Transcript itraconazole

ITRACONAZOLE
Sook-Jin Park
School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
2013. 2. 15. FRI. SEMINAR
Itraconazole

항진균제란?
진균의
분류
- 진균의 생장, 생식 등을 억제하는
작용이
있
접합균류(Zygomycetes)
는 물질의 총칭
자낭균류(Ascomycetes)

진균의 특징
담자균류(Basidiomycetes)
불완전균류(Fungi imperfecti)
효모(Yeast)
- 진핵생물로 염색하지 않아도 관찰이 가능. 대
부분 호기성, 20~30도에서 잘 자란다
Itraconazole
Levofloxacin
화학명
(2R,4S)-rel-1-(butan-2-yl)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-ichlorophenyl)2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4yl]methoxy}phenyl)piperazin-1-yl]phenyl}-4,5-dihydro-1H-1,2,4triazol-5-one
분류
항진균제(imidazole 계열)
약리
곰팡이 세포막의 ergosterol의 합성을 저해시킴
적응증
무좀, 조갑 진균증, 칸디다성 질염, 체부백선, 고부백선,
수부백선, 족부백선
상품명
Sporanox
개발회사
Janssen
작용기전에 따른 항진균제의 분류
계열
Polyene계
종류
기전
Amphotericin B
진균 세포막의 ergosterol에 직
접 결합해서 세포막의 투과성을
증가시켜 세포 내 구성성분을 유
출시켜 세포를 죽인다
Nystatin
Candicidin
Azole계 - Imidazole
miconazole
itraconazole
Azole계 - Triazole
Ketoconazole
fluconazole
voriconazole
Allylamine
Thiocarbamate
Naftifine
terbinafine
tolnaftate
진균의 cytochrome P-450 효소
중 하나와 결합해서 ergosterol
의 생합성을 방해한다
장점 : 1)넓고 우수한 항진균제
2)적은 부작용
3)투약의 간편성
Squalene epoxidase를 억제해
서 ergosterol 생합성을 방해함
Squalene →squalene-2,3 oxide
→lanosterol→ergosterol
특징 : 피부사상균에만 효과적
작용기전에 따른 항진균제의 분류
계열
기타
종류
기전
Amorolfine
(로세릴 크림)
Ergosterol 생합성을 억제함 억
제 효소가 독특하다
Sterol – 14-reductase
Sterol – 7,8 isomerase
Cicloppirox
olamine
(로푸록스)
진균의 세포막에 작용, 세포막
생합성에 필요한 필수물질과 전
해질의 이동을 방해한다
Flucytosine
(안코본 캅셀)
진균세포 내에서 5-FU, 5fluororidylic acid로 변환된 후
RNA, DNA의 기능을 억제하여
항진균 효과를 나타냄
Griseofulvin
(홀비신 정)
진균의 세포막 합성을 억제
Itraconazole
Amphotericin B
Polyene계
특징
Streptomyces nodosus에서 분리한
항진균제로 전신용 진균 치료제로 처
음 사용된 약물이다. 물에는 잘 녹지
않아 경구투여 혹은 근육 주사시 흡
수가 되지 않으며 현재 현탁액(i.v.
infusion)으로 시판 됨
부작용 일반적으로 두통, 오심, 오한, 발열,
피로감, 설사, 부정맥, 피부발진 등을
보일 수 있으며 심한 경우 신독성을
유발하여 혈중요소의 증가로 산혈증
을 보이기도 한다
Itraconazole
Terbinafine
특징
Allylamine
Allylamine유도체로서 Aspergillus
spp. 와 Candida spp. 등에 유효한
것으로 알려져 있다.
부작용 Terbinafine은 간에서 대사를 많이 받
으며 투여한 용량의 80%가 뇨로 배
설되고 나머지는 변으로 배설되므로
간기능 부전이나 신기능 저하된 환자
의 경우 AUC가 증가됨으로 주의를
요한다.
Itraconazole
Ketoconazole
Azole계 Triazole
특징
1979년에 개발된 최초의 경구용 항
진균제로 조직분포가 크고 생물학적
반감기가 긴 이유로 많이 사용되었으
나 현재는 그 부작용으로 다른 약물
로 대체되고 있다.
부작용 용량 의존성으로 구토 등의 부작용이
있다. 항남성 호르몬 효과가 있어 여
성형 유방 및 성욕 감퇴가 나타날 수
있다. 투여환자의 2~8%에서 혈청
transaminase의 일시적 상승이 나타
났으나 투여 중단 후 가역적으로 정
상치를 회복함
Itraconazole
Fluconazole
Azole계 Triazole
특징
물에 잘 녹는 fluorine이 치환된 bistriazole계 항진균제로 면역기능이 저
하된 환자의 전신성 진균감염증에 유
효한 것으로 알려져 있다.
부작용 내약성이 좋은 편으로 부작용의 발현
은 드문편이나 구역, 설사, 복부팽만,
두통, 어지러움 등이 올 수 있다.
Itraconazole
Itraconazole(Sporanox)
특징
Azole계 Imidazole
지용성이 크며 ketoconazole에 비하
여 항균범위가 크고 병원성 진균에
대하여 우수한 효능을 나타내고 독성
도 더 적다
부작용 Itraconazole의 모든 부작용은 일시
적이며 위장장애, 두통, 성욕감퇴, 백
혈구 감소 등이 나타날 수 있다. 간독
성은 낮은 편이며 3%이하의 환자에
서 일시적인 간 효소치의 상승이 나
타난다. Ketoconazole과 같은 항남성
호르몬의 부작용은 나타나지 않는다.
Antimycotic Azoles. 6. Synthesis and
Antifungal Properties of Terconazole,
a Novel Triazole Ketal
J.Med.Chem. 1983, 26, 611-613
항진균제(imidazole 계열)
Introduction
Miconazole ( 1), clotrimazole (2), and
ketoconazole (3a) are widely used for
the treatment of fungal diseases.
Unlike miconazole and clotrimazole,
ketoconazole is well absorbed in the
bloodstream.
ketoconazole has been found to be
highly effective against crop
candidosis in turkeys, vaginal
candidosis in rats, systemic
candidosis in chickens, systemic and
skin candidosis, as well as
dermatophytosis, in guinea pigs, and
coccidioidomycosis in mice.
Introduction
As a result of our continuous search for new antifungal
agents, in particular azole ketals
We report the synthesis and antifungal properties of
terconazole (3b), a novel triazole ketal.
Biological Result
In vitro
At this concentration, terconazole is devoid of activity against
Escherichia coli.
