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第二组 质子泵抑制剂
组员及分工
王泽予 前言&PPT；邵秋郡 市场情况
温宝莹 不良作用&总结()；江露露 构效关系
裴宏泰 临床作用&合成；柯梦晶 理化性质&作用机制()
质子泵抑制剂
奥美拉唑
质子泵抑制剂的发现
吡考拉唑
替莫拉唑
H7767
吡啶硫代
乙酰胺
N
S
N
S
N
NH2
N
H
N
CH3
O
S
HN
N
COOCH3
CH3
作用原理
质子泵(proton pump)又称胃酸泵，其实质为H+、 K+ -ATP
酶，是胃分泌H+的最终共同途径，H+、 K+ -ATP酶是存在于
胃壁伸入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，由α、β两个亚
单位组成，α作为触酶，使ATP降解供能进行H+ 、K+ 交换，
特异性地将H +泵入胃腔，形成胃内强酸状态。
质子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的最后一个环节，根据质子泵抑
制剂与H+、 K+ -ATP酶作用的方式不同，分为可逆和不可逆
型两大类。
不可逆型质子泵抑制剂
（Irreversible proton pump inhibitor）
绝大多数为苯并咪唑类衍生物，为弱碱性化合物，能迅速穿过
胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化
合物，与H+、 K+ -ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使
质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。
奥美拉唑
奥美拉唑Omeprazole
一、理化性质
H3CO
O
N
N
H
N
S
CH3
H3C
OCH3
苯并咪唑 亚磺酰基 吡啶环
【化学名】5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
1.第一个上市的质子泵抑制剂
2.白色或类白色结晶性粉末，遇光易变色。
3.在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解
奥美拉唑Omeprazole
二、作用机制
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
CH3
H 3C
H2O
H+
Smiles重排
N
CH3
H3C
CH3
H3C
HN
S
HN
O
NH
HN
NH
OCH3
H+/K+-ATP
OCH3
OCH3
CH3
OCH3
OCH3
OCH3
谷胱甘肽H3C
N
CH3
N
S
N
OCH3
CH3
H3C
Smiles重排
N
S
OH
肝 [O]
H3C
N
S
S
O
NH
N
N
N
N
CH3
H3C
SH
HN
N
NH
HN
OCH3
前药循环，奥美拉唑循环
NH
SSH,K-ATPø
OCH3
OCH3
奥美拉唑Omeprazole
三、临床应用
H3CO
01
S型异构体伊索拉唑比R
型代谢慢，维持时间更
长
05
耐受性良好，不良反应
较少。长期用药易引起
胃酸缺乏副作用，如肠
嗜铬细胞增生、胃癌等
N
02
分子中S原子为不对称原
子，具有光学活性，临
床使用其外消旋体
03
O
N
H
体内R，S异构体代
谢成同一活性体，
作用强度相同
04
主要用于十二指肠溃疡
和卓-艾综合征（即胃
泌素瘤）
06
可缓解经肝脏代谢药物
在体内的消除
N
S
CH3
H3C
OCH3
奥美拉唑Omeprazole
四、合成
01
03
制备2-氯甲基
制备2-巯基苯
成亚砜得到苯并
吡啶化合物
由前两者作为中间体
并咪唑衍生物
02
硫醚中间体氧化
反应制备硫醚中间体
咪唑类化合物
04
奥美拉唑Omeprazole
H3C
CH3
CH3Li/THF
H3C
CH3
N
N
CH3
N
NaOCH3
N
O
N
H3C
CH3
NaOH
CH2OAc
H2O
H3C
NO2
CH3
N
N
AcO2
CH3
NO2
CH3
合
成
路
线
CH3
OCH3
CH3
N
NO2
H3C
CH3
CH3
NO2
HNO3/H2SO4 H3C
H3C
H202
SOCl2
H3C
CH3
N
CH2OH
CH2Cl
OCH3
HS
N
H
H3CO
(1)CS2/KOH
(2)H+
NH2
H3CO
NH2
AcO2
H3C
OCH3
CH3
NH2
N
H2/Ni
H3CO
(1)HNO3
NHAc (2)NaOH/H2O
H3CO
N
OCH3
S
N
H
NO2
NH2
H3C
OCH3
CH3
N
O N
S
N
H
OCH3
奥美拉唑Omeprazole
五、构效关系
R3
N
R2
O
S
R4
N
苯并咪唑类不可逆质子泵抑制剂
N
H
O
N
N
HF2C
S
N
H
O
H3C
O
O
N
N
H
CF3
兰索拉唑
Iansoprazole
O
N
N
H
N
S
H3CO
OCH3
泮托拉唑
Pantoprazole
N
S
H3 C
O
雷贝拉唑
Rabeprazole
OCH3
对质子泵抑制作用快、强、持久
非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的
脲酶写
不良反应
多种质子泵抑制剂均具有ADR，且临床症状多样化
免疫系统
其他ADR
神经系统
消化系统
ADR
过敏反应
胃肠道反应
中枢神经症状
泌尿系统
胃嗜铬细胞增生和
肝损害 自身免疫性疾病
视力损害
类瘤的形成
血液系统 etc.
运动系统
常见有皮疹,红斑及全身瘙痒，少见荨
可抑制胃酸分泌，
消化系统
神经系统
主要表现为腹痛,免疫系统
其他
轻者表现血清ALT.AST,
多关节炎和自身免疫
少数患者出现头疼,头晕,耳鸣,乏力,嗜睡,
麻疹,疱疹及皮肤过敏性水肿，严重的
轻者视力下降,视物模糊,视野缩小
致胃内细菌过度
等，严重可致盲。
综合征
胆红素等一过性升高,
腹泻,腹胀,便秘,恶
失眠,焦虑,抑郁,指端麻木等症状，严
可引起急性弥漫性表皮坏死及过敏性
急性暴发性肝炎
重者引发共济失调和神经精神错乱。
心,呕吐等
主要表现在腰部不适,发热,嗜睡,
休克.
血肌酐及尿素氮升高,血尿,蛋白尿
和尿闭，严重的引起AIN，最后
导致急性肾衰竭
肌无力,肌痛,肌炎,多肌炎等，甚
至出现严重的横纹肌溶解，尤其
与他汀类药联用更易发生.
生长
溶血性贫血，脱发等
质子泵抑制剂的市场情况
埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑五大质子泵抑
制剂已成为全球抗消化性溃疡市场领先的品种。2004~2007年，连续
4年在全球处方药市场保持着160亿~180亿美元的市场规模。
据全球畅销药数据，2011年全球质子泵抑制剂排名前六位品种是：埃
索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、右兰索拉唑。
国际市场
概述
情况比较
国内市场
质子泵抑制剂的市场情况
近年，该类药品国际市场销售额呈下降趋势
质子泵抑制剂的市场情况
奥美拉唑 ------1988 瑞典阿斯利康 洛赛克 2001年销售额开始下跌

