Transcript 2016년 분당서울대 내과연수강좌 교재

2016 분당서울대학교병원 내과 연수강좌 2016.2.28(일) 2-2:30 PM
C형간염의 최신 치료지침
분당서울대학교병원 소화기내과
정숙향
Hepatitis C Virus (HCV)
• ss RNA virus
– Envelope
– Core
– RNA genome (9600 nt)
• Genus Hepacivirus
• Family Flaviviridae
Chronic HCV Infection leads to
Cirrhosis & Liver Cancer
Normal Liver
Liver Cirrhosis
Liver Cancer
Hepatitis C Virus (HCV)
• 1989 HCV 처음 발견, 1991년부터 수혈혈액 선별검사 시작
• 전세계적으로 약 1억 2천만명 정도 감염인 존재(1.6%)
• 연간 35-50만 명이 HCV 간질환(간경변증 및 간암)으로 사망
HCV Prevalence in Korea
• Anti-HCV Prevalence (≥20 yr) :
0.78%
• Estimated number of adult people with
• anti-HCV (+): ~327,000 (96,000-868,000)
• Viremic rate: 56.1%
• HCV RNA(+): 183,000
(54,000-487,000)
Gower E, et al. J Hepatol 2014;61:S45-57, Kim D, et al. Liver Int 2013;33:586
IFNα-based Therapy
Overall SVR Rate ~50%
2011
Response-guided Tx
http://www.kasl.org/html/sub05_03.asp
2013 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인: Treatment algorithm for genotype 2,3
2013 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인: Treatment algorithm for genotype 1(4)
IFN-based Tx. in Korea
• Tx-naïve, 1,191 patients (7 Univ. Hospital), 2008-2011
• Antiviral Tx Rate: 541 (45.4%)
• Reason for Not-Treat
• Not recommended by physician 205 (31.9%)
– >75 YO (40%)
– HCC or malignancy (31%)
– decompensated cirrhosis (20%)
• Patients’ unwillingness 310 (48.2%)
– Fear for adverse effect (45%)
– cost (44%)
– > 75YO (15%)
• Tx. Regimen: PegIFNα2a/2b +Ribavirin (93%)
• Treatment completion 440 (81.5%)
Efficacy of INF-based Tx. In Korea
Genotype 1/4, SVR 58.1%
Genotype 2/3: SVR 75.2%
100%
100%
ETR
SVR
Relapse
ETR
89.0%
SVR
Relapse
81.2%
80%
60%
73.9%
80%
70.7%
58.1%
82.8%
75.2%
60%
40%
40%
20%
88.1%
16.2%
15.7%
20%
8.9%
1.6%
0%
0%
Intention-to-treat
Per protocol
Intention-to-treat
Per protocol
IFN-free DAAs Therapy
: Paradigm Shift
2014
HCV Drug Targets
Protease
Inhibitors
RNA (~ 9600 nt)
NS5A
Inhibitors
Polymerase
Inhibitors
Direct Acting Antivirals
(DAA)
국내 승인된 DAA (~Feb 2016)
Drug
Manufacturer
Approved
year
boceprevir
Merck
2014
discontinuation of sales
by 2015
asunaprevir
(100 mg bid)
BMS
2015
combination with
daclatasvir
daclatasvir
(60 mg qd)
BMS
2015
combination with
asunaprevir
ledipasvir
(90 mg/qd)
Gilead
2015
combination with
sofosbuvir
NS5B inhibitor
sofosbuvir
(400 mg qd)
Gilead
2015
NS5A/5B inhibitor
