Transcript la pharmacodynamie

La pharmacodynamie
Plan
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Définitions
Mécanismes d’action
Interactions médicament - récepteurs
Les interactions médicamenteuses
Effets indésirables
Cours IFSI 1ère année Esther ROLLAND - Pharmacien
Définitions
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Médicament (définition inscrite à l’art. L 511 du CSP)
« On entend par médicament toute substance ou composition
présentée comme possédant des propriétés curatives ou
préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que
toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme
ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir
un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs
fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique,
immunologique ou métabolique. »
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Définitions
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
Fonction thérapeutique
- Préventive (vaccins)
- Curative (Anti hypertenseur, antibiotiques, antalgiques)

Fonction de diagnostic (test d’endocrinologie)
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Définitions
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Pharmacocinétique
- Devenir du médicament dans l’organisme (absorption,
distribution, métabolisme, élimination)
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Pharmacodynamie
- Etude des effets du médicament sur l’organisme (bénéfices et
effets secondaires)
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Mécanismes d’action
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Action substitutive
Action physico-chimique
Interaction avec les bactéries/virus/parasites/levures
Interaction avec l’ADN
Action sur le phénomène de transport ionique
Interaction avec une enzyme
Action au niveau du récepteur
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Mécanismes d’action
Action substitutive
= Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme
 Défaut de synthèse : ex : insuline,
 Défaut d’apport : vitamine D, …
 Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la
ménopause
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Mécanismes d’action
Action physico-chimique
 Réponse de l’organisme suite à une stimulation mécanique
provoquée par le médicament (augmentation du volume, de la
pression osmotique,…)
Ex : laxatifs osmotiques
 Modification du pH (acidification ou alcalinisation du milieu)
Ex : Antiacides pour diminuer l ’acidité gastrique
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Mécanismes d’action
Interactions avec bactéries, virus, …
Inhibition de synthèse d’un constituant indispensable à leur
survie ou à leur développement
Ex : - Béta-lactamines :
inhibition de synthèse
de la paroi bactérienne
- Inhibiteurs de
protéases :entraine la
production de particules
virales immatures
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Cours IFSI 1ère année Esther ROLLAND - Pharmacien
Mécanismes d’action
Interactions avec l’ADN
Cible dans les cellules tumorales
En bloquant son ouverture par des liaisons covalentes
Ex : Sels de platine, agents alkylants
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Mécanismes d’action
Action sur le transport ionique
Interactions avec les systèmes de transport ionique
transmembranaire
Ex : Diurétiques de l’anse,
anti arythmiques
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Mécanismes d’action
Interaction avec une enzyme
 Blocage de l’enzyme par un inhibiteur enzymatique (fixation sur
le site actif de l’enzyme)
 Pas de produits de réaction (dégradation ou synthèse)
 Potentialiser l’action du substrat
 Diminuer l’action du produit de réaction
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Mécanismes d’action
Interaction avec une enzyme
 Stimulation de l’enzyme par un inducteur enzymatique
(fixation sur le site actif de l’enzyme)
 Diminuer l’action du substrat
 Augmenter l’action du produit de réaction
Ex : Les statines, médicaments hypocholestérolémiants
inhibent la HMG-CoA-réductase, enzyme indispensable à la
synthèse du cholestérol
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Mécanismes d’action
Interaction avec un récepteur
 Définition:
- cible principale des médicaments
- protéines membranaires ou intracellulaires activées par des
substances endogènes (hormone, neuromédiateur,….)
 Cascade réactionnelle à l’origine d’un effet biologique
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Mécanismes d’action
Interaction avec un récepteur
 différents types de récepteurs :
*récepteurs couplés à la protéine G (protéine qui permet le
transfert d’informations à l’intérieur de la cellule)
*récepteurs couplés à une enzyme
*récepteurs couplés aux canaux ioniques
*récepteurs nucléaires, …..
