Transcript скачать

Наследственные
болезни человека
Кафедра медицинской
биологии ХГМУ
Вопросы лекции:
1. Понятие о наследственных болезнях
человека, их классификация
2. Хромосомные болезни
3. Генные (молекулярные) болезни
3
Понятие о наследственных
болезнях человека, их
классификация
4
Любые проявления жизнедеятельности
организма - результат взаимодействия
наследственных и средовых
факторов
 Болезнь - это также результат
взаимодействия внешних
повреждающих и внутренних
факторов
 Если сами внутренние факторы
наследственно изменены, то возникает
патологический процесс

5

Наследственные факторы принимают
непосредственное участие в
формировании патологических
процессов:
либо выступая в роли этиологического
(причинного) фактора
 либо участвуя в патогенезе (механизме
развития) заболевания

6
Процессы выздоровления и исхода
болезни также во многом определяются
генетической конституцией организма
 Более того, генетические факторы
существенно определяют даже
смертность в возрасте от 20 до 60 лет

7
Генотип
Наследственные болезни
Среда
Наследственными болезнями называют болезни,
этиологическим фактором которых являются
мутации
8
Проявление патологического
действия мутации как этиологического
фактора практически не зависит от
среды
 Среда может только менять
выраженность симптомов болезни и
тяжесть её течения

9



В последнее время резко увеличивается
доля наследственной патологии в
структуре заболеваемости и смертности
населения
В Украине из каждой 1000 новорожденных у
30-35 малышей выявляют врожденную и
наследственную патологию
С 1990 г. заболеваемость:
 новорожденных
с врожденной и наследственной
патологией увеличилась в 1,3 раза
 среди детей 1-го года жизни – в 2,1 раза
 детей в возрасте до 14 лет – в 1,8 раза
10

В смертности детей в возрасте до 5
лет
хромосомные болезни составляют 2-3%
 генные – 8-10%
 мультифакториальные – 35-40%

11
Число наследственных болезней у
человека с каждым годом растет,
отмечаются новые формы
наследственной патологии
 В 1956 г. было известно 700 форм
наследственных заболеваний

к 1986 году число их увеличилось до 2000
 в 1992 - до 5710

12
Мутации – причины
наследственных болезней

Этиологическими факторами
наследственных болезней являются
мутации:
геномные (изменение числа хромосом)
 хромосомные (изменение структуры
хромосом)
 генные (молекулярные)

13
Хромосомные и генные болезни


Хромосомные болезни – это заболевания,
связанные с геномными и хромосомными
мутациями
Как правило, при хромосомных болезнях
нарушаются:
 сбалансированность
набора генов
 строгая детерминированность нормального
развития организма

Это приводит к внутриутробной гибели
эмбрионов и плодов, появлению врождённых
пороков развития и других элементов
клинической картины хромосомных болезней
14

Генные болезни вызываются генными
мутациями (молекулярными
изменениями на уровне ДНК)

Большинство наследственных
заболеваний – это генные болезни
15
Генные мутации

Генные мутации связаны с:
выпадением (делеции)
 добавлением (инсерции)
 перестановкой нуклеотидов в гене
(инверсии или замены)

16
По молекулярным последствиям генные мутации
подразделяются:
Сайленс
Генные
мутации
Миссенс
Нонсенс
17

Множественность метаболических
путей, функций белков в организме,
ограниченность наших представлений о
нормальном метаболизме затрудняют
разработку обоснованной
этиологической классификации генных
болезней
18
Классификация
наследственной патологии


В связи со сложной природой
наследственной патологии есть несколько
вариантов её классификации и с
генетической, и с клинической точки зрения
Прямое отношение к классификации
наследственной патологии имеет
терминология, употребляющаяся в
медицинской литературе
19
Термин «наследственные болезни» не
идентичен термину «врождённые
болезни»


Врождённые болезни - это состояния,
существующие уже при рождении ребёнка
Врождённые болезни могут быть
обусловлены наследственными и
ненаследственными факторами. К
последним относятся все врождённые
пороки, возникшие в результате
тератогенного действия внешних факторов,
врождённые инфекции (сифилис, краснуха и
др.)
20
В то же время не все наследственные
болезни являются врождёнными
(очевидно, их около 50%)
 Некоторые заболевания проявляются

в детском (миопатия Дюшенна,
муковисцидоз),
 другие — в зрелом (миотоническая
дистрофия, хорея Гентингтона)
 и даже в пожилом (болезнь Альцгеймера)
возрасте

21




Термин «семейные болезни» также не
синоним термина «наследственные
болезни»
Семейные болезни могут быть
наследственными и ненаследственными
Термин «семейные болезни» говорит только
о том, что заболевание встречается среди
членов одной семьи
Болезнь может быть обусловлена влиянием
одинакового вредного фактора,
действующего в семье: неправильное
питание, плохая освещённость, сырая
квартира, одна и та же вредная профессия
(шахтёры, ткачи и др.)
22
Генетическая классификация
наследственных болезней

В основу генетической классификации
наследственных болезней положен
этиологический принцип, а именно
тип мутаций и
 характер взаимодействия со средой

23
Всю наследственную патологию
можно разделить на 6 групп:
генные болезни
 хромосомные болезни
 болезни с наследственной
предрасположенностью (синонимы:
мультифакториальные, многофакторные)
 генетические болезни соматических клеток
 болезни генетической несовместимости
матери и плода
 митохондриальные болезни

24

В более строгом смысле слова
наследственные болезни подразделяют
на две большие группы:
генные (в основе генные мутации)
 хромосомные (в основе геномные и
хромосомные мутации)

25
Деление наследственных болезней на эти
две группы не формальное
 Генные мутации наследуются в соответствии
с законами Менделя
в то время как
 большинство хромосомных болезней,
обусловленных анэуплоидиями, вообще не
наследуется (летальный эффект с
генетической точки зрения)
 а структурные перестройки (инверсии,
транслокации) передаются с
дополнительными перекомбинациями,
возникающими в мейозе носителя
перестройки
26
Болезни с наследственной
предрасположенностью



Болезни с наследственной
предрасположенностью могут быть
моногенными и полигенными
Для их реализации кроме генетической
конституции индивидуума нужен ещё фактор
или комплекс факторов среды,
«запускающих» формирование мутантного
фенотипа (или болезни)
С помощью средового фактора реализуется
наследственная предрасположенность
27
Генетические болезни
соматических клеток



Генетические болезни соматических клеток
выделены в отдельную группу наследственной
патологии недавно
Поводом к этому послужило обнаружение
при злокачественных новообразованиях
специфических хромосомных перестроек в
клетках, вызывающих активацию онкогенов
(ретинобластома, опухоль Вильмса)
Эти изменения в генетическом материале клеток
являются этиопатогенетическими для
злокачественного роста и поэтому могут быть
отнесены к категории генетической патологии
28
Болезни, возникающие при
несовместимости матери и плода по
антигенам