ledipasvir/sofosbuvir
(90/400mg qd)
Gilead
2015
Drug Class
NS3/4A protease
inhibitor
NS5A inhibitor
single tablet complex
http://www.kasl.org/bbs/?code=guide
HCV 선별검사 대상
• 우리나라에서 HCV 선별검사는 고위험군뿐 아니라 HCV 유병률이
높아지는 40대 이상의 인구에서 시행할 것을 고려한다 (C1)
HCV Prevalence Increases with Age
2.31
1.53
0.8
0.6
0.3
0.4
Kim D, et al. Liver Int 2013;33:586
HCV 간질환 진단
• 급성 또는 만성간염이 의심되면 HCV 감염 여부 확인을 위해
HCV항체를 검사한다(A1)
• HCV 항체 양성자에서는 혈중 HCV RNA를 검사하여 HCV감염
을 확진한다.(A1)
• HCV항체는 음성이어도 급성 C형간염이 의심되거나 면역억제
상태에서 원인미상의 간질환이 있으면 혈중 HCV RNA를 검사
한다.(A1)
• 항바이러스 치료 전에는 HCV RNA정량검사와 HCV 유전자형
및 유전자아형(1a/1b) 검사를 시행한다.(A1)
• 항바이러스 치료 전에 간질환 중증도를 평가한다.(A1)
HCV Genotype in Korea
100%
80%
45.3
45.5
Genotype 2
52.7
50.1
Genotype 1 (1b ,90%)
HCV cohort
Blood donor
60%
40%
20%
0%
Seong MH, et al. J Med Virol 2013:85:1724-33, Oh DJ, et al. Ann Lab Med 2012;32:210-15
DAA 약제 내성검사
•
내성관련변이(resistance-associated variants, RAV)는 자연사 중에서
도 발생할 수 있고 약물에 의해서도 발생
•
단백분해효소 억제제에 대한 변이는 유전자형 1b형에서는 0.5-4.9%
정도에서, 유전자형 1a형에서는 9-48%로 더 흔하게 존재하고, 약제
중단 후 빠르게 소실한다. 과거 boceprevir, telaprevir 사용력이 있는
데 simeprevir를 포함한 치료를 하려면 Q80K변이검사 시행하고 변이
가 존재하면 다른 치료를 고려한다.
•
NS5A억제제에 대한 변이는 유전자형 1b 환자에서 10-20%정도 보
고되며, 48주 이상 지속 검출될 수 있다. Daclatasvir 치료 전에 L31I
또는 Y93H변이검사를 시행해야 하며, 변이가 나타나면 다른 치료를
고려한다.
DAA 치료목표와 대상
• 치료목표: SVR12 ≒ SVR24
• 치료대상: 금기증이 없으면 누구나
–
–
–
–
•
금기증
–
–
•
진행된 간섬유화 F3/4
간이식 전후 환자
간외 합병증 환자(예, 혼합한랭글로불린혈증)
비대상성 간경변증 및 간암 환자도 포함
GFR <30 ml/min, sofosbuvir 사용 주의
Child B/C cirrhosis, paritaprevir, dasabuvir, asunaprevir 금
기
치료반응예측인자
–
–
–
–
유전자형 3형
간경변증
이전치료 실패경험
내성관련변이의 존재
DAA 치료 시작시 일반 지침
• 각 약제의 특성을 이해하고 간기능 및 콩팥기능 등을
고려하여 적절한 약제를 선택한다. (A1)
• DAA는 다양한 약제와 약제간 상호작용을 유발할 수
있으므로 반드시 치료 전 사용하고 있는 모든 약제에
대하여 상호작용 여부를 확인해야 한다. (A1)
– www.hep-druginteractions.org
국내 승인된 DAA (~Feb 2016)
Drug
Manufacturer
Approved
year
boceprevir
Merck
2014
discontinuation of sales
by 2015
asunaprevir
(100 mg bid)
BMS
2015
combination with
daclatasvir
daclatasvir
(60 mg qd)
BMS
2015
combination with
asunaprevir
ledipasvir
(90 mg/qd)
Gilead
2015
combination with
sofosbuvir
NS5B inhibitor
sofosbuvir
(400 mg qd)
Gilead
2015
NS5A/5B inhibitor
ledipasvir/sofosbuvir
(90/400mg qd)
Gilead
2015
Drug Class
NS3/4A protease
inhibitor
NS5A inhibitor
single tablet complex
향후 출시 가능성 있는 약제 소개
• Simeprevir (150mg capsule, 1c qd)
– NS3/4 억제제
– 신장애 환자에서 사용가능
