Transcript 생물학적 동등성시험이란?

INTRODUCTIONS
신약
의약품
제네릭
개량신약
제제연구실
합성연구실
제일약품
중앙연구소
신약연구실
약리독성연구실
분석연구실
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CONTENTS
 제네릭 의약품 이란?
 생물학적 동등성시험이란?
 원료의약품 이란?
 공정연구와 현장화 적용
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제네릭 의약품이란?
 최초로 개발된 의약품(원개발 의약품)과 유효성분의 종류, 함량, 제형, 효능·효과, 용법·용량
등이 동등한 의약품
 의약품동등성시험을 통해 원개발 의약품과 동등함을 식약처로 부터 인정받은 의약품
생물학적 동등성시험
의약품동등성시험
비교용출시험
비교붕해시험
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생물학적 동등성시험이란?
 제네릭 의약품과 원개발 의약품이 체내에 흡수되는 속도와 흡수량, 즉 생체이용률이 동등하
다는 것을 증명하는 시험
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생물학적 동등성시험 어떻게?
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제네릭 의약품의 장점
 원개발 의약품을 개발  약 10~15년 정도의 기간. $ 8억~13억 이상 많은 비용.
 제네릭 의약품은 원개발 의약품과 동등함을 입증  개발 비용이 적어, 저렴한 가격으로 판
매할 수 있음
 제네릭 의약품이 시판되면 원개발 의약품과 동등한 품질의 의약품을 저렴한 가격으로 구입
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제네릭 의약품 개발과정
타겟 제품 선정
시장규모 파악
특허맵 분석
원료의약품 수배
Formulation Experimentation
Testing for Pharmaceutical Equivalence &
Bio Equivalence
품목허가 신청
식약처 승인
시판
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원료의약품 이란?
 완제의약품의 주요 활성 성분
 APIs (Active Pharmaceutical Ingredients) or Bulk Drug Substances
O-
HO
HO
O
F
N
Ca2+ 3H2O
O
HN
+

D-Mannitol
 Betadex
 Colloidal Silicon Dioxide
 Microcrystalline Cellulose
︙
=
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원료의약품과 완제의약품의 허가
허가당국
(FDA, 식약처 등)
API 업체
(GMP 공장)
① DMF 등록
건강보험심사평가원
③ 완제 허가
② API 공급
제약사
(완제의약품 생산)
④ 보험급여
⑤ 완제 판매
환자
* GMP (Good Manufacturing Practice, 의약품 제조 및 품질관리기준)
* DMF (Drug Master File, 원료의약품 신고제도)
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원료의약품의 개발과정
과정
세부내용
기간
(월)
누적 기간
(월)
품목 선정
시장조사, 예상 생산량, 예상 시장진입
1
1
특허 조사
원료구매
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Lab scale 공정연구
특허 회피, 예상 생산단가
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Pilot 실시
문제점 peed back
1
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원료 PV
3 Lot
2
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DMF 작성 및 신청
3개월 안정성자료
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DMF 등록
보완 및 조건부 허가
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품목 선정
 예상 생산량 예측
원개발 의약품의 연 판매량  10% 제네릭 의약품 잠식  원료의약품 소요량
 목표 허가 시기
 2015년 3월 이전
PMS가 만료되면 허가 신청 가능
* PMS (Post Market Surveillance, 시판 후 조사 ); 신약 발매 후, 6년
 2015년 3월 이후
한미FTA 허가특허 연계제도 적용; 특허가 만료 되야 허가 신청 가능
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특허
 특허출원 및 심사절차 흐름도
5년 이내
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특허 조사
 유용한 site
식약처 인포매틱스 (http://medipatent.kfda.go.kr/exia?cmd=meiOMa001)
식약처 특허목록집 (http://medipatent.mfds.go.kr/exia?cmd=driOLi001)
윕스온 (http://www.wipson.com)
특허청 키프리스 (http://www.kipris.or.kr/khome/main.jsp)
유럽특허청 (http://worldwide.espacenet.com/?locale=kr_KR)
 특허 종류
물질, 제법, 결정형, 조성물 등
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PCT국제출원제도
 PCT (Patent Cooperation Treaty, 특허협력조약)
세계지식재산권기구(WIPO)에 가입 된 국가간의 해외특허 출원제도
 전통적인 출원방법
 PCT에 의한 출원방법
(한국, 일본 31개월 이내)
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공정연구
 반응의 제약
무수 조건; 60% mineral NaH, Swern oxidation …
폭발위험; azide, alkali metal …
유독 시약; Phosgene, Bromine …
부식성 시약; TiCl4, BBr3 ….