Болезни, возникающие при несовместимости
матери и плода по антигенам (Аг),
развиваются в результате иммунной
реакции матери на Аг плода
Кровь плода в небольшом количестве
попадает в организм беременной
Если плод унаследовал от отца такой аллель
Аг (Аг+), которого нет у матери (Аг-), то
организм беременной отвечает иммунной
реакцией. Антитела матери, проникая в кровь
плода, вызывают у него иммунный
конфликт
29



Наиболее типичное и хорошо изученное
заболевание этой группы — гемолитическая
болезнь новорождённых вследствие
резус-конфликта матери и плода
Иммунные конфликты бывают и при
несовместимых комбинациях по Аг группы
АВ0 между беременной и плодом
В целом эта группа составляет значительную
часть патологии (в некоторых популяциях у
1% новорождённых) и довольно часто
встречается в практике акушера-гинеколога и
в медико-генетических консультациях
30
Митохондриальные болезни
Наследуются только по материнской
линии, т.к. митохондрии сперматозоида
не попадают в оплодотворенную
яйцеклетку
 Митохондриальные ДНК часто
мутируют, что является причиной этих
заболеваний

31
Хромосомные болезни
32

Хромосомные болезни — большая
группа врождённых наследственных
болезней, клинически
характеризующихся
множественными врождёнными
пороками развития
33
Точное число хромосом в клетках
человека установлено в 1956 г. (Tjio,
Levan)
 Нозологическое выделение по меньшей
мере трёх хромосомных болезней как
клинических синдромов врождённых
нарушений развития сделано до
установления их хромосомной природы

34




Наиболее часто встречающаяся болезнь,
трисомия 21, клинически была описана в
1866 г. английским педиатром Л. Дауном
По его имени и названа эта болезнь —
синдром Дауна
В дальнейшем причина синдрома не раз
подвергалась генетическому анализу
Высказывались предположения о
доминантной мутации, о врождённой
инфекции, о хромосомной природе
35



Первое клиническое описание синдрома
моносомии по Х-хромосоме (45, Х0) как
отдельной формы болезни было сделано
русским клиницистом Н.А. Шерешевским в
1925 г. и в 1938 г. Г. Тернером
По фамилии этих учёных моносомию по Ххромосоме называют синдромом
Шерешевского-Тернера
Аномалии в системе половых хромосом у
мужчин (трисомия XXY) как клинический
синдром впервые описал Г. Клайнфельтер в
1942 г.
36
Эти три заболевания стали объектом
первых клинико-цитогенетических
исследований, проведённых в 1959 г.
 Расшифровка этиологии синдромов
Дауна, Шерешевского—Тернера и
Клайнфельтера открыла новую главу в
медицине — хромосомные болезни

37


В 60-х годах благодаря широкому
развёртыванию цитогенетических
исследований в клинике полностью
сложилась клиническая цитогенетика
Была показана роль хромосомных и
геномных мутаций в патологии человека,
расшифрована хромосомная этиология
многих синдромов врождённых пороков
развития, определена частота хромосомных
болезней среди новорождённых и при
спонтанных абортах
38



Хромосомные болезни возникают в
результате мутаций в половых клетках
одного из родителей
Из поколения в поколение передаются не
более 3-5 % из них
Хромосомными нарушениями обусловлены
примерно 50 % спонтанных абортов и 7 %
всех мертворождений
39
Геномные мутации
Геномные мутации - это
изменение числа хромосом в геноме
клетки
 К геномным мутациям относятся:
 полиплоидия
 гетероплоидия (анэуплоидия)

40
Хромосомные мутации


Хромосомные мутации, или хромосомные
перестройки (аберрации), выражаются в
изменении структуры хромосом
Известны хромосомные аберрации разных
типов:
 нехватки
— это потеря концевых участков
хромосомы;
 делеции (del) — выпадение участка хромосомы в
средней ее части;
 дупликации (dup) — двух- или многократное
повторение набора генов, локализованных в
определенном участке хромосомы
41
инверсии (inv) — поворот участка
хромосомы на 180°, в результате чего в
этом участке гены расположены в
последовательности, обратной по
сравнению с обычной
 транслокации (t) — перенос участка к
другому концу той же хромосомы либо к
другой, негомологичной хромосоме

42
Номенклатура и запись
хромосомных
мутаций
Набор
половых
хромосом
Изменения
хромосом
46, XY, t (9;22)
Общее
число хромосом
Участвующие
регионы
(q34;q11)
Расшифровка аномалии
t – транслокация, q – длинное плечо хромосомы, p – короткое плечо
хромосомы


Хотя геномные мутации в животном и
растительном мире многообразны, у
человека обнаружено только 3 типа
геномных мутаций: тетраплоидия,
триплоидия и анэуплоидия
Анэуплоидия — некратное гаплоидному
уменьшение или увеличение числа хромосом
(2n+1; 2n+2; 2n-1 и т.д.) - возникает в
результате ненормального поведения
гомологических хромосом в мейозе или
сестринских хроматид при митозе
44

Из всех вариантов анэуплоидий встречаются
только:
 трисомии
по аутосомам
 полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и
пентасомии)
 а из моносомий встречается только моносомия X.

Наряду с этим, у человека обнаружены все
типы типы хромосомных мутаций
(делеции, дупликации, инверсии,
транслокации)
45
Впервые анэуплоидию у человека
обнаружили в 1959 г. Дж. Леже и Р.
Турпин
 Это была трисомия по хромосоме 21 у
больных с синдромом Дауна — одним
из наиболее распространенных
тяжелых наследственных заболеваний

46

В основе классификации
хромосомной патологии лежат 3
принципа. Их соблюдение позволяет
точно охарактеризовать форму
хромосомной патологии у обследуемого
индивидуума и её варианты
47
Первый принцип — характеристика
хромосомной или геномной мутации
 Формы хромосомной патологии
определяются типом геномной или
хромосомной мутации, с одной
стороны, и индивидуальной
хромосомой — с другой

48




Второй принцип — определение типа клеток, в
которых возникла мутация (в гаметах или зиготе)
Мутации в гаметах ведут к полным формам
хромосомных болезней (все клетки несут
хромосомную аномалию)
Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или
на ранних стадиях дробления (такие мутации
называют соматическими в отличие от
гаметических или генеративных), то развивается
организм с клетками разной хромосомной
конституции (два типа и более). Такие формы
хромосомных болезней называют мозаичными
Если у мозаика не менее 10% клеток с аномальным
набором – развивается клиника полной формы
49
Третий принцип — выявление
поколения, в котором возникла
мутация: возникла ли она заново в
гаметах здоровых родителей
(спорадические случаи) или родители
уже имели такую аномалию
(наследуемые, или семейные,
формы)
 Хромосомные болезни обычно не
наследуются, т.е. не передаются от
родителей детям