兰索拉唑 ------日本武田 第二代质子泵抑制剂 1997-2003年上升

泮托拉唑 ------1994 德国百克顿 2000-2007年上升，2008后开始下降

埃索美拉唑 ---2002 英国阿斯利康 耐信 增速最快 连续7年第一

雷贝拉唑 ------1997 近几年销售额名列前茅

右兰索拉唑----2009 市场表现不俗

国际市场
概述
情况比较
国内市场
质子泵抑制剂的市场情况

排名前四：奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑

复合增长率远高于药品行业平均值

国内质子泵抑制剂生产企业
国际市场
概述
情况比较
国内市场
质子泵抑制剂的市场情况
奥美拉唑洋品牌风光不再
1991 价格下调，市场份额下降
泮托拉唑演绎精彩
1999 增长势头良好
兰索拉唑奥赛康惹火
进入国家医保目录，激发市场份额增长
埃索美拉唑阿斯利康独秀
2003 进入医保目录，市场前景好




雷贝拉唑三强割据

艾普拉唑市场新贵 2007

国际市场
概述
情况比较
国内市场
质子泵抑制剂的市场情况
国内质子泵抑制剂主要产品销售额及增长率
总结


本次讨论从质子泵抑制剂的发现，作用机理，合
成，市场，构效关系，不良作用等几个大的方面，
系统的的介绍了质子泵抑制剂类药物，综上述可
得:
质子泵抑制剂是目前抑制胃酸分泌最强的药物，
它的问世大大提高了消化性溃疡的治愈率，市场
前景看好，但也要注意合理使用。
提问答疑
@王泽予
江露露
邵秋郡
温宝莹
裴宏泰
柯梦晶