– 고빌리루빈 혈증(8%), 광과민성, 발진, 가려움, 구역
• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (2T qd) +
Dasabuvir (1T bid), (OPrD)
– NS5A 억제제/NS3/4 억제제/약동학적 증강제 +NS5B
억제제
– Child B/C간경변증 환자는 금기
– 대부분 대변으로 배출, 신장애 환자에게 사용
Asunaprevir
•
•
•
•
•
NS3/4A protease inhibitor
100 mg capsule (차광 실온 보관)
식사와 관련없이 1일 2회 경구 투여
금기: Child Pugh 분류 B/C
주요 병용투여 금기
– 항부정맥제(flecainaide, propafenone), 항정신병약제
(thioridazine), 항경련제, 항결핵제(Rifampin), 항진균제, 칼
슘채널차단제, cyclosporine, sirolimus, gemfibrozil 등
• 부작용
– ALT 상승(<5%), 두통, 피로, 설사, 구역
• 1,0308원/2c/day
Daclatasvir
•
•
•
•
•
•
NS5A inhibitor
60 mg 정제, 실온 보관
하루 한번 식사와 관련없이 복용
복용을 잊은 경우 20시간 이내면 바로 복용
병용투여 주의
부작용
– ALT 상승(7%), 두통(15%), 피로(12%), 설사(9%), 구역
• 41,114원/T/day
Asunaprevir+Daclatasvir, 24wk
• Genotype 1b 환자
• 만성간염 및 대상성 간경변증(초치료 및 치료경험자)
– CPT B or C는 적응 안됨
– 어떤 경우든 한가지 약제 단독 치료하면 안 됨
• 기대되는 SVR률: 80-90%
• 기저 NS5A RAV(L31 or Y93)가 14%에서 존재하며 이
들의 SVR률은 40%이므로, 치료전 내성검사 시행하고
내성 없으면 치료
• SVR도달하지 못한 117명중 99%에서 NS5A RAV 발
생, 118명중 97%에서 NS3 RAV 존재(D168, 94%)
Daclatasvir + Asunaprevir, 24wks in GT1b
HALLMARK-DUAL : Phase 3b, open label study
Cirrhotic
Patients (%) with SVR 12
100
90
84
82
82
80
80
60
60
40
40
20
20
542/
643
0
Non-cirrhotic
100
182/
203
168/
205
83 85
172/ 370/
206 437
192/
235
91 89
29/ 153/
32 171
87
80
79
55/ 113/
63 142
88/
111
84
104/
124
0
Manns M, et al. Lancet. 2014;384:1597-605..
Daclatasvir + Asunaprevir,
24 wks, GT1b in Korean
Korean
70
86
80
60
40
20
20/21
16/23
18/21
Treatmentnaive
Ineligible/
intolerant
Nonresponders
0
a
b
100
SVR12, % (95% CI)a,b
SVR12, % (95% CI)a,b
100
95
Taiwanese
88
92
77
22/25
22/24
17/22
Treatmentnaive
Ineligible/
intolerant
Nonresponders
80
60
40
20
0
HCV RNA < LLOQ (25 IU/mL) TD or TND.
Patients with missing HCV RNA measurements at posttreatment Week 12 counted as treatment failures.
Daclatasvir + Asunaprevir, 24 wks, GT1b in Korean
With or without RAV (L31 and/or Y93)
Korea and Taiwan combined (N = 124)
L31 and/or Y93H
Proportion with SVR12 (%)
100
97.1
91.7
90
No L31 or Y93H
89.2
88.9
75.0
80
70
60
50
40
37.5
28.6
30
20
10
0
20.0
6
16
99
108
All patients
3
4
34
35
Treatment-naïve
32
36
1/5
2
7
33
37
Prior
IFN
non-responders
ineligible/intolerant
Pooled analysis; all Korean and Taiwanese patients were recruited in HALLMARK-DUAL Global Study (AI447-028).
McPhee et al. APASL 2015. Poster 1549.