 Fixation d’un substrat agoniste (ligand)  réponse cellulaire au
moyen d’un système de transduction
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Mécanismes d’action
Interaction avec un récepteur
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Interaction médicament-récepteur
La liaison est:
 spécifique : un seul type de ligand peut se fixer en fonction
de la configuration spatiale du récepteur
 réversible : liaison faible
 saturable : nombre de récepteurs limités (action identique si
saturation des récepteurs)
 Notion d’affinité : capacité à un ligand à pouvoir se lier à
son récepteur
 Notion de sélectivité
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Interaction médicament-récepteur
Etudes dose/effet
- Mesure de l’effet pharmacologique pour des doses
croissantes de ligand
 comparaison de l’effet entre
différentes molécules
 prévoir la relation entre
posologie et effet thérapeutique
 prévoir la relation entre
posologie et effets indésirables
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Interaction médicament-récepteur
Zone thérapeutique
- représente la différence entre la concentration efficace et la
concentration toxique.
Détermination des
médicaments à marge
thérapeutique étroite
principe actif dont la
concentration minimale toxique
est proche de la concentration
minimale efficace
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Interaction médicament-récepteur
Notion d’agoniste et d’antagoniste
• Stimulation (substance agoniste) du récepteur dont la
composition chimique permet de stimuler la fonction
naturelle de la cellule
ex : ß2 stimulant (bronchodilatateur et myorelaxant au
niveau utérin – Salbutamol)
• Blocage (substance antagoniste) – fixation au récepteur,
empêchant ainsi les substances naturelles stimulatrices de
se fixer
ex : Anti histaminiques
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Interactions médicamenteuses
Définition :
Modification in vivo des effets d’un médicament par un autre
médicament, un aliment ou des agents chimiques de
l’environnement (tabac)
- doivent être cliniquement significatives
- interactions le plus souvent défavorables mais quelques
interactions bénéfiques
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Interactions médicamenteuses
Différents niveaux d’interactions
 Contre-indication : revêt un caractère absolu et ne doit pas être
transgressée
ex : Alcaloïdes de l’ergot de seigle + Clarithromycine  vasoconstriction
des coronaires ou des extrémités ou de poussées hypertensives
 Association déconseillée : doit être le plus souvent évitée sauf
après examen approfondi du rapport bénéfice/risque, et impose
une surveillance étroite du patient
ex : Fluoxétine + Tamoxifène  Baisse de l’efficacité du tamoxifène par
inhibition de la formation de son métabolite actif par la fluoxétine
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Interactions médicamenteuses
Différents niveaux d’interactions
 Précaution d’emploi : association possible si respect des
recommandations (surveillance clinique, biologique,..)
ex : Cyclines et Calcium  Diminution de l’absorption digestive des
cyclines – Prendre le calcium à distance des cyclines (plus de 2 heures)
 A prendre en compte : correspond le plus souvent à une
addition d’effets indésirables, pas de conduite à tenir spécifique,
opportunité de l’association à définir pour chaque malade
ex :Zopiclone + Erythromycine  légère augmentation des effets
sédatifs de la zopiclone
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Cours IFSI 1ère année Esther ROLLAND - Pharmacien
Interactions médicamenteuses
2 types d’interactions médicamenteuses
 Interactions pharmacocinétiques
- perturbation du devenir de certains médicaments
- concernent le cheminement du médicament dans l’organisme durant
les 4 phases : absorption, distribution, métabolisme, élimination
- représentent la majorité des interactions médicamenteuses
 Interactions pharmacodynamiques
- concernent les mécanismes d’action des médicaments notamment
au niveau des récepteurs
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Cours IFSI 1ère année Esther ROLLAND - Pharmacien
Interactions pharmacocinétiques
Absorption
 Interaction conduisant à une modification de la biodisponibilité
d’un principe actif
- modification de la vitesse d’absorption
- modification de la quantité résorbée
 Mécanismes
- effet barrière en tapissant la muqueuse (ex: pansements
gastriques)
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Cours IFSI 1ère année Esther ROLLAND - Pharmacien
Interactions pharmacocinétiques
Absorption
 Mécanismes
- modification du pH gastroduodénal (ex : antiacides,
antihistaminiques H2, …)
- modifications fonctionnelles du tractus digestif (ex : laxatifs, ….)
