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대장암
(Colon Cancer)
서울대학교병원 약제부 강래영 Rph, BCOP
대장직장암 (Colorectal Cancer)
정의: 대장, 직장에 생긴 암세포로 이루어진 악성종양
역학: 발생율
 국내 3위 (남성 2위, 여성 3위), 2010
 미국 3위, 암사망원인 2위
 선진국에서의 발생률이 높음
 남성에서의 유병률이 여성보다 1.5배 높음
 50세 이후 주로 발생
주요암종발생분율, 2009
 진단 증례의 70%가 65세 이상
 US, incidence와 mortality 감소
2
대장암의 위험인자 (Risk Factor)
연령: 주요 위험인자, 연령에 비례하여 발생: 50세 이상에서 발생률 증가
환경적인 요인
식이 요인
– High Fat, Low Fiber Diet, 가공 육류 및 붉은 고기, 동물성 지방: 발생 위험
증가
– 지용성 식이섬유의 긍정적 효과: 대장에서의 발암물질 흡수 감소, 장통과시
간 단축
– Folate, Calcium+Vitamin D 섭취의 긍정적 효과: 대장작장암과 역 상관관계
생활습관 요인
• 비만, 복부비만 및 신체활동의 부족: : 2배까지 증가 가능: Insulin Resistance
(IGF-1 ↑ --- 장점막증식 ↑)
• 음주, 흡연
• NSAIDs, aspirin- 규칙적인 (1주 최소 2회) 복용이 대장암 위험성 감소, COX-2
억제 효과와 관련됨
대장암의 위험인자 (Risk Factor)
병존질환
• 대장용종: 선종성 용종-대장암의 전단계 (무증상, 50세 이상 성인의 약 30%에서
발견), 용종의 크기와 현미경적 소견에 따라서 암으로 진행할 가능성 달라짐 (2
cm 이상, 융모성 성분 다 함유시)
• 염증성 장질환: 궤양성 대장염(일반인 10배 증가), 크론병(4~7배 증가)
• 제 2형 당뇨 (Hyperinsulinemia, IGF-1 증가), 30% 정도 위험성 증가, 대사증후군
유전적 요인 (10%)
• 가족성 선종성 대장 폴립증 (Familial Adenomatous Polyposis): 성인이 되면 거의
100% 암으로 진행, Adenomatous polyposis coli (APC) 유전자의 돌연변이에
의해 발생, 수백, 수천개의 용종, 예방적인 total colectomy 필요
• 유전성 비용종증 대장암(Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer): Lynch
증후군, 젊은 나이에 발병, 상염색체 우성으로 유전되며 DNA 부정합을 교정하는
유전자인 hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS1, hPMS2 이상과 연관
• 가족력
– 대장암 환자의 20%가 유전자 이상 없는 대장암 가족력이 있음
– 직계가족 대장암 가족력 있는 경우 2-4배 위험성 증가
병태생리 (Pathophysiology):
Anatomy, Function
• 대장: 1.5m 길이, 지름 2~8 cm
• 회장에서 500-2000 mL contents 받아서 수분을 흡수하고, 고형물질
로 만들어 배설
• 우측 대장 또는 횡행결장의 근위부에서 수액과 용질 흡수, 좌측 대
장과 원위부로 이동과 보관
• 표면 상피세포는 4-8일 간격으로 교체됨
• Goblet Cell에서 점액(mucus) 분비
병태생리 (Pathophysiology): tumorigenesis
•




Genomic instability (chromosomal instability, loss of heterozygosity), activation of oncogene
pathway, mutational inactivation of tumor suppressor gene, activation of growth factor
pathway
adenomatous polyposis coli (APC) gene, microsatellite instability (MSI) initiated by mismatch
repair (MMR) gene mutation or methylation defects, mutational activation of cyclooxygenase2 (COX-2), KRAS or BRAF oncogene activation, tumor suppressor gene deletions in
chromosome 18q (SMAD-4 mutations) and disruption of transforming growth factor- receptor
type II signaling, and defects in P53 function.