Sofosbuvir
• NS5B polymerase inhibitor
• 400 mg 정, 실온 보관
– 식사와 함께 또는 관계없이 1회 투여
– 18시간 이내는 바로 복용, 이후에는 다음날 1정 복용
• 금기: <GFR 30 mL/min
• 병용투여 금기: amiodarone
– flecainaide, propafenone, thioridazine
– Rifampin, cyclosporine, sirolimus, gemfibrozil
• 부작용
– 2% 미만, 두통, 피로, 설사, 구역
• 비급여, 12주 가격 3800만원
Ledipasvir/Sofosbuvir
• NS5A inhibitor/NS5B polymerase inhibitor
• 90 mg/400 mg 단일 정제, 실온 보관
– 식사와 함께 또는 관계없이 1회 투여
– 18시간 이내는 바로 복용, 이후에는 다음날 1정 복용
• 금기: <GFR 30 mL/min
• 병용투여 금기: amiodarone
– flecainaide, propafenone, thioridazine
– Rifampin, cyclosporine, sirolimus, gemfibrozil
• 부작용
– 2% 미만, 두통, 피로, 설사, 구역
• 비급여, 12주 가격 4600만원
Sofosbuvir/Ledipasvir ± RBV, 12 or 24 wks,
Tx. naïve
100
99
97
98
99
94
93
95
SVR12 (%)
80
60
40
n/N
20=
0
211/ 211/
212 217
212/ 215/
217 217
202/
215
201/
216
206/
216
S/L S/L+R
S/L S/L+R
S/L
S/L+R
S/L
12 Wks
•
•
•
24 Wks
8 Wks
12 Wks
8 wks adequate for noncirrhotic treatment-naive pts
RBV provides no benefit
No SOF resistance observed; most virologic failures have LDV resistance
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889 Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;370:1879
Sofosbuvir/Ledipasvir ± RBV,
tx-experienced, 20% cirrhosis
100
99%
99%
94%
96%
N=109
N=111
N=109
N=111
SOF/LDV
SOF/LDV+RBV
SOF/LDV
SOF/LDV+RBV
90
80
70
SVR12 rate (%)
60
50
40
30
20
10
0
12 weeks
24 weeks
Afdhal et al., N Engl J Med 2014;370:1483-93
Sofosbuvir/Ledipasvir ± RBV, 12 or 24 wks
Tx.-experienced patients with compensated cirrhosis
100
90
96%
98%
12 wk
12 wk
No RBV
+RBV
24 wk
No RBV
90%
100%
80
70
SVR12 rate (%)
60
50
40
30
20
10
0
24 wk
+RBV
Reddy et al., Hepatology 2015; epub ahead of print
SVR12, %
Sofosbuvir/Ledipasvir, 12 wks,
Korean Patients with GT1
1 relapse
92
93
Overall
46
47
46
46
TN
75
76
TE
Treatment
Experience
17
17
No
Yes
Cirrhosis
Ahn, APASL, 2015, Oral #1977
Sofosbuvir + PegIFN + RBV,
100
SVR12 rate (%)
90
89%
12 wks, Tx.-naive
92%
82%
80
70
60
50
40
30
20
10
N=292
N=225
N=66
0
Genotype 1
Subtype 1a
Subtype 1b
유전자형 1형 HCV 의 치료:
만성간염 및 대상성 간경변증
Genotype 1b
Chronic
hepatitis
Treatment Naïve
Ledipasvir/sofosbuvir
12wk
OPr+D
12wk
Daclatasvir+Asunaprvir
24wk
Chronic
hepatitis
Compensated
Cirrhosis
12wk
12wk+R
24wk+R
Sofosbuvir+Simeprevir
12wk
12wk+R/24wk
12wk
12wk+R/24wk
Daclatasvir+Sofosbuvir
12wk
12wk+R/24wk
12wk
12wk+R/24wk
Sofosbuvir+PR
PR
PR experienced
Compensated
Cirrhosis
Genotype 1a
Ledipasvir/sofosbuvir
12wk
12wk
12wk
24~48wk
24~48wk
12wk+R/24wk
OPr+D
12wk
Daclatasvir+Asunaprvir
24wk
12wk
12wk+R/24wk
12wk+R
24wk+R
Sofosbuvir+Simeprevir
12wk
12wk+R/24wk
12wk
12wk+R/24wk
Daclatasvir+Sofosbuvir
12wk
12wk+R/24wk
12wk
12wk+R/24wk
치료경험자의 정의
• 과거 인터페론 또는 페그 인터페론 단독 및 리바
비린의 치료 경험을 한 환자 중에서 다양한 요인
으로 SVR에 도달하지 못한 경우
–
–
–
–
치료 무반응 또는 부분 무반응
재발
바이러스 돌파현상
약제 부작용이나 낮은 순응도로 중단
Sofosbuvir+RBV (12wk) vs.
pegIFN/RBV (24wk) in Tx-Naive
PegIFN + RBV, 24wk
Sofosbuvir + RBV, 12wk
100
98
82
SVR12 (%)
80
91
71
62
61
60
40
34
30
20
n/N =
0
58/59
44/54
No cirrhosis
10/11
8/13
Cirrhosis
Genotype 2
89/145
99/139
No cirrhosis
13/38
11/37
Cirrhosis
Genotype 3
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.
