골다공증 치료의 최신 이슈

- 고용량 비타민D 주사치료 - 바뀐 2015 진료 지침 분당서울대학교병원 내분비내과 김 경 민

1.

고용량 비타민

D

주사 치료

Vitamin D metabolism

UV spectrum (290-310 nm) 

The best indicator of overall vitamin D status

Vitamin D & Calcium absorption

Vitamin D functions

Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 571 –594

Vitamin D deficiency



Diagnosis



Serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]

Vitamin D status

in Korea

17.6 ng/mL

Lips et al. J Intern Med 260: 245, 2006

Vitamin D dose

 Daily doses of 800-4000 IU  Easy to reach the serum 25(OH)D ₃ target of 20 ng/ml, difficult to reach and maintain the target of 30 ng/ml, the threshold for musculoskeletal health and the prevention of falls and fractures [IOF, ESCEO, ES, recent meta-analyses] Ann. Intern. Med. 156, 425 (2012) J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 1153 (2012) N. Engl.J. Med. 367, 40 (2012)

High Dose Cholecalciferol

 Cholecalciferol 100,000 IM  Cholecalciferol 200,000 IM  Cholecalciferol 300,000 IM

High dose vitamin D loading

50,000/day every 15 days 800/day Hansen KE et al., JAMA IM 2015

High dose vitamin D and Fractures/Falls

 RCT of 100 000 IU oral vitamin D3 supplementation or matching placebo eve ry four months over five years  2686 people aged 65-85 years living in the general community bmj.com 2003;326:469

High dose vitamin D and Fractures/Falls

High dose vitamin D and Fractures/Falls

 A double-blind, placebo-controlled trial of 2256 community-dwelling women, aged 70 years or older, for 3 to 5 years  Annual 500 000 IU (oral) of cholecalciferol or placebo JAMA. 2010;303(18):1815-1822

High dose vitamin D and Fractures/Falls

JAMA. 2010;303(18):1815-1822

High dose vitamin D and Fractures/Falls

 200 community-dwelling men and women 70 years and older with a prior fall.

 Treatment arms: • • • low-dose control group receiving 24000IU of vitamin D3(24000IUgroup) 60000IU of vitamin D3(60000IUgroup), 24000IU of vitaminD3 plus 300μg of calcifediol(24000IU plus calcifediol group) JAMA Intern Med (2016)

High dose vitamin D and Fractures/Falls

JAMA Intern Med (2016)

High dose vitamin D and Bone turnover

Reverse J shape in vitamin D and CVD mortality

Reverse J shape in vitamin D and CVD mortality

JCEM 2015

Ca/Vitamin D supplements

1.

고용량 비타민

D

주사 치료

 심한 비타민D 결핍이나 흡수장애가 동반된 경우 이 로울 수 있음.

 경구약제에 반응이 없는 경우 사용해볼 수 있음.

 경구약제에 Compliance 낮은 경우 사용해볼 수 있 음.

 무분별한 사용은 오히려 해로울 수 있음 (낙상, 골절, 사망률).

2. 바뀐 골다공증 진료 지침 - 2015 KSBMR position paper

-

2015 KSBMR Position Paper

Calcium Vitamin D supplementation Drug Holidays Atypical femur fracture MRONJ

High intake increased CVD in women

  Prospective longitudinal Sweden cohort study 61,433 women followed-up for a median of 19 years (mean age 53.3~54.9)

Death from all causes Death from cardiovascular disease Death from ischemic heart disease

Hazard ratio (vs 600-999 mg/d) death

All causes Cardiovascular disease Ischemic heart disease

Stroke

total calcium ≥ 1400

(mg/d)

1.4

(1.17-1.67)

1.49

(1.09-2.02)

2.14

(1.48-3.09) 0.73

(0.33-1.65)

Cumulative dietary calcium intake Cumulative total calcium intake

death

All causes total calcium ≥ 1400 , use of calcium tablet (>500 mg) 2.57

(1.19-5.55) Michaelsson K, BMJ 346: f228, 2013

Meta-analysis of calcium intake and CVD

  Meta-analysis of prospective cohort observational studies 11 prospective studies with 12 independent cohorts, 757,304 participants 500 mg 1000 mg

1200 mg 1400 mg RR (vs 800 mg)

1.08

(0.98-1.2) 1.01

(0.98-1.04)

1.05

(1.01-1.09) 1.1

(1.02-1.18)

Wang Xia, BMC Medicine 12:158, 2014

Dietary calcium intake in Korea

  Cross-sectional study (KNHANES IV 2008–2010) 3,448 men, 3,812 women (> 50 years)

470 mg/d

in those older than 50 years Kim KM, JCEM 99:2409-17, 2014

Optimal intake of calcium

Fracture Risk ↑ Lower BMD Positive associations with BMD Harm vs additional benefit ?

?

