimioterapia pre-operatoria
Masa ulcerada en el antro de 4 a 5 cm de diámetro.
Después de 3 cursos de FOLFOX
La lesión es de 1-2 cm de diámetro
Regresión post-Qt
neoadyuvante
CT-scan axial realzada con
contraste antes (A) y
después (B) del componente
neoadyuvante del
tratamiento con
quimioterapia perioperatoria (DCF – docetaxel,
cisplatino y 5FU). Note la
metástasis ganglionar
voluminosa en la curvatura
menor del estómago
alrededor del tronco celiaco
(flecha, A), y su disminución
de tamaño después del
regimen de quimioterapia
neoadyuvante (circulo, B)
Quimioterapia preoperatoria
Después de 3 cursos de
XELOX
Linfadenectomía de los grupos 7,8,9
Our experience
Hígado después de la quimioterapia
Our experience
Células de espuma en la lámina propia
(40×10)
Medicina personalizada en cáncer gastro-esofágico
 Alteraciones biológicas del desarrollo y progresión del CG
están siendo dilucidadas.
 CGs: alta diversidad molecular y accionados por diferentes
anomalías genéticas y epigenéticas.
 CGs albergan alteraciones del número de copias en
oncogenes clave y genes supresores tumorales.
 Importantes implicaciones terapéuticas dirigidas a las vías
clave que direccionan el tumor en cada paciente individual.
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Otras intervenciones de la medicina molecular del cáncer gástrico
1. Activación de oncogenes y terapia dirigida.
2. Inactivación de genes supresores tumorales y terapia
relacionada.
3. Terapia dirigida a la apoptosis.
4. Terapia anti-metástasis
5. Terapia de inhibición de la telomerasa
6. Quimioterapia dirigida a los genes.
7. Immunoterapia
Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico
Schematic of a tumour cell with the mechanism of action of targeted therapies. TGF: transforming growth
factor, EGF: epithelial growth factor, NK: natural killer cell, ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity.
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Terapias dirigidas en cáncer gastroesofágico
AVAGAST: Avastin in Gastric Cancer Trial, BSC: best supportive care, DCR: disease control rate, FOLFIRI: folinic acid,
fluorouracil, irinotecan.
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Algoritmo para el manejo del cáncer gástrico.
T. Waddell et al. Gastric cancer : ESMO–ESSO–ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Radiotherapy and Oncology 110 (2014) 189–194
Okines AFC, Cunningham D. Treatment algorithm for advanced oesophagogastric cancer.
EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959
Trastuzumab in gastric cancer. A simplified diagram of HER-2 signalling
Alicia F.C. Okines, David Cunningham. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959
Okines AFC, Cunningham D. Trastuzumab in gastric cancer: Key discoveries in HER-2
targeting in breast and gastric cancer. European Journal of Cancer 46 (2010) 1949–1959
Terapia dirigida en cáncer gastro-esofágico
Medicina personalizada
• CG HER-2 positivo (10-15% de los casos), el ensayo ToGa
de fase III mostró mejora clínica estadísticamente
significativa en TR, SLP y la SG con la adición de
trastuzumab a cisplatino-fluoropirimidina (media de SG de 13.8
frente a 11,1 meses, HR 0,74, IC del 95%, 0,60 hasta 0,91, p = 0,0048)
• Beneficios de trastuzumab fueron aún más marcados en el
subgrupo HER-2 positivo con tumores IHC3 + o 2 + / FISHpositivo. En estos pacientes, la SG mejoró desde 11,8
hasta 16,0 meses (HR 0,65).
• Trastuzumab en combinación con capecitabina o 5fluorouracilo y cisplatino, representa en la actualidad el
tratamiento estándar [I, A].
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Medicina personalizada
 Ensayo AVAGAST: bevacizumab más Qt de primera línea no
demostró ninguna mejoría en la SG, aunque tanto la SLP y
SG mejoraron significativamente [I, C].
 Un segundo agente anti-angiogénico, ramucirumab, tiene
actividad como agente único de segunda línea con una
mejora modesta en la SG de 1,4 meses en comparación con
el mejor tratamiento de apoyo [I, B].
 Terapias anti-EGFR no han logrado mejorar los resultados en
fase III cuando cetuximab o panitumumab se añadió a la
quimioterapia de primera línea, o se usó gefitinib como
agente único en comparación con el mejor tratamiento de
apoyo en la segunda línea [I, D].
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico
Medicina personalizada
 Otras dianas moleculares prometedoras en el entorno de
enfermedad avanzada son:
 Sobreexpresión o amplificación del receptor MET
(hepatocyte growth factor receptor) - Terapias dirigidas
MET están actualmente entrando en ensayos en fase III en
esta población.
 Amplificación de receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos (FGFR) - terapia anti-FGFR está actualmente
en fase de evaluación.
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Conclusión
Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico
Se han realizado múltiples ECAs para explorar anticuerpos e
inhibidores de moléculas pequeñas dirigidas a los receptores de
la familia erbB y a la señalización angiogénica en el tratamiento
del UGE / GC avanzado y metastásico.
 Trastuzumab ha demostrado actividad clínica en pacientes con
alta expresión intratumoral del anticuerpo monoclonal
humanizado anti-HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico
humano).
 Evidencia reciente sugiere un papel para el anticuerpo antiVEGFR2 (receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular)
ramucirumab en la recaída después de Qt.
 La identificación y validación de nuevas dianas, así como de los
biomarcadores predictivos para definir las poblaciones de
pacientes que responderán a una intervención dirigida específica
 Se espera que un mayor conocimiento sobre la biología del UGE /
GC permita un mayor progreso en esta enfermedad devastadora.
