Transcript 신경 과학 센터
CENTER FOR NEURAL SCIENCE NBIC COVERGING TECHNOLOG 신경 과학 센터 (Center for Neural Science) 센터 설립 배경 및 필요성 • 신경과학은 대표적 미래 지향적 융합 학문 19 C 21 C 20 C 뇌 신경 구조 • 신경 과학은 인류 복지 향상을 위한 미래의 핵심 기술 세계 뇌질환자1억 8000만명 연간 9000억 달러 뇌 기능조절, 뇌 질환 정복 유전자지도, 기능 분석 형태학, 해부학 2020년 뇌질환 비용 약 3조 달러 규모 Nano Bio 융합 과학 시대 세포생물학 Alzheimer 환자수 100% Info Cogno 80% 60세-100세 50-59세 40-49세 30-39세 20-29세 10-19세 1-9세 약리학 60% 전기생리학 40% 분자생물학, 유전학 20% 컴퓨터, 정보공학 0% 나노, 시스템 공학 미국 일본 한국 10% 25% 50% 700 만명 400 만명 50 만명 2020년 2010년 (국내 연령별 현재 및 향후 인구현황) • 국내 유일의 종합 연구소, KIST의 강점 최대한 활용 최첨단 다학제 종합 연구기관 2002년 65세 이상 75세 이상 85세 이상 • 뇌 질환 연구와 뇌 기능 연구의 두 가지 큰 그림이 필요 뇌 기능 연구 • 인지, 감정, 행동의 신경학적 이해 • 뇌 신경세포 재생 및 이식 기술 • 뇌-컴퓨터 인터페이스 개발 우수한 기술 연구인력 보유 뇌 기능 이용 및 뇌 질환 치료 • 뇌 질환 진단, 예방, 치료 기술 • 인공 뇌, 뇌-컴퓨터 복합체 생산 KIST의 경쟁력 BCI, DBS위한 제반 시스템 다양한 뇌 질환 변이 생쥐 확보 제 2의 산업혁명 인간 정신 문명의 변혁 비전 및 목표 연구 조직 비전 세계 10대 뇌 연구 센터 목표 • 신경과학 기반 기술 구축 • 뇌기능 작용 기전 규명 • 뇌 질환 치료 기술 개발 • 뇌기능 분석기술 개발 기반구축 첨단 융합 시스템 확립 전략 미래 지향적 기술 구축 무균 동물실 (SPF Facility) 변이 생쥐 개발팀 (분자 유전학) 생쥐 관리 및 유지 생쥐 게놈 분석 변이 생쥐 제조 제품창출 Nano-Bio Materials Proteomics Microsystems Chemistry KIST Bio Imaging 뇌 질환 치료제 개발 신경과학센터 Core Center Virtual Center Genetics & Behavior Mol & Cell Biology Electrophysiology Systems Neuroscience 뇌-컴퓨터 interface 센터장 변이 생쥐 분석팀 (신경 생물학) 뇌질환 치료 개발 (화학, 전기 공학) 유전자 기능 분석 뇌질환 신약 개발 BCI, DBS 개발 연구 조직표의 벽을 넘어선 활동 국내외 협력 시스템 KIST 보유 주요 인프라 유전자변형생쥐 Micro fMRI Proteomics 전기생리학 분석시스템 BNL 신경 발화 검색 기술 행동 통합 분석시스템 해외 NYU Super Computer 뇌 영상 분석시스템 KIST 신경과학센터 Core Center Virtual Center 분자영상 뇌질환 진단 국내 HTS System Micro System Chem/BioInformatics 아산병원 PET Brain Imaging 중추신경 시냅스 분석 서울대 Confocal Neuron Analysis CENTER FOR NEURAL SCIENCE NBIC COVERGING TECHNOLOG 신경 과학 센터 (Center for Neural Science) 기본 연구 패러다임 유 전 자 결 손 생 쥐 제 작 유 전 자 발 현 억 제 생 쥐 뇌질환 치료를 행동학 분자세포생물학 • DNA analysis • Circadian rhythm • RNA analysis • protein blot • Emotion • neurotransmitter • Learning&Memory analysis • Social behavior • Immuno• Neuro disorder histochemistry • Sensory abilities 전기생리학 위한 표적 물질 바이오-이미지 •Intrinsic signal • Extra/Intra cellular optical imaging •Two-photon Recording imaging •EEG/EMG •Voltage-sensitive •Single-Unit dye imaging Recording • fMRI • Patch clamp 개발 약물 검증 동물모델확립 및 RNAi를 이용한 치료방법 구축 지적/물적 재산권 확보 및 생명공학산업 질적향상 추구 바이러스매개 RNAi 단계별 운영 계획 단계, 규모 (원) 정보수집 기술교류 및 시스템 확립 