50
О наследуемых хромосомных
болезнях говорят в тех случаях, когда
мутация имеется в клетках родителя, в
том числе и в гонадах
 Это могут быть случаи трисомии.
Например, у индивидов с синдромами
Дауна и триплоХ образуются гаметы
двух типов — нормальные и дисомные

51
Нерасхождение в мейозе: возникновение анэуплоидии в результате
первичного или вторичного нерасхождения хромосом и последующего
оплодотворения нормальных и ненормальных гамет

Таким образом, для точной диагностики
хромосомной болезни необходимо
определить:
 тип
мутации;
 вовлечённую в процесс хромосому;
 форму заболевания (полная или мозаичная);
 вид болезни (спорадический случай или
наследуемая форма)

Такая диагностика возможна только при
цитогенетическом исследовании,
проводимом у пациента, а иногда и у его
родителей и сибсов
53
Все хромосомные болезни
принято делить на 2 группы
1) Связанные с аномалиями числа
хромосом
В эту группу входят три подгруппы:
 болезни, обусловленные нарушением числа
аутосом
 болезни, связанные с увеличением или
уменьшением числа половых Х- и Y-хромосом
 болезни, причиной которых является
полиплоидия
2) Связанные со структурными
нарушениями (аберрациями) хромосом
54
Эффекты хромосомных
аномалий в онтогенезе

Хромосомные аномалии вызывают
нарушение общего генетического
баланса, скоординированности в
работе генов и системности регуляции,
которые сложились в процессе
эволюции каждого вида
55
Не включается, то что должно
включаться
 Сдвиги процессов по времени и по
месту
 Срабатывание охранных систем
целостности генома

Геном – это оркестр!
56

Главные эффекты хромосомных
аномалий проявляются в двух связанных
между собой явлениях:




летальности и
врождённых пороках развития
Имеются убедительные доказательства, что
патологическая роль хромосомных аномалий
начинает проявляться уже со стадии зиготы
Их летальный эффект — один из
главных факторов внутриутробной
гибели, достаточно высокой у человека
57



Летальный или дизморфогенетический
эффект хромосомных аномалий
обнаруживается на всех стадиях
внутриутробного онтогенеза (имплантация,
эмбриогенез, органогенез, рост и развитие
плода)
Суммарный вклад хромосомных аномалий во
внутриутробную гибель (после
имплантации) у человека составляет 45%
Чем раньше прерывается беременность, тем
вероятнее, что это обусловлено аномалиями
развития эмбриона, вызванными
хромосомным дисбалансом
58
Роль хромосомных и геномных мутаций
не ограничивается только их влиянием
на патологию периода онтогенеза
 Их эффекты прослеживаются в
течение всей жизни

59

Ключевое звено в развитии
хромосомной болезни ни при одной
форме не выявлено

Некоторые авторы предполагают,
что такое звено —
«несбалансированность генотипа»
или «нарушение общего генного
баланса»
60
Множественность поражения –
общее для всех форм
хромосомных болезней

Это






черепно-лицевые дизморфии
врождённые пороки развития внутренних органов и частей
тела
замедленные внутриутробные и постнатальные рост и
развитие
отставание психического развития
нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной
систем
При каждой форме хромосомных болезней
наблюдается 30-80 различных отклонений от нормы
61
Синдром Дауна
(трисомия по 21 хромосоме)





Одна из наиболее распространенных патологий
человека
Встречается у новорожденных с частотой 1: 700-800
Частота рождения детей с болезнью Дауна зависит
от возраста матери и в меньшей степени от
возраста отца. Риск рождения больного ребенка
матерью в 40-46 лет в 16 раз выше, чем в 20-24 года
Высокая частота детей с синдромом Дауна (около
2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18
лет)
Заметных различий по частоте заболевания
болезнью Дауна в разных географических и расовых
популяциях не отмечается
62

Цитогенетические варианты синдрома Дауна
разнообразны



основную долю (94-95%) составляют случаи простой
полной трисомии 21 как следствие нерасхождения
хромосом в мейозе. При этом материнский вклад
нерасхождения в эти гаметические формы болезни
составляет 80%, а отцовский — только 20%. Причины такой
разницы неясны
небольшая (около 2%) доля детей с синдромом Дауна имеет
мозаичные формы (47+21/46)
Примерно 3-4% больных с синдромом Дауна имеют
транслокационную форму трисомии по типу
робертсоновских транслокаций между
акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50%
транслокационных форм наследуется от родителейносителей и 50% — транслокации, возникшие de
novo
63



Соотношение больных мальчиков и девочек среди
новорожденных составляет 1:1
Признаки синдрома заметны уже при рождении и
позднее проявляются более четко
Больные обычно невысокого роста, отличаются
слабоумием. У них характерная внешность:







монголоидный разрез глаз
круглое уплощенное лицо
короткий нос
плоская переносица
эпикант (полулунная вертикальная складка у внутреннего
угла глаза)
маленькие деформированные уши
полуоткрытый рот со слегка высунутым языком и
выступающей нижней челюстью
64
Дети похожи как родственники
Эпикант
За счет сильной мышечной гипотонии
объем движений в суставах увеличен
 Дети в первый год жизни заметно
отстают в психомоторном развитии:



они позже начинают ходить и сидеть
Нередко у них отмечаются
врожденные пороки сердца
67
Характерные изменения дерматоглифики (на ладони
имеется глубокая "обезьянья борозда", две кожные
складки вместо трёх на мизинце, высокое положение
трирадиуса и др.)