COX-2, Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gene: Upregulated
C-erbB (Protooncogene), EGFR로 encoding; Colorectal cancer의 72-82%에서 overexpression 되
어 있음
Angiogenesis
병태생리 (Pathophysiology): histology
대장암의 종류
 선암(adenocarcinoma): 대장의 점막에서 발생 (대장암의 90% 이상)
 Grade I (가장 빈번, 거의 정상세포) → Grade III (High Grade,
undifferentiated, Poor prognosis)
 Mucinous adenocarcinoma: extracelllular mucus 다량 분비:
(Poor prognosis)
 Signet ring adenocarcinoma: (Poor prognosis)
 기타 림프종
 육종
 편평상피암
 다른 암의 전이성 병변
예방 (Prevention)
 1차 예방 : 금연·식이요법 등으로 암이 발생하지 않도록 하는 것
 2차 예방 : 암을 조기에 발견하고 치료함으로써 완치되도록 하는 것
•
•
•
•
Celecoxib 400 mg bid: FAP 환자에서 adenomatous colorectal polyp 감소
효과로 일반적인 치료에 보조요법으로 FDA 승인 받음
Surgical Resection: Extremely High Risk, FAP
Colonoscopic polypectomy
스크리닝
일반 스크리닝
• 국가 암 검진 프로그램 : 잠혈검사 (fecal occult blood test, FOBTs) - 매년,
50세 이상 → 이상소견 있을시, 대장내시경검사 또는 대장이중조영검사
• 대한대장항문학회 검진 권고안 : Total Colonoscopy - 50세 이상, 5~10년
마다 (또는 대장이중조영검사+에스결장경검사)
대장암의 증상
우측대장암
설사
빈혈, 체중 감소
근력 감소
복통
복부팽만, 소화불량
좌측대장암
배변습관 변화
변비
혈변, 점액변
장폐색 증상
직장암
혈변
변비 혹은 설사
배변 후에도 변이 남은 느낌
배변시 통증
 중년 이후 소화불량이 나타나거나 2~3주 이상 배변 습관의 변화가 있는 경우
대장 검사를 받아 보는 것이 권장되며 변볼 때 점액이나 출혈이 있으면 반드
시 정밀 검사를 받아봐야 한다.
 노인에서 원인 모를 빈혈이 있을 경우에 전체 대장 검사를 시행해야 한다.
진단 및 검사
•
•
직장 수지 검사: 검사자가 항문을 통해 손가락을 삽입하여 직장부위 종양 검사, 직장암의
75%, 전체 대장암의 약 35%가 직장수지검사에 의해 진단 가능, 40세 이상 1년 1회 직장수
지검사 권고
분변잠혈 반응검사: 집단 검사에서 1차 검사 방법으로 효과가 검증된 간단하고 경제적인
검사법. 사망률 15-33% 감소. 위음성도, 위양성도가 높아서 검사의 정확도가 떨어짐
–
Fecal immunochemical test (FIT) : 면역화학 assay를 사용하여 위음성률 감소. 특이도 및 민감도가
높음. 미국 소화기학회에서 선호.
에스 결장경: 항문으로부터 약 60cm 내외 거리에 있는 하행결장까지만 관찰이 가능
이중바륨 대장 조영술: 하제사용, 방사선 노출, 예민도 낮음. 대장내시경검사에 비해 통증이
덜하고 환자를 진정시키지 않아도 됨.
• CT 대장 조영술: 하제 사용, 항문에 튜브를 삽입하고 공기나 이산화탄소를 주입하여 장을
부풀려서 CT 촬영, 안전, 짧은 검사시간, 5mm 이하의 작은 용종 발견률이 낮고, 방사선 조
사, 조직검사 불가
★ 대장 내시경: 대장 전체를 관찰하는 검사. 하제 복용, 장암, 대장 용종의 발견에 있어 진단률
이 매우 높고 조직검사와 용종 제거 가능, 드물게 장천공 위험성
 CT (전산화 단층촬영) : 대장암 자체의 진단, 인접 장기 및 간, 림프절로의 전이 여부 등을
규명, 전날 특별한 처치가 필요하지 않으며 검사 당일 8시간 정도의 금식이 필요, 조영제
사용.