200 400 600 800 1000 1200 1400 (mg/ day) Optimal range (Lack of data in Korea) Mean dietary calcium intake in Korea

Vitamin D dose, fracture and fall

 Meta-analysis (8 RCTs for falls, 12 RCTs for non-vertebral fractures)

Vitamin D dose (IU/day) Serum 25(OH)D (nmol/L)

Optimal dose at the highest dose (700-1,000 IU/day) or mean 25OHD between 30-44 ng/mL (75-110 nmol/L) Bischoff-Ferrari HA, Osteoporos Int 21:1121-32, 2010

Optimal 25OHD concentration

0 10 (25)

Serum 25(OH)D ng/ml (nmol/l) 20 (50) 30 (75) 40 (100) Near optimal Optimal 50 (125) 60 (150) ?

Insufficient for skeletal health Generally appropriate and safe

Potential benefit

Further benefit in skeletal health Potential benefit in extra-skeletal health

vs

Potential risk

Cardiovascular events, Cancer risk All-cause mortality

Calcium and vitamin D supplementations

1.

50 세 이상의 남성과 폐경 여성에게 칼슘 및 비타민 D 의 적절한 공급은 골다공증 및 골절의 예방과 치료를 위해 필수적이다 .

2.

칼슘은 일일 800~1,000 mg 섭취를 권장한다

.

3.

한국인의 일일 칼슘 섭취량은 권장량에 비해 부족하기 때문에 음식으로 칼슘 섭취를 증가시키는 것이 일차적으로 필요하며 , 음식을 통한 칼슘 섭취가 용 이 하지 않은 경우에는 보충제의 사용을 권장한다 .

4.

비타민 D 는 일일 800 IU 섭취를 권장한다 .

5.

비타민 D 결핍이 의심될 경우에는 혈액 25OHD 농도 측정이 필요하다 .

6.

골다공증의 예방을 위하여 혈액의 25OHD 농도는

최소 20 ng/mL

도록 한다 . 골다공증의 치료 , 골절 및 낙상의 예방을 위해서는 이상을 유지하

30 ng/mL

이상이 필요할 수도 있다 .

Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ)

1. 약제투여기간과 임상적 위험요소에 따른 MRONJ 예방지침 투여 기간 4 년 이하 , 임상적 위험요소 (-) 치과치료계획을 변경할 필요 없음 필요 시 약제 처방 의사와 연락하여 용량 조 절이나 휴약 , 다른 골다공증 약제로의 변경 등을 타진 치과임플란트 식립이 예정된 경우 낮은 가 능성에도 불구하고 MRONJ 의 위험성이 포 함된 동의서가 권장 투여 기간 4 년 이하 , 임상적 위험요소 (+) 투여 기간 4 년 이상 환자의 전신상태가 허락할 경우 가능한 2 개 월 이상의 휴약 기간 후 치과시술 약제의 재투여는 골치유가 완성된 후

Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ)

2.치과적 치료

BRONJ의 치료목표 : 통증을 없애고 감염 조절 ① 골다공증의 치료를 위한 경구 비스포스포네이트와 관련된 턱뼈괴사는 증상도 다소 약하고 치료에 비교적 잘 반응한다 ② 휴약기를 갖는 것이 도움이 되며 이는 골다공증의 합병증 발생가능성을 고려하여 결정되어야 한다 ③ 보존적 처치만을 지속하기 보다는 치료결과를 기대 할 수 있다.

외과적 접근을 통해서도 성공적인 ④ 골괴사 부위의 치아는 발치하는 것이 추천된다 ⑤ Stage3에서 선택적으로 악골절제가 시행될 수 있으나 재건에 대해서는 양질의 임상연구가 아직 없다

Atypical femur fractures

1.

BP 의 장기간 투여와 비전형 대퇴골 골절의 발생과는 밀접한 연관성이 있는 것으로 분석되지만 BP 가 일반 골다공증성 골절의 예방에 크게 기여하고 있 기 때문에 BP 투약을 주저할 필요는 없다고 판단된다 . 2.

비전형 골절이 의심되면 를 통하여 확진을 요한다 체중 부하를 줄이고 제적으로 여유가 된다면 곧바로 단순 방사선 사진 , 골주사 검사 , MRI 등 검사 . 경증일 때에는 칼슘과 비타민 PTH 제제의 BP 를 즉시 중단하고 목발 보행으로 D(1000-2000 iu) 를 충분히 복용시키며 경 투약을 권장한다 . 3.

다년간 BP 복용 경력이 있고 양쪽 대퇴골에 병변이 있으며 통증이 동반되는 경우에 는 예방적으로 금속정 삽입이 권장되며 특히 전자하부 외측 피질골에 수평 골절선 (dreadful black line) 이 뚜렷이 관찰되는 경우에는 대부분 완전 골절로 진행되므로 예방적 금속정 내고정술을 시행하는 것이 바람직하다 .

Drugs holidays

Patients with oral bisphophonate for 5 years or with IV zoldedronic acid for 3 years Patients with high risk* High risk 1. T-score still ≤ -2.5 after bisphosphonate therapy 2. Previous fracture of the hip or spine 3. 2ndary osteoporosis from chronic diseases or medication Continue therapy Annual BMD measurement Alternative therapy may be offered Patients without high risk Consider drug holiday Annual BMD measurement If new fracture occurs BMD decrease, or T-score reaches ≤ -2.5

Restart therapy