10 наиболее важных признаков для постановки
диагноза (наличие 4-5 из которых достоверно
указывает на синдром Дауна):










уплощение профиля лица (90%)
отсутствие сосательного рефлекса (85%);
мышечная гипотония (80%)
монголоидный разрез глаз (80%)
избыток кожи на шее (80%)
разболтанность суставов (80%)
диспластичный таз (70%)
диспластичные (деформированные) ушные раковины (40%)
клинодактилия (искривление) мизинца (60%)
четырёхпальцевая сгибательная складка (поперечная линия)
на ладони (40%)
69
Наблюдается умственная отсталость.
Если не применяются специальные
методы обучения возможно развитие
тяжелой идиотии
 Болезнь сопровождается расстройством
эндокринных желез, нарушением
обмена веществ, снижением
иммунитета. По этой причине они
часто болеют пневмонией,
инфекционными заболеваниями

70



Продолжительность жизни больных
ограничена до 35 лет. Однако с помощью
специальных методов обучения, укрепления
физического здоровья, правильного питания
и ухода, применения лекарственных
препаратов и др. ее можно значительно
продлить
Многие люди с синдромом Дауна способны
жить самостоятельно, овладевать
несложными профессиями, создавать семьи
У женщин может сохраняться
репродуктивная функция, мужчины
бесплодны
71
Синдром Эдвардса (трисомия
по 18-ой хромосоме)
72
Описан в 1960 г. Эдвардсом
 Частота больных среди новорожденных
равна 1:5000 — 1:7000
 Соотношение мальчиков и девочек с
синдромом Эдвардса составляет 1:3
 Причины преобладания больных
девочек пока не известны

73


Наиболее характерными особенностями синдрома
являются изменения мозгового черепа и лица,
дефекты опорно-двигательного аппарата,
сердечно-сосудистой системы и половых органов
Внешняя картина нарушений многообразна:
маленький рот, узкие и короткие глазные щели,
косоглазие, низкорасположенные и
деформированные уши, вывернутая нижняя губа,
короткая и складчатая шея, выступающий затылок,
удлиненный череп
74



Отмечаются также флексорное положение кистей,
аномально развитые стопы, косолапость и др.
Для синдрома характерны дефекты мочевой системы,
пороки сердца
90% детей с синдромом Эдвардса погибают до 1 года.
Причиной смерти становятся пневмонии, кишечная
непроходимость, сердечно-сосудистая недостаточность
Синдром Патау (трисомия по
13-ой хромосоме)





Синдром описан в 1960 г. у детей с множественными
врожденными пороками развития
Встречается у новорожденных с частотой 1:5000 —
1:7000
Болезнь обусловлена трисомией по 13-й хромосоме
у 80-85% больных с синдромом Патау. Нерасхождение
хромосом в мейозе происходит чаще всего у матери
Другие случаи (мозаицизм, изохромосома,
транслокация и др.) встречаются очень редко
Мальчики и девочки с синдромом Патау рождаются с
одинаковой частотой
76
77




При рождении больные дети отличаются
малым весом, хотя рождаются в срок
Для беременных женщин типично
многоводие
При синдроме Патау характерны различные
врожденные пороки развития лица и
головного мозга
Определяют типичный внешний вид
больного:
 окружность
черепа уменьшена
 низкий скошенный лоб
 узкие глазные щели
 запавшая переносица
 ушные раковины низко расположены и
деформированы
78
 Часто
встречается расщелина верхней губы и неба
 Из аномалий костно-мышечной системы
характерны полидактилия (шестипалость),
повышенная подвижность суставов, флексорное
положение кистей
 Среди патологии внутренних органов всегда
отмечаются врожденные пороки сердца (дефекты
межжелудочковой и межпредсердной перегородок),
органов пищеварения, кисты почек и др.)
 В большинстве случаев поражены гениталии: у
девочек — это удвоение матки и влагалища, у
мальчиков — крипторхизм (задержка яичка при
опускании в мошонку)
79
У больных 80-85% больных выявляется
глухота
 В связи с тяжелыми пороками развития
95% больных детей умирают в
первые недели или месяцы (95% —
до 1 года).Однако некоторые больные
живут несколько лет
 Практически все дети с синдромом
Патау страдают глубокой идиотией

81
- Где аномалии других хромосом (112)?
- Они обычно летальны!
-
-
Трисомия 13 и 18 пар хромосом
сублетальны
Достаточная жизнеспособность только при трисомии по 21 хромосоме
82
Синдромы, обусловленные
внутрихромосомными
перестройками
В настоящее время для большинства
хромосом человека обнаружены
частичные дупликации или делеции
 Они могут затрагивать как короткое или
длинное плечо хромосомы, так и
одновременно оба плеча

83
Синдром «кошачьего крика»





Связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы
Впервые описан Леженом в 1963 г.
Признак синдрома - необычный плач детей,
напоминающий мяуканье или крик кошки
Это связано патологией гортани или голосовых
связок. Однако с возрастом этот крик исчезает
Клиническая картина синдрома значительно
варьирует. Наиболее типичным, помимо «кошачьего
крика», является умственное и физическое
недоразвитие, микроцефалия (аномально
уменьшенная голова)
84

Своеобразен
внешний вид
больных:
 лунообразное
лицо
 микрогения
(маленькие размеры
верхней челюсти)
 эпикант
 высокое небо
 плоская спинка носа
 косоглазие
 ушные раковины
расположены низко и
деформированы.
85

Отмечают также врожденные пороки
сердца, патологию костно-мышечной
системы, синдактилию стоп (полное или
частичное сращение соседних
пальцев), плоскостопие, косолапость и
др.), мышечную гипотонию
Большинство детей умирает в раннем
возрасте. Вместе с тем известны
описания больных старше 50 лет
 Популяционная частота синдрома
"кошачьего крика" 1:40 000 - 1:50 000
новорожденных
 Размер делеции в разных случаях
различен

87
Синдромы с числовыми аномалиями
половых хромосом - полисомии по
половым хромосомам




Большая группа хромосомных болезней,
представленная различными
комбинациями дополнительных Х- или Yхромосом
Общая частота полисомий по Х- или Yхромосомам среди новорождённых
составляет 1,5:1000—2:1000
В основном это полисомии XXX, XXY и XYY
Мозаичные формы составляют примерно
25%
88
Синдром
Шерешевского-Тернера (45, Х0)





Впервые описан Н.А. Шерешевским в 1925 г. и
Тернером в 1938 г.
Причина болезни - нарушение расхождения половых
хромосом
Болеют только женщины, у них отсутствует одна Ххромосома (45, ХО) - единственная форма
моносомии у живорождённых
Частота встречаемости синдрома 1 : 3000
новорожденных девочек
Только у 20% женщин беременность больным
плодом сохраняется до конца и рождается живой
ребенок. В остальных случаях происходит
самопроизвольный аборт или мертворождение
89

Для синдрома характерны:
низкорослость
 половой инфантилизм
 соматические нарушения




Отставание в росте уже на первом
году жизни и наиболее заметно к
9-10 годам
Средний рост больных взрослых
женщин составляет в среднем
135 см
Имеются аномалии в развитии
скелета:
короткая шея с боковыми кожными
складками
 короткая и широкая грудная клетка
 чрезмерная подвижность локтевых
и коленных суставов
 укорочение 4-5-го пальцев на
руках

90
Девочка с синдромом
Шерешевского-Тернера

Характерен внешний вид больных:
микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти)
 эпикант
 низкопосаженные деформированные уши
 высокое твердое небо и др.