 실험실적 검사결과: CEA (대장암, 폐암, 흡연자에서도 증가) - 대장암 수술 전 병기 판정이
나 암 치료 효과, 재발 평가시 보조적으로 사용
•
•
대장암의 병기 (Staging)
AJCC (American Joint Committee on Cancer)
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대장암의 예후
TNM 외에 Poor prognosis와 관련된 인자
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•
•
Bowel obstruction or perforation
Rectal bleeding
High PreOp CEA level
Distant metastases
Primary tumor in the rectum or rectosigmoid area
Presence of lymphatic or perineural invasion
Mucinous or signet-ring histology
High tumor proliferation indices (Ki-67)
Tumor aneuploidy
Absence of host immune response to the tumor
Presence of certain molecular markers (18q/DCC mutation or loss
of heterozygosity, microsatellite stability [MSS], RAS mutations,
elevated thymidylate synthase [TS] expression, P53 mutation or loss)
Staging (병기)
• M/51, 178.2cm/83.5kg
• 2010.12 건강검진에서 colon ca dx
• 2010.12.27 extended rt hemicolectomy
- Adenocarcinoma, M/D
- pT3b : 1 to 5mm beyond the border of the muscularis
propria
- pN1b: 3/47
- A/V/P (-/-/-)
• 2011.02.07 baseline CT : NED
• 2011.02.08 adj FOLFOX #1 start
• Dx. Ascending colon cancer, Stage IIIb → adj FOLFOX
치료 (Treatment)
Desired Outcome
• Stages I, II, III : potentially curable, managed with the intent of
eradicating micrometastases
• Metastatic colorectal cancer: (20-30%, 부위와 정도에 따라서) 절제
가능한 전이인 경우 완치될 수도 있음
• Stage IV disease: not curable, palliative to reduce symptoms,
avoid disease related complications, prolong survival.
General Approach to Treatment
• 환자 연령, 병존질환, 생활습관 인자, 일상생활 수행력, 환자 선호 고려
• Curative Therapy (Stage I-III):
• surgical resection, most important
• adjuvant chemotherapy or chemotherapy plus XRT (Selected)
• Palliative Therapy (Metastasis, Stage IV):
• systemic chemotherapy is the mainstay of treatment
• XRT, disease palliation of localized symptoms
• Asymptomatic patient도 치료시작 해야 함
• Pharmacogenetic and Pharmacogenomic testing for pharmacologic
intervention
–
–
–
–
EGFR status using FISH (Fluorescence in situ hybridization)
K-RAS gene mutation
예, EGFR (+) & Wild type K-RAS mutation: Cetuximab, Panitumumab
Degree of MSI (Microsatellite instability)
General Approach to Treatment
Operable Disease (Stage I-III)
• 내시경적 절제술
• 조기 대장암: 암세포의 분화도가 좋고, 암
세포가 혈관이나 림프관을 침범하지 않
았으며 암세포가 점막 또는 점막하 조직
일부에만 국한된 경우
• 결장절제술 (개복, 내시경)
Adjuvant Therapy (보조치료)
•
•
종양 완전 절제 후 재발 감소 목적
Residual micrometastatic disease 제거
•
•
•
Stage I colon cancer: No adjuvant therapy
Stage II colon cancer: Controversial, High Risk (many beneficial)
Stage III colon cancer: adjuvant therapy (Standard)
•