SOF+RBV 12wk vs SOF+RBV 16wk,
in Tx-experienced patients
Sofosbuvir + RBV 12 wks
96
100
100
100
78
80
63
40
20
n/N =
25/
26
23/
23
No cirrhosis
Genotype 2
6/10
Cirrhosis
61
60
7/9
SVR12 (%)
SVR12 (%)
80
60
60
0
Sofosbuvir + RBV 16 wks
40
37
19
20
0
14/
38
25/
40
No cirrhosis
Genotype 3
5/26
14/
23
Cirrhosis
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877.
Sofosbuvir + RBV for 12 or 24 wks
in Naive and Exp’d GT2/3 HCV Pts
GT3 24-Wk Treatment (VALENCE study)
(n = 250)
100
SVR12 (%)
80
95
92
87
60
62
40
20
n/N =
0
87/92
12/13
Naive,
Naive,
Noncirrhotic Cirrhotic
85/98
Exp’d
Noncirrhotic
29/47
Exp’d,
Cirrhotic
• No increase in AEs seen with longer duration treatment
– AEs consistent with RBV
Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1993-2001.
SOF + PegIFN/RBV for 12 wks vs.
SOF + RBV for 16 or 24 wks in GT2/3 HCV
• Multicenter, randomized, open-label study (BOSON study)
– Key baseline characteristics: 92% GT3, ~ 38% IL28B CC,
– ~ 53% previously treated, ~ 37% with cirrhosis
Stratified by cirrhosis, HCV
GT, previous HCV tx
GT2 HCV–infected txexperienced pts with cirrhosis
and
GT3 HCV–infected tx-naive or
tx-experienced pts with or
without cirrhosis
(N = 592)
SVR12, % (n/N)
GT2
GT3
Sofosbuvir 400 mg QD + RBV* Wk 16
(n = 196)
87
(13/15)
71
(128/181)
Sofosbuvir 400 mg QD + RBV*
(n = 199)
100
(17/17)
84
(153/182)
94
(15/16)
93
(168/181)
Sofosbuvir 400 mg QD
+ PegIFN† + RBV*
(n = 197)
Wk 12
Wk 24
*RBV: 1000-1200 mg/day. †PegIFN alfa-2a: 180 μg/wk.
Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract LO5.
Sofosbuvir + P/R for 12 wks
in Tx. Experiened GT2/3 HCV Pts
• Single-arm trial of pts with treatment failure on P/R (LONESTAR-2)
• Approximately 50% with compensated cirrhosis
No cirrhosis
100
93
100
83
10/
12
10/
12
60
SVR12 (%)
Sofosbuvir 400 mg/day +
PegIFN 180 µg once wkly +
RBV 1000 mg or 1200 mg/day
83
80
Wk 12
Pts with GT2 or
GT3 HCV and
previous
treatment
failure with P/R
(N = 47)
Cirrhosis
40
20
n/N =
0
9/
9
GT2
13/
14
GT3
Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract LB-4.