Нередко отмечается
косоглазие
 катаракта
 дефекты слуха
 аномалии мочевой системы (удвоение почек,
мочевыводящих путей)

92

Важная особенность заболевания - половой
инфантилизм







внутренние и наружные гениталии недоразвиты
в период полового созревания вторичные половые признаки
отсутствуют или развиты слабо
недоразвиты влагалище и матка
менструаций нет, больные бесплодны. Однако в литературе
существуют данные о рождении детей у женщин с
синдромом Шерешевского-Тернера
В 50 % случаев больные страдают умственной
отсталостью, они пассивны, склонны к психогенным
реакциям и психозам
Продолжительность жизни близка к норме
Лечение направлено на стимуляцию роста и
уменьшение полового инфантилизма (длительные
курсы половых гормонов и др.)
93
Тельца Барра в диагностике
хромосомных аномалий

К цитогенетическим методам, применяемым в
клинике, относятся:
 определение
полового хроматина (Х- и Ухроматина) в интерфазных ядрах различных
тканей
 морфологических особенностей хроматина в
нейтрофилах периферической крови
(барабанные палочки)
 исследование хромосом на стадии метафазы
митоза для определения кариотипа
94






В 1949 г. Barr и Bertram описали в интерфазных ядрах
компактное скопление хроматина в виде
темноокрашенного тельца, получивее название
полового хроматина
В норме он встречается у женщин, у мужчин
отсутствует
У мужчин, имеющих одну Х-хромосому, она всегда
активна, у женщин активной является только одна из
двух Х-хромосом, вторая находится в неактивном
спирализованном состоянии. Она образует тельце
полового хроматина, которое определяется в
интерфазном ядре клетки женского организма
Был разработан простой и быстрый метод определения
Х-хроматина в мазках слизистой полости рта
В настоящее время имеются возможности определять и
Y-хроматин
Количество телец полового Х-хроматина = n - 1
95
Синдром полисомии по Ххромосоме у женщин
(синдром «суперсамки»)

Синдром включает








трисомию (кариотип 47, XXX)
тетрасомию (48, ХХХХ)
пентасомию (49, ХХХХХ)
Наиболее часто встречается трисомия — 1 на 1000
родившихся девочек
Клиническая картина довольно разнообразная
Отмечается незначительное снижение интеллекта,
повышенная вероятность развития психозов и
шизофрении с неблагоприятным типом течения
Возможно девиантное половое поведение
Плодовитость таких женщин страдает в меньшей
степени
97


С увеличением числа дополнительных Ххромосом нарастает степень отклонения от
нормы
У женщин с тетра- и пентасомией описаны
 отклонения
в умственном развитии
 черепно-лицевые дизморфии
 аномалии зубов, скелета и половых органов.



Женщины даже с тетрасомией по Ххромосоме имеют потомство
Диагностика синдрома полисомии X
включает определение полового хроматина и
исследование кариотипа больного
Рационального лечения нет
98
Синдром Клайнфельтера
(47, ХXY)







Описан Клайнфельтером в 1942 г.
Болеют только мальчики
Частота встречаемости — 2 из 1000 новорожденных
мальчиков
Больные имеют лишнюю Х-хромосому (кариотип 47, XXY)
Наряду с этим, встречаются варианты полисомии с
большим числом Х- и Y-хромосом, которые также
относят к синдрому Клайнфельтера
До рождения заболевание практически не
диагностируется
Генетические аномалии проявляются в период
полового созревания в виде недоразвития семенников
и вторичных половых признаков
99
Высокие, худые
(↑ эстрадиол)
Тельце Барра
Для мужчин с синдромом Клайнфельтера
характерны
• высокий рост
• евнухоидный тип сложения (широкий таз,
узкие плечи)
• гинекомастия (развитие грудных желез
больше, чем в норме)
• слабый рост волос на лице, в подмышечных
впадинах и на лобке
• Яички уменьшены в размерах, отмечается
половой инфантилизм, склонность к ожирению
• У больных нарушен сперматогенез и они
бесплодны
• Умственное развитие отстает; однако иногда
интеллект нормальный
• Увеличение числа Х-хромосом в генотипе
сопровождается усилением умственной
отсталости, нарушением психики,
антисоциальными поступками и алкоголизмом
Синдром дисомии по
Y-хромосоме (47, XYY)





Описан в 1961 г.
Встречается с частотой 1 на 1000 новорожденных
мальчиков
Мужчины с набором хромосом 47, XYY
не отличаются от нормы по физическому и
умственному развитию
Отмечается небольшое увеличение роста — около
185 см
Иногда наблюдается незначительное снижение
интеллекта, склонность к агрессивным и
антисоциальным поступкам. По некоторым
данным, в местах заключения мужчин с генотипом
XYY в 10 раз больше, чем мужчин с нормальным
генотипом
101
Факторы, повышающие риск
рождения детей с хромосомными
болезнями
Причины возникновения хромосомных
болезней до настоящего времени
недостаточно изучены
 Имеются экспериментальные данные о
влиянии на мутационный процесс
ионизирующих излучений, химических
веществ, вирусов

102

Другими причинами нерасхождения
хромосом могут быть:






сезонность
возраст отца и матери
порядок рождения детей
прием лекарств во время беременности
гормональные нарушения
алкоголизм и др.
103

Фактор риска – возраст матери


риск рождения больного ребенка особенно
резко возрастает после 35 лет
Это характерно для любых
хромосомных болезней, но наиболее
четко наблюдается для болезни Дауна
104
Генные (молекулярные)
болезни
105
Генные болезни — разнородные по
клиническим проявлениям
заболевания, обусловленные
генными мутациями
 Характерно менделевское
наследование
 Отклонения от менделевскоморгановских правил могут быть
связанными с фенотипическими
эффектами генов (летальность,
стерильность)

106
Общая частота генных болезней в
популяции составляет 1-2%
 Условно, частоту генных болезней
считают

 высокой,
если она встречается с частотой
1 случай на 10.000 новорожденных
 средней - 1 на 10.000 - 40.000
новорожденных
 и далее - низкой
107
Одна и та же генная болезнь может
быть обусловлена разными
мутациями
 Например, в гене муковисцидоза
описано около 200 вызывающих
болезнь мутаций
 Более 30 патологических мутаций
известно для гена фенилкетонурии

108

Мутации,
вызывающие
наследственные
болезни, могут
затрагивать
структурные
 транспортные и
 эмбриональные
белки
 ферменты

Мутантный
аллель
тРНК
рРНК
Изменения
в структуре РНК
иРНК
• транспортный
Измененный
• структурный
белок
• фермент
• эмбриональный
Изменения
в метаболизме
Организм
Клетка
109
Первичные эффекты мутантных
аллелей