Biological Result
In vivo
In experimental vaginal candidosis, 0.5% terconazole b.i.d. for 3 days is
equivalent or superior to 1 % clotrimazole.
Conclusions
 After oral administration, terconazole is less active
than ketoconazole in vaginal candidosis
 Based on available biological results, it can be
expected that terconazole will be effective in topical
treatment of superficial fungal infections of different
etiology
 Terconazole has a high topical in vivo activity against
vaginal candidosis in rats and against dermatophytosis
in guinea pigs
Antimycotic Azoles. 7. Synthesis and
Antifungal Properties of a Series of Novel
Triazol-3-ones
J.Med.Chem. 1984, 27, 894-900
항진균제(imidazole 계열)
Introduction
With the advent of ketoconazole
(Ia), which was discovered
approximately 30 years after the
development of the first orally
active broad-spectrum antibiotics,
the first oral broad-spectrum
antimycotic became available for
medical practice.
The in vitro spectrum of
ketoconazole covers a wide variety
of yeasts, dermatophytes, and
other fungi
Results and Discussion
Compound 68, when tested in MezSO solution in Sabouraud broth at
pH 7.4, was active against dermatophytes at concentrations
ranging from 0.1 to 1 pg/mL and against Candida spp.,
Cr. neoformans, A. fumigatus, S. schenckii, and Ph. verrucosa
at 0.1 Mg/mL.
Results and Discussion
compounds (39,53,58, and 67) appear to be active at rather low
concentrations (1-10pg/mL) against dermatophytes, such as T.
rubrum, T.mentagrophytes, and yeasts, such as Cr. neoformans
and C. tropicalis
Results and Discussion
It is striking that even at 100 pg/mL none of the tested compounds
showed significant activity against Mucor sp., and only one compound
(40) showed significant activity against M. canis.
Results and Discussion
Compound 67 was active against T. mentagrophytes, T.rubrum, Cr.
neoformans, and C. tropicalis and was the only compound that had an
inhibitory effect on the growth of S. schenckii at 100 pg/mL.
By comparison, it can be concluded that in vitro and in vivo activity are
very poorly correlated.
Results and Discussion
Although none of the triazol-3-ones displays any in vitro activity against
M. canis at 100 pg/mL, when tested under the conditions described,
several compounds (39, 47, 62 and 66-68) demonstrated significant oral
activity against experimental microsporosis, even at low doses
(2.5 mg/kg).
Results and Discussion
in vivo results prove that it is favorable to substitute a triazole ring
for the imidazole moiety (46 < 62 and 53 < 68).
Nonalkylated triazol-3-ones were less potent than the alkylated
analogues.
Results and Discussion
Introduction of a methyl group in the 5-position of the triazol-3-one
ring (R2) tends to decrease the oral activity, in particular in
microsporosis (66 > 65 and 62 > 63, and 68 > 72).
Results and Discussion
Alkyl chain (R1)from methyl to n-propyl(56,58, and 60) in the
trizaoles, whereas the n-butyl derivative(64) is devoid of activity.
Replacement of the n-propyl(60) by an allyl chain(67) tends to
decrease the activity against vaginal candidosis, but, on the other
hand, an important increase in activity against microsporosis is
noticed.
Results and Discussion
Branching of the alkyl chain gives rise to a dramatic increase of
activity against vaginal candidosis, as well as against
microsporosis(62,66 and 68). Introduction of a cyclopropylmethyl
group(71) for isobutyl(66) leads to a decreased activity in both
infection medels.
Conclusions
Based on the results, also gained from other animal modeIs, one
compound [68, (itraconazole, proposed international
nonproprietary name)] has been selected for clinical studies.
A. Janssen 사
Synthesis
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole
Itraconazole