S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258
Terapia dirigida para cáncer gastro-esofágico avanzado
 Inhibición de HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano) con trastuzumab en combinación con la
quimioterapia de primera línea resulta en un beneficio
significativo en la supervivencia para los pacientes con
carcinoma HER2 positivo
 La quimioterapia en combinación con bevacizumab no
prolonga la supervivencia en una cohorte de pacientes no
seleccionados con CGE.
 Los resultados preliminares de los ensayos con los
inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos), VEGFR (receptor 2 del factor de crecimiento del
endotelio vascular) y mTOR (molécula diana de la rapamicina en
(células de) mamíferos) son, hasta ahora, decepcionantes en
cohortes de pacientes no seleccionados.
 Estudios prometedores con biomarcadores en cohortes
seleccionadas con los inhibidores de HER2, EGFR y c-MET
(hepatocyte growth factor receptor) están en curso.
S. Kordes et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 90 (2014) 68–76
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafío
• Tasas de curación después de cirugía para GC resecable
en Occidente (hasta 55%) van a la zaga de las de Japón
(80%)
Propósitos para abordar
• Cirugía para CG realizada en centros especializados por
cirujanos experimentados
• Adopción de D2 como el estándar de cuidado para los
pacientes en buen estado físico con CG resecable
• Estandarización
de
D2
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafío
• No se ha establecido tratamiento óptimo (cirugía sola o terapia
multimodal) para la enfermedad en estadio temprano y el enfoque
neoadyuvante no es universalmente aceptado como estándar
Propuestas para abordar
• Futuros estudios neoadyuvantes requieren estadiaje local
preoperatorio más detallado, mejor identificación de pacientes
que podrían beneficiarse y mejores diseños de ECAs.
• Resultados de ECAs ST03 y CRITICS en curso (QT-Rt después de
Qt de inducción) para confirmar el beneficio de la terapia antiangiogénica adicional o Rt para enfermedad localizada
• Mejores métodos de estadiaje, que incorporen el pronóstico y
riesgo
ganglionar
para
mejorar
los
resultados
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafío
• Combinación óptima de Qt (doble, triple o secuencial) no está
bien definida
Propuestas para abordar
• Tripletes deben considerarse en pacientes aptos, más jóvenes con
funciones orgánicas normales más capaces de tolerar una mayor
toxicidad
• ECAs adicionales para establecer la mejor combinación y
secuencia de agentes citotóxicos en primera y segunda línea, y
definir el beneficio de un tratamiento de tercera línea en CG
• Análisis retrospectivo de cohortes, datos prospectivos y
recolección de biomateriales para identificar biomarcadores de
respuesta para diferentes terapias dirigidas
• Colección de biopsias repetidas en futuros estudios de fase
temprana para la detección de biomarcadores
• Incorporación de los resultados informados por los pacientes y la
calidad de los puntos finales de calidad de vida en futuros ECAs.
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafio
• Control locorregional después de resección sigue siendo un
problema: 20-25% de CGs resecados desarrollan recaída
locorregional
Propuestas para abordar
• Resultados de estudios en fase III en curso (p.e.: TOPGEAR
y CRITICS) para determinar si la combinación de Qt-Rt
(perioperatoria o después de cirugía) puede mejorar la
supervivencia
• Estrategias diseñadas para mejorar la eficacia de la Qt,
incluyendo su combinación con terapia dirigida
Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar
Desafío
• A la fecha sólo un agente dirigido ha sido aprobado para el
tratamiento de primera línea en CG (trastuzumab) y sólo un
agente ha tenido éxito como tratamiento de segunda línea
(ramucirumab) debido a la complejidad genética y
heterogeneidad de la enfermedad
Propuestas para abordar
• Estrategias dirigidas a la aplicación de la medicina de precisión
para manejar y asegurar que las personas reciban los
medicamentos más apropiados
• Uso de la investigación traslacional para identificar mutaciones
clave puede revelar importantes blancos para nuevas terapias
• Protocolos estandarizados para pruebas de HER2 para asegurar la
identificación precisa de pacientes elegibles y mejorar tasas de
respuesta
• Repetir biopsias para examinar los cambios en el perfil molecular
de los tumores que se desarrollan bajo el estrés del tratamiento
Tratamiento Paliativo
Paliación quirúrgica
Resección o sólo bypass o en conjunto con técnicas
percutáneas, endoscópicas o de radioterapia.
Terapias no-operatorias
Recanalización con Laser o dilatación endoscópica con o sin
colocación de stent.
Avances: carcinoma gástrico
Infección por H. pylori y carcinoma gástrico
 Activación de Cyclooxygenase-2 y carcinoma
gástrico
Operación mínimamente invasiva
Ganglio centinela
Quimioterapia neoadyuvante
Micrometástasis
 Tratamiento individualizado
Terapias moleculares dirigidas
CONCLUSIONES
• Política de sólo bisturí en cáncer localmente avanzado ha sido superada.
• Qt adyuvante: indicado en tratamiento perioperatorio y después de D2.
• No hay evidencia clara de utilizar Qt neoadyuvante sola
• MAGIC y ACCORD-07 apoyan Qt perioperatoria (neoadyuvante y
adyuvante) en el manejo del cáncer localmente avanzado resecable
proximal o distal (nivel A)
• Mayor investigación para determinar el mejor plan de tratamiento.
• Mejorar eficacia:
 modificar la cronología de administración de fármacos con aplicación de
mayoría de los ciclos antes de la cirugía
 combinar la quimioterapia con agentes biológicos.
Cirugía laparoscópica avanzada robótica Da Vinci