고가의 시약; Grubb’s cat., PtO2 …
반응온도; -20 ~ 120℃
휘발성 용매; Hexane, Et2O …
사용 용매; ICH guideline의 Class 2, 3 용매
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잔류용매 가이드라인 (1)
 Class I : Solvent to be avoided
 Class Ⅱ : Solvent to be limited
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잔류용매 가이드라인 (2)
 Class Ⅲ : Solvent with low toxic potential (below 5000ppm)
 Class Ⅳ : Solvents for which no adequate toxicological data was found
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Purification & isolation of product
 재결정; 온도조절, seeding
 분산, 역분산
anti-solvent;
EtOH-H2O
EOAc-Heptane
 Slurry; 결정 표면에 불순물 제거
 pH 조절; work-up
 Active carbon; 불순물 흡착, 색 개선
 Salt 제조
HCl
R
NH2
N+H3 Cl-
N
H
O
R
R
OH
O
R
O+H2 N
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재결정화
 원리; 포화된 용액으로 부터 결정의 석출
 결정핵이 적음  천천히 석출  큰 입자  여과성 증가, 불순물 포함
결정핵이 많음  빨리 석출  작은 입자  여과성 감소, 불순물 미포함
 방법
1) 고온에서 용해  냉각
2) 고온에서 용해  anti-solvent로 결정핵 생성  냉각
3) 용해  seeding
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결정의 형태
 분류
1) 다형체 (Polymorphs)
2) 무정형 (Amorphous)
3) 용매화물 (Solvates)
4) 수화물 (Hydrates)
 구분방법
기법
비고
XRD (X-ray diffraction, 회절)
다형체, 무정형
DSC (Differential Scanning Calorimetry, 시차주사 열량
법)
흡열, 발열의 E변화
TGA (Thermogravimetric analysis, 열중량분석)
용매화물, 수화물
Melting point
다형체, 무정형
IR
Peak의 상이
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XRD of Atorvastatin
Form 1
Amorphous
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공정연구 시 고려사항
 Scale-up 재현성; 반응시간, 상 변화, 수율, 순도, 색깔 …
 Solvent exchange; 공비 증류
 층 분리; 소요시간, 부유물 생성 유무 …
 여과; 속도, 함습정도
 건조; 생성물이 안정한 온도와 시간
 IPC (in-process control) data; HPLC, 수분 …
 기준 및 시험방법; KP, USP, EP, JP, in-house spec …
 반응기 세척 방법
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Lab scale-up
 10L flask, 800g scale
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Sus Reactor
GL Reactor
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DMF (Drug Master File, 원료의약품 신고제도)
 저질·불량 원료의약품 사용차단을 위해 제도 도입
- 원료의약품에서 완제의약품까지 총체적 안전관리
- 품질 불량요인 사전차단으로 국내 유통 의약품의 신뢰성 제고
 약사법 시행규칙 개정 (2002. 1. 12)
- 신고대상 원료의약품 및 제출자료의 범위를 정함
- 식약처장이 공고한 원료가 아니면 사용할 수 없음
 미국의 허가제도가 근간
- 유럽 (EDMF, European Drug Master File)
- 일본 (MF, Master File)
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DMF Checklist (1)
항목
기원 및 개발 경위에 관한 자료
구조결정에 관한 자료
내용
기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료
기기 분석에 관한 자료(Mass, NMR, IR, UV, 원소분석, 기타)
광학순수화합물 등의 경우 그 입체구조
국내외 특허
성상 : 색, 형상, 냄새, 맛
용해도 : 물, 에탄올, 에텔, pH에 따른 영향
흡습성, pH, 해리정수
물리 화학적 성질에 관한 자료
융점, 열분석치
분배계수, 분배비
선광도
결정다형
이성체비
유연물질 요약
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DMF Checklist (2)
항목
내용
안정성 시험에 사용한 롯트에 대한 자료 (제조일자, 롯트 번호,
롯트 크기, 포장용기)
장기보존, 가혹시험 (온도, 습도, 광), 가속시험
안정성에 관한 자료
안정성 시험 결과표
시험결과 근거자료
시험방법
책임자의 서명 및 요약 설명
저장방법 및 사용기간의 타당성
제조 방법 (전 제조공정, 제조공정도, 화학반응식)
단위 공정에 사용된 원료약품의 각 규격
단위 공정에 있어서 원료 약품의 사용량 및 수율에 대한 자료
제조방법, 포장, 용기, 취급상의 주의
사항 등에 관한 자료
공정별 검사방법에 대한 자료
주요 핵심 물질의 목록과 개개 물질의 기준 및 시험 방법
포장, 용기의 규격 (안정성 시험시 사용된 포장, 용기)
취급상의 주의 사항 (빛, 온도 등 보관 및 운반 중 주의 사항)
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DMF Checklist (3)
항목
내용
기시법 기허가
시험에 사용한 롯트에 대한 자료
(제조일자, 제조번호, 롯트크기)
원료의약품의 시험 성적서, 분석 방법,
사용된 용매 등에 관한 자료
3 롯트에 대한 시험 성적서
시험성적서 근거자료
분석방법 기허가 (무 → 검증자료)
유연 물질 (유 → 기허가 동일)
잔류용매 시험 성적서
시험 성적서 근거자료
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