인력확보 • 연구주제확립 주요 연구 내용 • 융합대상설정 • SWOT 분석 • 국내외동향 2016 Stage 3: 응용 단계 (150억) Stage 2: 안정화 단계 (100억) Stage 1: 설립 단계 (60억) 단계 종료 기준 2011 2008 2005 • System biology • Bio electronics • Bio Imaging • Cognitive neuroscience • 설비구축 • BCI 확립 • DBS 확립 • 공동연구 • 학제간 교류 독자 기술 확보 • 뇌인지 기능 조절기술 • 소프트웨어 확보 • 응용기술 개발 • 인력양성 산업화 시도 • IT, BT, CT 응용 • Cogno-solutions • 신체장애 보완기술 • 난치신경질환 치료 • 뇌 친화적 교육기술 주요 연구 결과 • 핵심 기술 확보, 유전적 변이생쥐 제작 및 확보. • 변이생쥐 분석을 통한 뇌기능 및 뇌 질환 표적 연구. • 타 기관과의 협력으로 연구 확산, 기술이전. 주요 지적 재산 SCI급 논문 30편, 특허 등록 5건 SCI급 논문 40편, 특허 등록 15건 SCI급 논문 35편, 특허 등록 8건 연구결과 활용 및 기대 효과 Benchmarking Picower Institute of Learning and Memory, MIT, USA 연간 논문 발표 자료 2002년 Mark Bear Yasunori Hayashi Troy Littleton Carlos Lois Earl miller Elly Nedivi Morgan Sheng Mriganka Sur Susumu Tonegawa Matt Wilson Total 2003년 4 1 3 2004년 6 4 5 7 1 2 7 1 2 21 9 1 6 7 5 1 36 3 1 5 5 7 2 38 2005년 3 5 1 2 3 2 9 10 1 2 38 I-Neuro-drug development - 약물 관련 집중 라이브러리 구축, 정보처리, 설계와 효능 및 질병연관성 규명 - 새로운 뇌질환 관련 약물의 지적재산권 확보 및 국내외 기술이전을 통한 산업화. - 정보의 공유화, 상업적인 package화로 뇌질환 치료제 Library Gateway DB구축. - 융합기술 관련 새로운 학문/기술 개척의 role-model로서 제시 “반도체 이후의 먹고 살 거리 마련” II-Brain-computer interface, Deep brain stimulation 출처 : Pubmed PI 1인당 연간 평균 논문 수 - ‘인간 Cognome 프로젝트’인 마음의 구조, 기능 , 개선 가능성 부분 이해. 5 - 기능적 뇌 신경 회로망 구축을 통한 지능형 로봇의 인공 뇌 회로에 활용. 4 3 2 1 0 2002 2003 2004 2005 - 약물 치료가 불가능한 뇌 질환 환자를 위한 DBS 치료법 개발. - 전신 마비 환자를 위한 컴퓨터를 통한 근육 활동 시스템 제시. “약물치료 불가능한 신경질환 치료 ” CENTER FOR NEURAL SCIENCE NBIC COVERGING TECHNOLOG 미래를 주도할 7대 세부 연구 주제 II - 인지 기능 연구 (의식/무의식 수면조절) I – 유전자 조절 생쥐 개발 유전자 적중법 및 RNA 간섭 현상을 이용한 유전자 기능 억제 생쥐 제작을 통하 여 뇌기능, 뇌질환 관련 유전자의 기전 분석 및 다양한 뇌질환 진단 및 치료제 개 발 가능성을 제공함 유전자 적중기법을 이용한 의식/무의식 및 수면 조절 메커니즘 규명 연구를 통하여 관련 뇌질환의 원인 규명 및 치료 약물 개발과 더불어 나아가 인간의 의식 및 인지에 대한 이해 를 넒히고자 함. neo neo ES Cells into Blastocysts EEG/EMG 신호 기록 및 분석 Transfection of targeting vector EEG 의식 무의식 EMG Construction of Lentiviral Vectors for inducing RNAi ES Cell Embryo Transfer to Uterus Awake EEG/EMG pattern Germ-line Chimera 1s EEG F2 Slow-wave sleep Production & Purification of Lentiviral Vectors EMG Behavior Germ-line 간질 시상-피질 네트워크의 의식 및 수면 조절 기전 연구 압상스 간질 발생에 있어 시상의 P/Q- 및 T-타입 칼슘 채 Foster Cortex 널의 역할 부분적 규명 C57BL/6 Stereotaxcic Injection Histological analysis T-type Activation by Ih Ih 수면장애 F1 수면-각성 조절에 시상의 <RNA 간섭을 통한 유전자 억제> <뇌 특이적 유전자 적중법> Delta and Slow waves Thalamus T-타입칼슘 채널의 관여 시상 뉴런 III – 학습/기억 연구 Spindles and K-complex 피질 (EEG) 시상-피질 네트워크 IV – 통증 조절 기전 연구 다양한 칼슘이온통로 변이 생쥐들의 행동실험 (Water maze, fear conditioning 등)과 전기 생리학적으로 해마(Hippocampus)와 편도체(Amygdala) 신경회로에서의 장기시냅스강화 (LTP)를 측정하여, 이 유전자 들이 각 종류의 기억에 어떤 역할을 하는지 분석하고자 한다. 