유전자형 2형 HCV 의 치료:
만성간염 및 대상성 간경변증
Treatment naïve
Sofosbuvir+R
Chronic
hepatitis
Compensated
Cirrhosis
Chronic
hepatitis
Compensated
Cirrhosis
12wk
16wk
12wk
16~24wk
Daclatasvir+Sofosbuvir
12wk
12wk
Sofosbuvir+PR
PR
PR experienced
12wk
16~24wk
24wk
유전자형 3형 HCV 의 치료:
만성간염 및 대상성 간경변증
Treatment naïve
Chronic
hepatitis
Sofosbuvir+R
Daclatasvir+Sofosbuvir
24wk
12wk
Sofosbuvir+PR
PR
Compensated
Cirrhosis
Chronic
hepatitis
Compensated
Cirrhosis
24wk
24wk±R
12wk
16~24wk
PR experienced
12wk
24wk±R
12wk
24wk
유전자형 4, 5, 6형 HCV 의 치료:
만성간염 및 대상성 간경변증
Genotype 4
Genotype 5, 6
Chronic
hepatitis
Compensated
Cirrhosis
Chronic
hepatitis
Compensated
Cirrhosis
Ledipasvir/sofosbuvir
12wk
12wk+R/24wk
12wk
12wk+R/24wk
OPr+R
12wk
24wk
Sofosbuvir+R
24wk
Sofosbuvir+PR
12wk
12wk
PR
48wk
24wk
비대상성 간경변증
Genotype 1, 4, 5, 6
Ledipasvir/sofosbuvir
12wk+R*/24wk
Daclatasvir+Sofosbuvir
12wk+R*/24wk
Sofosbuvir+Simeprevir
12wk
Sofosbuvir+R
Genotype 2
Genotype 3
12wk+R*/24wk 12wk+R*/24wk
16~24wk
24~48wk
간이식환자의 치료
Genotype 1
Genotype 4
Ledipasvir/sofosbuvir
12wk+R/24wk
12wk+R/24wk
Daclatasvir+Sofosbuvir
12wk+R*/24wk
12wk+R*/24wk
Sofosbuvir+Simeprevir
12wkR
12wkR
(OPr+D) 24wk+R
(OPr) 12~24wk+R
OPr+D or OPr
Sofosbuvir+R
Genotype 2
Genotype 3
12wk+R*/24wk
12wk+R*/24wk
12~24wk
24wk
DAA 치료시 모니터링 방법
• 치료 전 환자에게 치료순응도가 SVR도달에 중요함을 주지시
키고 치료중 약제 복용의 순응도를 정기적으로 확인하여야 하
며, 치료 중 새로운 약제를 사용하게 되는 경우 약제간 상호작
용을 반드시 확인하여야 한다 (A1)
• DAA 치료 약제에 따라 치료 4주, 8주, 12-24주 또는 치료 종
료시점에 혈중 HCV RNA를 검사한다. (B1) 치료 4주째 HCV
RNA가 음전되지 않을 경우 치료 6주째 재검하여 HCV RNA가
4주째 보대 10배 이상 상승하면 치료 중단을 고려한다 (C1)
• 치료 종료 종료 후 12주 또는 24주째에 혈중 HCV RNA 농도
를 측정하여 SVR 도달 여부를 확인하여야 한다.(A1)
항바이러스 치료 후 모니터링
• SVR에 도달한 경우에도 치료 전에 진행된 간섬유화가 있
으면 간세포암종 감시검진과 간경변증의 일반 합병증 관
리가 필요하다. (B1)
• SVR에 도달하지 못한 경우, 만성간염 및 간경변증에 준
한 관리가 필요하다.(B1)
특수상황: 만성 콩팥병 환자
• 만성 콩팥병환자의 치료
• 사구체 여과율 30-80 ml/min의 콩팥 기능을 보이는 환
자에서 DAA의 효과와 안전성은 아직 명확하지 않다.(B1)
• 중한 콩팥 기능 장애가 있는 환자에서는 감량한 인터페
론 알파/ 페그 인터페론 알파 단독 또는 경우에 따라 저
용량의 리바비린을 조심스럽게 병합요법 할 수 있다.
HIV/ HBV 중복감염 환자
• HIV중복감염자의 치료는 인터페론을 사용하지 않는 DAA요법
을 우선 고려하며 HCV 단독감염자와 동일하게 치료한다 (B1)
• HIV중복감염자에서 DAA를 이용한 HCV치료 시에는 약제간 상
호작용을 반드시 고려하고, 항레트로바이러스 치료제를 변경할
경우 HIV감염치료 전문가와 협진한다 (A1)
• HBV/HCV중복감염자에서는 어떤 바이러스가 간질환의 원인이
되는지를 확인한 후 단독 감염과 동일한 기중에 의하여 치료를
권고하며, C형간염의 치료 중 또는 후에 JNB의 유의한 증식이
확인되면 HBV에 대한 경구용 항아비러스제의 투약을 고려한
다 (B1)
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