Первичные эффекты мутантных аллелей
могут проявляться в 4 вариантах:
отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка)
 синтез аномальной по первичной структуре
полипептидной цепи (белка)
 количественно недостаточный синтез
полипептидной цепи (белка)
 количественно избыточный синтез
полипептидной цепи (белка)

110
Время проявления
наследственного заболевания

Время проявления наследственного
заболевания зависит от роли продуктов
нарушенных генов:
 болезни,
вызванные нарушениями
транскрипционных факторов, проявляются
внутриутробно
 при патологии ферментов – на 1-ом году жизни
 при патологии рецепторов – от 1 года до
пубертантного периода
 при патологии модуляторов белковых функций – в
раннем взрослом периоде до 50 лет
111
Фенотипические эффекты
патологических мутаций

Первичный эффект мутантного аллеля
лежит в основе всего патогенеза генной
болезни, проявляющийся в разных
фенотипических эффектах или
клинической картине
112

Фенотипические эффекты включают:

летальность на ранних стадиях развития
зародыша, до имплантации.
Это проявляется в виде несостоявшегося
зачатия (имплантации) у фертильных
женщин при нормальной половой жизни
113
Если развитие эмбриона с
патологической генной мутацией не
остановилось на ранних стадиях, то
фенотипические эффекты могут
формироваться в виде 3 вариантов:
дизморфогенез (врождённые пороки
развития),
 нарушенный обмен веществ,
 смешанные эффекты (дизморфогенез и
аномальный обмен веществ)

114
Генокопии
Мутации разных генов могут приводить
к сходным фенотипическим эффектам,
сходной клинической картине
 Генокопия – это сходство
фенотипического проявления мутаций
различных генов

115
Генокопии
Мутантный
ген 1
Мутантный
ген 2
=
Патологический
фенотип
Патологический
фенотип
Ген 2
Белок
Ген 1
Классификация генных
болезней


Классификация генных болезней может быть
генетической, клинической, патогенетической
В зависимости от функции первичных продуктов
соответствующих генов генные болезни
подразделяются на
наследственные нарушения ферментных систем
(ферментопатии или энзимопатии)
 дефекты белков крови (гемоглобинопатии)
 дефекты структурных белков (коллагеновые болезни)
 генные болезни с невыясненным первичным
биохимическим дефектом

117

В соответствии с генетическим принципом
классификации генные болезни можно
разделить на группы согласно типам
наследования:
 аутосомно-доминантные
 аутосомно-рецессивные
 Х-сцепленные доминантные
 Х-сцепленные рецессивные
 Y-сцепленные (голандрические)
 митохондриальные.

Отнесение болезни к той или иной группе
помогает врачу сориентироваться
относительно ситуации в семье и определить
вид медико-генетической помощи
118


Клинический принцип классификации генных
болезней основан на отнесении болезни к группе в
зависимости от системы или органа, наиболее
вовлечённых в патологический процесс
Различают наследственные болезни










нервные
нервно-мышечные
кожные
глазные
опорно-двигательного аппарата
эндокринные
крови
сердечно-сосудистой системы
психические
мочеполовой системы и др.
119

Патогенетическая классификация
делит наследственные болезни на 3
группы в зависимости основного
патогенетического звена:
наследственные болезни обмена веществ
 врождённые пороки развития (моногенной
природы)
 комбинированные состояния

120

Наследственные болезни обмена веществ
подразделяют по типам обмена:
 нарушения
углеводного
 аминокислотного обмена
 обмена витаминов, липидов, металлов и др.

К наследственным болезням обмена веществ
относятся ферментопатии (энзимопатии)

В основе ферментопатий лежат:
 изменения
активности фермента
 снижение интенсивности его синтеза (у
гетерозигот 50% активность фермента по
сравнению с нормальным состоянием)
121

В зависимости от характера нарушения обмена
веществ в клетках среди ферментопатий
различают следующие формы:










болезни аминокислотного обмена (ФКУ, алкаптонурия,
тирозиноз, альбинизм и др.)
наследственные нарушения обмена УВ (галактоземия,
гликогеновая болезнь, мукополисахаридозы и др.)
болезни, связанные с нарушениями липидов и
липопротеинов (болезнь Нимана-Пика, болезнь Гоше и др.)
наследственные нарушения обмена витаминов
(гомоцистинурия)
наследственные нарушения обмена стероидов
наследственные болезни пуринового и пиримидинового
обменов (подагра, синдром Леша-Найхена и др.)
болезни, связанные с нарушением обмена в
эритроцитах (гемолитические анемии и др.)
наследственные нарушения обмена билирубина
наследственные болезни обмена металлов (болезнь
Коновалова-Вильсона и др.)
наследственные синдромы нарушения всасывания в
пищеварительном тракте (непереносимость лактозы,
целиакия и др.)
Гемоглобинопатии

Группа заболеваний, вызываемых
первичным дефектом пептидных
цепей гемоглобина и связанных с этим
нарушением его свойств и функций
(метгемоглобинопатии, эритроцитозы,
серповидно-клеточная анемия,
талассемия и др.)
123
Коллагеновые болезни
Болезни нарушения обмена
соединительной ткани
 В основе - генетические дефекты
биосинтеза и распада коллагена –
компонента соединительной ткани
(болезнь Элерса-Данло, болезнь
Марфана)

124
Синдром Элерса-Данло:
• растяжимость кожи
• рубцы на лбу
Наследственные болезни
обмена аминокислот





Это самая многочисленная группа наследственных
болезней обмена веществ
Почти все они наследуются по аутосомнорецессивному типу
Причина заболеваний — недостаточность того или
иного фермента, ответственного за синтез
аминокислот
Болезни сопровождаются рвотой и
обезвоживанием организма, летаргическим
состоянием или возбуждением и судорогами
В позднем возрасте проявляется угасание
умственного и физического развития
126
Фенилкетонурия (ФКУ)




Впервые описана А. Фелингом в 1934 г.
У больных нарушено превращение
аминокислоты фенилаланина в тирозин из-за
резкого снижения активности фермента
фенилаланингидроксилазы
В результате содержание фенилаланина в крови
и моче больных значительно возрастает
Далее фенилаланин превращается в фенилПВК, которая является нейротропным ядом и
нарушает формирование миелиновой оболочки
вокруг аксонов центральной нервной системы
127
Биохимические «блоки» при наследственных нарушениях обмена
аминокислот:
1) ФКУ; 2) альбинизме; 3) алкаптонурии; 4) врожденной
недостаточности тироксина




ФКУ встречается в мире с частотой 1 на 1000
новорожденных. Однако по этому показателю
имеются значительные различия между
популяциями:
 1:2600 в Турции
 1:4500 в Ирландии
 1: 30000 в Швеции
 1:119000 в Японии
Частота гетерозиготного носительства в большинстве
европейских популяций составляет 1:100
Локус (фенилгидроксилазы) расположен в длинном
плече 12-й хромосомы. В настоящее время для
большинства семей возможна молекулярногенетическая диагностика и выявление
гетерозиготного носительства.
Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному
типу
129