- prise alimentaire
- chélateurs (sels de calcium, colestyramine,..)
 Gestion des interactions (décalage des prises, substitution)
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Interactions pharmacocinétiques
Distribution
 2 médicaments se fixant sur les mêmes sites de fixation de
l’albumine peuvent entrer en compétition
 le médicament ayant le plus d’affinité pour l’albumine pourra
déplacer l’autre médicament déjà fixé
 Ceci provoque sa libération sous forme active  augmentation
de son activité avec risque de surdosage
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Interactions pharmacocinétiques
Distribution
 graves pour les médicaments à forte fixation protéique et/ou les
médicaments à marge thérapeutique étroite
 Médicaments à forte fixation protéique : Anti vitamines K,
Sulfamides hypoglycémiants, AINS, Fibrates, ….
Ex : Anti vitamines K + AINS  risque élevé d’hémorragie
Médicaments à marge thérapeutique étroite
Ex : Digitaliques, Anti vitamines K, Héparine non fractionnée,
Sulfamides hypoglycémiants, lithium, théophylline,…
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Interactions pharmacocinétiques
Distribution
 Gestion des interactions
- Substitution
- Adaptation posologique
- Suivi des taux plasmatiques pour les médicaments à marge
thérapeutique étroite
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Interactions pharmacocinétiques
Métabolisme
 Interaction entre un principe actif (PA) métabolisé par une voie
enzymatique (cytochrome au niveau du foie) et un autre PA qui
peut :
- bloquer la voie enzymatique : inhibition
- potentialiser la voie enzymatique : induction
 Les cytochromes P450 sont des enzymes, se répartissent en
famille (CYP 1A2, 2C8, 2D6, 3A4)
 Gestion
- Substitution
- Adaptation de posologie
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Interactions pharmacocinétiques
Métabolisme
 Inhibition enzymatique
- phénomène immédiat
- diminution du métabolisme  augmentation des concentrations
du PA, augmentation de la durée d’action et de l’intensité du PA
- risque de surdosage et de survenue d’effets indésirables
Ex : Erythromycine + Ciclosporine  risque néphrotoxique
provoqué par la ciclosporine
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Interactions pharmacocinétiques
Métabolisme
 Induction enzymatique
- augmentation du métabolisme  diminution de la concentration
du PA
- de manière progressive
Ex: Rifampicine et estroprogestatifs contraceptifs  diminution de
l’efficacité de la contraception
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Interactions pharmacocinétiques
Elimination
 Interaction - entre 2 PA en compétition pour un même
mécanisme d’action
- entre 1 PA éliminé au niveau rénal et 1 PA
néphrotoxique
- par modification du pH urinaire
 Gestion
- Substitution
- Adaptation posologique (clairance créatinine)
Ex: diurétiques, …..
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Interactions
pharmacodynamiques
 Effets additifs, de synergie, antagonistes
 Association recherchée (potentialisation des traitements) ou
association accidentelle (échec de la thérapie, risques d’effets
secondaires)
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Interactions médicamenteuses
Addition, synergie, antagonisme
 Addition : Effet de (A+B) = Effet A + Effet B
 Synergie : Effet de (A+B) > Effet A + Effet B
 Antagonisme : Effet de (A+B) < Effet A + Effet B
Ces 3 types d’interactions aboutissent à 2 effets :
- interaction négative (diminution de l’effet thérapeutique,
augmentation des effets indésirables)
- interaction bénéfique (augmentation de l’effet thérapeutique,
diminution des effets indésirables)
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Effets indésirables
 Définition
Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue se
produisant aux posologies normalement utilisées chez
l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement
d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique
ou résultant du mésusage du médicament ou produit.