통증 반응에 대해 유전학적, 행동학적, 약리학적, 전기생리학적으로 접근함으로써 척수 와 시상, 대뇌에서 새로운 통증 조절 기전과 질환 동물 모델을 확립하여 통증 억제 신약 의 표적을 제공한다. 대뇌피질 해마 <LTP> <수중미로 학습> 시상의 억제 세포: 통증 강화된 PLC1적중 생쥐 시상 전달 세포 전기자극 시상 억제 세포 기록 시상의 전달 세포: 통증 약화된 PLC4적중 생쥐 샤퍼측지섬유 경로 1 3 신경말단 2 태싱섬유 경로 4 치상회 관통섬유 경로 신약 개발 표적 제시 통증 질환 모델 확립 시상 통증 정보 전달 기전 규명 1 학습 후 학습 전 척수 <유전학> 2 <행동 분석학> <전기 생리학> <뇌미세투여법> 2 1 X LTP 유도 X 뇌 특이적 발현 돌연변이 생쥐 제조 시간(분) V – 신경아교세포 기능 연구 돌연변이 생쥐 특이적 통증 분석 단일 세포 내/외 전기 활성도 측정 뇌, 시상 특이적 행동 파악 VI – 뇌신경 기능 조절물질 개발 유전자 변형동물을 이용하여 시냅스 신호전달 및 신경세포사멸에서의 신경아교세 Chemoinformatics의 virtual screening, focused library construction, computer modeling 포의 기능을 연구하여 신약개발을 위한 새로운 표적을 탐색하고 각종 신경아교세포 등을 이용하여 T형 칼슘채널의 기능을 조절하는 화합물을 발굴하고, 생체 내외의 효능검색을 에 바탕을 둔 뇌 질환의 치료방법을 제공한다 통해 고효능 및 저독성의 통증조절 및 간질 등의 뇌질환 치료제를 개발한다. •신경아교세포는 뇌의 90% 를 이루 는 중요한 세포임에도 불구하고 그 동안 기능이 신경세포에 비해 관심을 받지 못하였다. CNS Focused Library •지금까지 연구는 주로 세포배양이나 조직화학적 방법으로 연구되었기 때 문에 개체수준에서의 기능을 예측하 기 어렵다. Virtual Screening 40 Virtual Hit 5 Real Hit Real Screening 5 Leads Structure Optimization b aq g N •신경아교세포 선택적인 면역독성 생 쥐 사용 Xenopus oocyte (1H) % Inhibition (100 M) N Cl Pharmacophore Mapping Method <성아교세포(Green)와 신경세포(Red) 의 분포> 예) 성아교세포에서 분비되는 흥분 성 물질인 글루타메이트의 역할 HEK293 cells (1G) IC50 (M) H N N 1.69 M N Cl O Cl N S N H •조건적 유전자적중 생쥐 사용 •유전자 변형동물을 사용 생체내에서 의 기능을 밝혀낸다. O N Xenopus oocyte (1H) N N H O O O N % Inhibition (100 M) N 0.27 M HEK293 cells Selectivity N H H N Cl O 1.39 M H N 1.01 M N S O N Cl N N Cl O T/N-Type N H N N N H O S Cl 0.1 M VIIb – 뇌 신호 측정 시스템 개발 VIIa – 기능적 뇌 신경 회로망 규명 단일 신경 세포 수준에서 기존의 전기 생리학과 optical imaging, two-photon imaging을 동시에 사용하여 각 연구 기법이 갖는 한계를 극복하여 보다 현실적인 동물의 각성 상태에 서 감각/지각 현상을 설명하는 기능적 뇌 지도와 뇌신경 회로망을 규명한다. 1. Functional maps at single-cell resolution 연구기법: optical imaging과 two-photon calcium imaging 연구대상: 쥐나 생쥐의 시각피질과 체감각피질에서 기능적 뇌 지도의 구체적인 모습은 연구. 