Известно несколько форм фенилкетонурии,
которые различаются по тяжести протекания
болезни
Это связано с наличием 4-х аллелей гена и
их комбинациями
Ребенок с фенилкетонурией рождается
здоровым, но в первые же недели в связи с
поступлением фенилаланина в организм с
молоком матери развивается повышенная
возбудимость и судорожный синдром,
склонность к дерматитам, моча и пот
больных имеют характерный «мышиный»
запах, но главными симптомами ФКУ
являются судорожные припадки и
олигофрения
130





Большинство больных — блондины со светлой кожей и
голубыми глазами, что определяется недостаточным
синтезом пигмента меланина
Диагноз ФКУ устанавливается на основании клинических
данных и результатов биохимического анализа мочи (на
фенил-ПВК), крови (на фенилаланин)
С этой целью несколько капель крови на фильтровальной
бумаге подвергают хроматографии и определяют
содержание фенилаланина
Иногда используют пробу Фелинга — в 2,5 мл свежей
мочи ребенка добавляют 10 капель 5% раствора
треххлористого железа и уксусной кислоты. Появление
сине-зеленого окрашивания указывает на наличие
заболевания
Метод лечения ФКУ в настоящее время хорошо
разработан. Он состоит в назначении больному диеты
(овощи, фрукты, варенье, мед) и специально
обработанных гидролизатов белков с низким
содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил,
минафен и др.). Маркировка продукции
131
В настоящее время разработаны
методы дородовой диагностики
 Ранняя диагностика и
профилактическое лечение
предупреждают развитие болезни

133
Альбинизм (глазо-кожный)




Заболевание описано в 1959 г., обусловлено отсутствием
синтеза фермента тирозиназы
У больных
 обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо от расы и
возраста
 кожа больных розово-красная, совершенно не загорает.
Имеет предрасположенность к злокачественным
новообразованиям
 волосы белые или желтоватые
 радужка серо-голубого цвета, но может быть и розоватая
из-за отражения света от глазного дна
 сильная светобоязнь, их зрение снижено и не улучшается
с возрастом.
Альбинизм встречается с частотой 1 на 39.000, наследуется
по аутосомно-рецессивному типу
Ген локализован на длинном плече 11-й хромосомы
134
Биохимические «блоки» при наследственных нарушениях обмена
аминокислот:
1) ФКУ; 2) альбинизме; 3) алкаптонурии; 4) врожденной
недостаточности тироксина
Радужка при альбинизме
Алкаптонурия






Первое описанное генное заболевание (1909 г., А.
Гаррод)
Врождённое нарушение обмена фенилаланина и
тирозина (недостаточность гомогентизат-1,2диоксигеназы), характеризующееся экскрецией
гомогентизиновой кислоты с мочой
Клинически обычно проявляется остеоартритами
При хранении мочи или добавлении щёлочи моча
темнеет (результат образования продуктов
полимеризации гомогентизиновой кислоты)
Охроноз (например, голубоватая окраска ушей) и
артриты
Лечение симптоматическое
138
Биохимические «блоки» при наследственных нарушениях обмена
аминокислот:
1) ФКУ; 2) альбинизме; 3) алкаптонурии; 4) врожденной
недостаточности тироксина
Аминоацидурия



Аминоацидурия - выведение повышенного
количества аминокислот с мочой или наличие в
моче продуктов их обмена, в норме не содержащихся
в ней (например, кетоновые тела)
Развивается преимущественно вследствие
наследственных нарушений транспорта аминокислот
через эпителий почечных канальцев
Суммарная частота различных урий (включая ФКУ)
достигает (по некоторым, скорее заниженным,
оценкам) 1:200 новорождённых
140

Симптомами заболевания являются:







диарея
отставание в умственном развитии
эпилепсия
атаксия
поражения печени
рвота
одышка
141

Лечение проводят индивидуально (в
зависимости от конкретного дефекта)
диета с пониженным содержанием белка
 обильное питье
 ощелачивание мочи для предупреждения
образования камней

142
Наследственные заболевания,
связанные с нарушением обмена
углеводов


Углеводы входят в состав ряда биологическиактивных веществ — гормонов, ферментов,
мукополисахаридов, выполняющих
энергетическую и структурную функции
В результате нарушения углеводного обмена
развивается гликогеновая болезнь
(гликогенозы – 7 типов), галактоземия и др.
143
Гликогеновая болезнь
(гликогенозы)




Связана с нарушением синтеза и распада
гликогена — животного крахмала
Гликоген – депо глюкозы в организме
При нарушении процессов синтеза и
утилизации гликогена у человека
развиваются различные типы гликогенозов
К ним относятся болезнь Гирке, болезнь
Помпе и др.
144
Гликогеноз (I тип — болезнь Гирке)
 Превращение гликогена в глюкозу не происходит, т.к.
отсутствует фермент глюко-6-фосфатаза, регулирующий
уровень глюкозы в крови
 В результате у больного развивается гипогликемия
 В печени, почках и слизистой кишечника накапливается гликоген
 Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу
 Сразу после рождения главными симптомами болезни являются
гипогликемические судороги и гепатомегалия (увеличение
печени)
 С 1-го года жизни отмечается задержка роста
 Характерен вид больного: большая голова, "кукольное лицо",
короткая шея, выступающий живот. Кроме того, отмечаются
носовые кровотечения, задержка физического и полового
развития, мышечная гипотония. Интеллект при этом
нормальный. В крови повышается уровень мочевой кислоты, так
что с возрастом может развиться подагра
 В качестве лечения используется диетотерапия: частый прием
пищи, повышенное содержание углеводов и ограничение жиров
в диете
145
Галактоземия






Происходит накопление в крови больного галактозы, что
приводит к поражению многих органов: печени, нервной
системы, глаз и др.
Симптомы болезни появляются у новорожденных после
приема молока, поскольку галактоза — составная часть
молочного сахара лактозы
При гидролизе лактозы образуются глюкоза и галактоза
Последняя необходима для миелинизации нервных
волокон
При избытке галактозы в организме она в норме
превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза1-фосфат-уридил-трансферазы
При понижении активности этого фермента происходит
накопление галактоза-1-фосфата, токсичного для
печени, мозга, хрусталика глаза
146