Stage II/III rectal cancer: Adjuvant XRT plus chemotherapy (standard)
<
•
•
•
Adjuvant Radiation Therapy >
Should only consider selective patient d/t toxicity
Rectal Cancer: Recurrence 감소
AE d/t XRT:
– Acute: hematologic depression, dysuria, diarrhea, abdominal
cramping, proctitis
– Chronic: persistent diarrhea, proctitis, enteritis, small bowel
obstruction, perineal tenderness, impaired wound healing
Adjuvant Chemotherapy
• 일반적으로 6개월간 투여
• Colon Cancer (Standard regimen)
•
•
– 5-FU/leucovorin
– Capecitabine
– FOLFOX (oxaliplatin, leucovorin, 5-FU)
Rectal Cancer: Neoadjuvant or Adjuvant Chemoradiation (XRT +
5-FU based chemotherapy, Continuous 5-FU or FOLFOX or
Capecitabine)
No Targeted Therapy
 Modified FOLFOX6
약품명
용량
투여법
희석액
Oxaliplatin
85mg/m2
mIV ov2hrs
D5W 500mL
Leucovorin
400mg/m2
mIV ov2hrs
D5W 200mL
Fluorouracil
400mg/m2
IV push
2400mg/m2
CIV ov 46hrs Home-pump
Oxaliplatin → Leucovorin → 5FU
Metastatic Disease
•
•
•
Systemic Chemotherapy
Initial
– FOLFOX (mFOLFOX6): Sensory neuropathy, neutropenia
– XELOX=CAPEOX (Capecitabine, Oxaliplatin): Diarrhea, hand—foot
syndrome, neuropathies
– FOLFIRI (5-FU, LV, Irinotecan): Nausea, diarrhea, mucositis, neutropenia
– Bevacizumab + 5-FU based regimen: + Hypertension, thrombosis,
proteinuria
– Capecitabine: Diarrhea, hand—foot syndrome
– FL (5-FU, Leucovorin): Neutropenia, mucositis
Salvage
– Weekly Irinotecan or 3 Weekly Irinotecan: Neutropenia, diarrhea
– FOLFOX4, CAPEOX
– Cetuximab: Rash, asthenia, constipation, diarrhea, allergic reactions,
hypomagnesemia
– Cetuximab + Irinotecan: Rash, Diarrhea, Nausea, Asthenia, Vomiting
– Panitumumab: Rash, HypoMg, Allergic Reaction (Rare)
SPECIFIC AGENTS USED IN
COLORECTAL CANCER
Fluorouracil (5-FU)
•
•
약리학적 계열: Antimetabolite (Pyrimidine 길항제)
Target: thymidylate synthase
• 적응증: Colorectal Cancer, Gastric
Cancer, Breast Cancer, Hepatocellular
Carcinoma, Ovarian Cancer,….
• Chemoradiation
• Administration: IV bolus, Continuous
Infusion (preferred, infusion duration)
• Short Half life, S-phase specific
• Pharmacogenomic consideration:
High level of MSI: Resistance to 5-FU
Addition of leucovorin to 5-FU
• ↑binding affinity of the active fluorouracil metabolite to TS
• Enhancing its cytotoxic activity
• 5-FU plus leucovorin substantially improves response rates but increase
toxicity (leucopenia, mucositis, diarrhea)
Fluorouracil (5-FU)
•
Toxicity Profile
 Dose Limiting Toxicity
IV bolus
Continuous IV infusion
Leucopenia
Mucositis
Hand foot syndrome (24-40%)
Diarrhea
- Mucositis or stomatitis: Oral Cryotherapy로 경감 가능
- 오심, 구토, 식도염, 탈모의 차이는 없다.