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Effets indésirables
- Evaluation régulière du rapport bénéfices/risques
(ex : NOCTRAN, MEPRONIZINE)
- Les effets indésirables représentent la grande majorité de la
iatrogénie (pathologie d’origine médicale)
- 2 caractéristiques principales : gravité et fréquence
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Effets indésirables
Gravité
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
De peu grave (érythème, sécheresse cutanée,…) à très grave
(aplasie médullaire, malformations, décès,…)
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Fonction du malade (immunodéprimé, personne âgé, nouveau
né,…)
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Pour chaque effet indésirable forme +/- sévère
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Effets indésirables
Fréquence (classification MedDRA)
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Très fréquent (>=1/10)
Fréquent (>=1/100 à <1/10)
Peu fréquent (>=1/1000 à <1/100)
Rare (>=1/10.000 à <1/1000)
Très rare (<1/10.000)
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Effets indésirables
Techniques de détection
- Essais cliniques : avant la mise sur le marché
- Etudes de surveillance post marketing (laboratoire)
- Etudes de pharmaco épidémiologie (suivi d’une population
exposée à un médicament en situation de vie réelle)
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Effets indésirables
Techniques de détection
- Enquête de pharmacovigilance (à l’initiative de l’AFSSAPS
ou l’Agence européenne du médicament)
- Déclaration obligatoire auprès du centre de
pharmacovigilance régional de tous les acteurs de santé
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Effets indésirables
Délais d’apparition
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Immédiat (effets indésirables gastro intestinaux, réactions
allergiques,..)
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Quelques jours après l’administration (fièvre après administration
de vaccin, réaction allergique,..)

Après un traitement chronique (corticoïdes)

A l’arrêt du traitement (syndrome de sevrage après traitement par
Benzodiazépines)

Dans les générations suivantes (DISTILBENE®)
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Effets indésirables
Classification
2 grands types d’effets indésirables:
 les effets indésirables prévisibles : liés aux propriétés
pharmacologiques, souvent dose dépendante
 les effets indésirables non prévisibles : sans relation
avec les propriétés pharmacologiques
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Effets indésirables liés aux
propriétés pharmacologiques
- Effets liés à l’effet principal du médicament
ex: hypoglycémie après administration d’insuline
hémorragie sous anticoagulants
- Effets liés à une propriété pharmacologique du
médicament qui n’est pas à la base de son utilisation
ex : ulcération digestive avec les AINS
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Cours IFSI 1ère année Esther ROLLAND - Pharmacien
Effets indésirables non liés aux
propriétés pharmacologiques
- effets imprévisibles
- mécanisme mal connu
- sans relation avec la dose
ex : réactions immuno-allergiques
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Réactions immuno allergiques
Manifestations diverses :
- réactions cutanéo-muqueuses
- réactions bronchiques (asthme)
- choc anaphylactique
- réaction hématologique (aplasie)
- réactions rénales (néphropathies)
- maladie sérique (fièvre, arthralgie, rash cutané, adénopathie)
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Réactions immuno allergiques
Prévention
- identification précise de la molécule en cause
- contre indication de la molécule incriminée
- sinon : interrogatoire du patient sur ses ATCD
médicamenteux
ex : allergie à la pénicilline
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Pharmacovigilance
Objectif : Surveillance et prévention du risque d’effet
indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et
produits à usage humain
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Déclaration des effets indésirables
Que déclarer ?
- tout effet indésirable grave sans délai
- tout effet inattendu (dont la nature, sévérité ou évolution ne
correspondent pas aux informations du RCP)
- tout effet que vous jugez pertinent
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praticien attaché
Déclaration des effets indésirables
Qui doit déclarer ?
- Médecin
- Pharmacien
- Chirurgiens-dentistes
- Sages-femmes
- Pharmaciens
- (Infirmiers)
- Patient ou association agréée de patients
Quand déclarer ?
- Immédiatement pour les effets graves ou inattendus
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Déclaration des effets indésirables
A qui déclarer ?
- Centre régional de pharmacovigilance
- Correspondant local de pharmacovigilance pour les
médicaments dérivés du sang
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praticien attaché
Conclusion
- Les effets du médicament sont de 2 types :
effet recherché / effet indésirable
 Variabilité des effets (bénéfiques ou indésirables)
interindividuelle ou intra individuelle liée :
- état physiologique (âge, grossesse)
- état pathologique (insuffisance rénale, hépatique,…)
- interactions médicamenteuses ou alimentaires
- sensibilité individuelle
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