Болезнь проявляется с первых дней жизни
расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос,
рвота, обезвоживание)
У больных увеличивается печень, развивается
печеночная недостаточность и желтуха
Обнаруживается катаракта (помутнение хрусталика
глаза), умственная отсталость
У погибших в первый год жизни детей при вскрытии
обнаруживают цирроз печени
Наиболее точные методы диагностики галактоземии —
определение активности фермента галактоза-1фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах, а также
галактозы в крови и моче, где уровни ее увеличены
При исключении из пищи молока (источника галактозы) и
раннем назначении диеты больные дети могут нормально
развиваться
Тип наследования галактоземии — аутосомнорецессивный. Ген локализован на коротком плече 9-й
хромосомы. Болезнь встречается с частотой 1 на 16.000
новорожденных
147
Наследственные заболевания,
связанные с нарушением липидного
обмена
 Наследственные болезни обмена
липидов (липидозы) подразделяются
на два основных типа:
внутриклеточные, при которых происходит
накопление липидов в клетках различных
тканей
 болезни с нарушением метаболизма
липопротеинов, содержащихся в крови

148

К числу наиболее изученных
наследственных заболеваний
липидного обмена первого типа
относятся:
болезнь Гоше
 болезнь Нимана-Пика
 амавротическая идиотия (болезнь ТеяСакса)

149







Болезнь Гоше характеризуется накоплением цереброзидов в
клетках нервной и РЭС, обусловленным дефицитом фермента
глюкоцереброзидазы
Это приводит к накоплению в клетках РЭС глюкоцереброзида
В клетках мозга, печени, лимфатических узлах обнаруживаются
крупные клетки Гоше
Накопление цереброзида в клетках нервной системы приводит к их
разрушению
Выделяют детскую и ювенильную формы болезни
Детская проявляется в первые месяцы жизни задержкой умственного и
физического развития, увеличением живота, печени и селезенки,
затруднением глотания, спазмом гортани. Возможна дыхательная
недостаточность, инфильтрация (уплотнение легких клетками Гоше) и
судороги. Смерть наступает на первом году жизни
Наиболее часто встречается ювенильная форма болезни Гоше. Она
поражает детей различного возраста и носит хронический характер.
Заболевание проявляется, как правило, на первом году жизни.
Возникают пигментация кожи (коричневые пятна), остеопороз
(снижение плотности кости), переломы, деформация костей. В тканях
мозга, печени, селезенки, костного мозга содержится большое
количество глюкоцереброзидов. В лейкоцитах, клетках печени и
селезенки снижена активность глюкозидазы. Тип наследования
аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 1-й
хромосомы.
150








Болезнь Нимана-Пика обусловлена снижением активности фермента
сфингомиелиназы
В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках
печени, селезенке, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе
Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность
нервной системы
Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически
(время начала, течение и тяжесть неврологических проявлений).
Однако имеются и общие для всех форм симптомы
Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте
У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота,
печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная
слабость, снижение слуха и зрение. У 20-30% детей на сетчатке глаза
обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом "вишневой
косточки"). Поражение нервной системы ведет к отставанию нервнопсихического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость
к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте
Наследование болезни — аутосомно-рецессивное. Ген
сфингомиелиназы картирован на хромосоме 11
Диагностика болезни Нимана-Пика основана на выявлении в плазме
крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания
сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие
зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое






Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также
относится к заболеваниям, связанным с нарушением
липидного обмена
Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени,
селезенки и других органах липида ганглиозида
Причина - снижение активности фермента
гексозаминидазы А в организме. В результате происходит
разрушение аксонов нервных клеток
Болезнь проявляется первые месяцы жизни. Ребенок
становится вялым, малоподвижным, безразличным к
окружающим. Задержка психического развития приводит к
снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается
мышечная гипотония, судороги, характерный симптом
«вишневой косточки» на сетчатке глаза
К концу первого года жизни наступает слепота — атрофия
зрительных нервов. Позднее развивается полная
обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года
Тип наследования болезни — аутосомно-рецессивный. Ген
локализован на длинном плече 15-й хромосомы
Наследственные болезни
соединительной ткани (коллагенозы)
Роль соединительной ткани в организме
связана с опорной, трофической и
защитной функциями
 Важнейшими компонентами
соединительной ткани являются:

клеточные компоненты;
 коллагеновые, эластические и
ретикулярные волокна;
 аморфное основное вещество

153



Патология в системе соединительной ткани причина различных наследственных
заболеваний. Она в различной мере
обусловлена нарушениями строения
структурных белков — коллагенов
Большинство болезней соединительной ткани
связано с дефектами опорно-двигательного
аппарата и кожи
К числу их относятся синдром Марфана,
синдром Элерса-Данло, а также
мукополисахаридозы
154








Синдром Марфана ("паучьи пальцы") характеризуется
системным поражением соединительной ткани
Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой
пенетрантностью и различной степенью экспрессивности
Впервые синдром был описан Марфаном в 1886 г.
Причина болезни — мутация в гене синтеза белка фибриллина.
Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости
соединительной ткани
У больных высокий рост, длинные паукообразные пальцы,
деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная,
уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бедренные и
паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная
гипотония, ухудшение зрения, изменение формы и размера
хрусталика, значительная миопия вплоть до отслойки сетчатки,
гетерохромия (разное окрашивание участков радужки); подвывих
хрусталика, катаракта, косоглазие
Кроме того, характерны врожденные пороки сердца, расширение
аорты с развитием аневризмы. Нередко отмечаются расстройства
органов, дыхания, поражения желудочно-кишечного тракта и
мочевыводящей системы.
Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10.000 (1:15.000)
Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн,
великий итальянский скрипач и композитор Николо Паганини
Килевидная грудная клетка








Мукополисахаридозы представлены целой группой наследственных
заболеваний соединительной ткани
Для них характерно нарушение в организме метаболизма кислых
гликозаминогликанов, что связано с недостаточное
лизосомальных ферментов
В результате патологические продукты обмена откладываются в
соединительной в печени, селезенке, роговице и в клетках
центральной нервной системы
Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1900 году, а
затем в 1917-1919 гт. Еще раньше это заболевание было известно под
названием «гаргоилизм», поскольку внешне пробанды напоминали
фигуры, украшавшие собор Парижской Богоматери
При мукополисахаридозах поражаются опорно-двигательный аппарат,
внутренние органы, глаза, неврная система.
Клиническими признаками болезни служат: замедление роста,
короткая шея и туловище, деформация костей, снижение интеллекта,
грубые черты лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые
грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с
отставанием от нормы
Тип наследования болезни — аутосомно-рецессивный. Ген картирован
на коротком плече 4-й хромосомы.
Лечение: диетотерапия, физиопроцедуры (электрофорез,
магнитотерапия, массаж, лечебная физкультура и др.), гормональные и
сердечно-сосудистые средства
Больной мукополисахаридозом (болезнь Хантера)
159