• Pharmacogenomic Factor:
5-FU 분해 효소인 Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) 결핍: 독성 증가
DPD polymorphism (+)
•
상호작용 : Warfarin
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Capecitabine (Xeloda®)
• Oral Prodrug of 5-FU
• 적응증: 전이성 결장직장암 또는 수술 후 보조요법, (anthracycline계
화학요법에 실패한) 유방암, 수술이 불가능한 위암, 수술이 불가능한
췌장암
• Toxicity: 5-FU infusion과 유사
– Hand foot syndrome
– Diarrhea
• Dosage:
–
–
–
–
–
단독요법: 1250 mg/m2 BID, 2주 투여 후 1주 휴약
병용요법: 1000 mg/m2 BID, 2주 투여 후 1주 휴약
625 mg/m2 BID, 3주 투여
신부전시 감량 필요
식사 직후 복용
• 상호작용: Warfarin (INR 상승)
Oxaliplatin (Eloxatine®)
• 약리학적 계열 : Alkylating Agents: Platinum compound
• MOA
 Reactive eletrophile, covalent bond with DNA
 Replication, Transcription , Cell cycle inhibition
• 적응증
• 전이성 결장, 직장암: 1차치료제로써 5-fluorouracil과 folinic
acid(leucovorin)와 병용 투여
• 원발 종양을 수술로 완전히 절제한 stage III (Duke's C)의
결장암에 5-fluorouracil과 folinic acid (leucovorin) 병용 보
조적 요법
• 수술이 불가능한 진행성 또는 전이성 위암
• 수술이 불가능한 췌장암에 젬시타빈과 병용
• Dose: (colon) 85 mg/m2 IV, 2-6시간 동안 투여, 2주 간격
 85 mg/m2 → 65 mg/m2→ 50 mg/m2
 Myelosuppression
 Peripheral neuropathy
Oxaliplatin (Eloxatine®)
• Toxicity
–
–
–
–
–
–
Acute and Chronic Neuropathy (DLT): 50%에서 발생, 감량 필요
Acute: 투여 1-2일 이내 발생, 2주 이내 소실
Cold exposure 시 악화 (Ice, Cold Drink 삼가, 찬 것 만질 때 장갑착용)
Chronic: 8주기 이후에는 지속적 신경병증 발생
Myelosuppressive effect, N/V compared with other platinum
Hypersensitivity reactions: after a threshold exposure is reached
(Desensitization)
• Stability:
– D5W에만 mix
– Incompatible with products containing chlorides
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Irinotecan
• 작용기전: Topoisomerase-I inhibitor
• Prodrug: Carboxylesterase에 의해서 SN-38 (active)로 전환
• Indication: 진행성 또는 재발성 전이성 직장결장암, 소세포폐암, 진
행성 비소세포폐암
• Toxicity
– Diarrhea
• Early (during infusion, first 24 hr) (10%): cholinergic
reaction, atropine 0.25-1mg IV
• Late (7-14 days after infusion): Loperamide 4 mg followed
by 2 mg every 2 hours until diarrhea free for 12 hours
• 조절안될 경우 응급실 방문
– Leucopenia
– Pharmacogenomic consideration: UGT1A1 (UDPglucuronosyltrasnferase), SN-38 glucuronidation
– UGT1A1 reduced or deficient: Diarrhea, neutropenia와 관련
Bevacizumab (Avastin®)
rhAnti-VGEF monoclonal Ab
VGEF: Proangiogenic growth factor
Inhibiting formation of new blood vessel
적응증 : 전이성 결장직장암에 항암화학요법과 병용, 진행성 전이성
재발성 비편평상피세포성 비소세포폐암에 병용, 전이성 (HER2 음성)
유방암
• Half Life: 20 day
• Dosage: (colon) 5 mg/kg IV Q 2 wk
• Toxicity
•
•
•
•





Hypertension (경구용 항고혈압제 사용)
Thrombosis
Proteinuria
Wound Healing 저해, 수술 후 28일 이내 시작해서는 안됨
GI perforation
Cetuximab (Erbitux®), Panitumumab (Vectibix®)
• Anti-EGFR mAb
• EGFR-양성, KRAS 정상형 (wild-type)인 전이성 직결장암에서
combination or monotherapy
• Dose:
– Cetuximab: Initial LD 400 mg/m2 IV → 250 mg/m2 IV weekly
– Panitumumab: 6 mg/kg Q 2week
• Toxicity:
– Well tolerated
– DLT: infusion related reaction (AAP, antiHistamine pre-med)
– Acne like Skin Rash: Tx Doxycycline, topical steroid (Surrogate
Marker of Reponse)
– Diarrhea