생쥐의 뇌 신경세포의 기능을 포괄적으로 전기적인 신호로 이해할 수 있는 장치, 즉 마 이크로 매니퓰레이션 방법 및 생체 뇌 신호 측정 시스템을 포함하는 뇌 신경세포 전기신 호 분석장치를 개발한다 Amp 2. Neural Circuits (1) Neural Pathway: Two-photon imaging as a tracing and physiology technique at the same time CH 1 CH 2 Preamp CH 3 & CH 4 Micro drive Axon Cyber Amp Electrode loaded area imaging Optical Imaging Orientation Map trace neurons project to loaded region & then imaging Mouse PI-Amp (2) Local Functional Connectivity: Two-photon imaging combined with single-cell or whole-cell patch Two-photon imaging of an orientation pinwheel in cat visual cortex (Ohki, Chung and others, 2005) 쥐얼굴의 수염을 담당하는 뇌지도의 모습 (Blakemore, 1977) local connections long-distance connections Displayer Data Acquisition System dSPACE Computer Controller CENTER FOR NEURAL SCIENCE NBIC COVERGING TECHNOLOG 신경 과학 센터 주요 연구 성과 (Recent research progress) 주요 연구실적 - 논문 신경신호전달, 1997 nature 수면조절, 2004 PNAS 생체시계, 2003 Nature, Neuro. 통증조절, 2003 Science 간질, 2003 J. Neuroscience 학습, 기억, 2003 Neuron 인지기능, 2005 PNAS 주요 연구실적 - 특허 통증조절 간질 신경손상에 의한 병적인 통증 질환을 알파1G T타입채널 유 전자를 조절하여 치료하는 방법 PCT/KR04/003270, 2004 학습, 기억 NCX2 단백질의 활성을 억제함으로써 학습능력 및 기억력을 증진시키는 방법 PCT/KR03/00280, 2003 우울증 N타입 칼슘채널의 활성을 억제함으로써 우울증을 감소시키는 방법 미국 10/531,158, 2005 일본 2004-545952, 2005 유럽 03754219.8, 2005 알파 1G 단백질의 기능을 억제하여 간질을 일으키지 않게 하는 방법 통증조절 T타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법 미국 10/284,889, 2002 일본 2002-310392, 2002 유럽 02257625, 2002 PCT/KR02/00087, 2002 검색 세포주 T타입 알파 1H 칼슘채널의 고효율 억제제 검색 및 광범위 특성연구용 HEK293 세포주 한국 2005-0016221, 2005 미국 11/162,487, 2005 일본 2005-117195, 2005 주요논문(1997~ 신희섭) 1. Kim, D., Jun, K.S., Lee, S.B., Kang, N.G., Min, D.S., Kim, Y.H., Ryu, S.H., Suh, P.G., and Shin, H-S. (1997) Phospholipase C isozymes selectively couple to specific neurotransmitter receptors. Nature 389:290-293 2. Namkung, Y., Smith, S.M., Lee, S.B., Skrypnyk, N.V., Kim, H-L., Chin, H., Scheller, R.H. Tsien, R.W. & Shin, H-S. (1998) Targeted disruption of the Ca2+ channel β3 subunit reduces N- and L-type Ca2+ channel activity and alters the voltage-dependent activation of P/Q-type Ca2+ channels in neurons. PNAS. USA 95(20):12010-12015 3. Jun, K.S., Piedras-Renteria, E.S., Smith, S.M., Wheeler, D.B., Lee, S.B., Lee, T.G., Chin, H.M., Adams, M.E., Scheller, R.H., Tsien, R.W. & Shin, H-S. (1999) Ablation of P/Q-type Ca2+ channel currents, altered synaptic transmission and progressive fatal ataxia in mice lacking the α1A subunit. PNAS. USA 96:15245-15250 4. Kim, D.S., Song, I.S., Keum, S.H., Lee, T.H., Jeong, M.J., Kim, S.S., McEnery, M.W. and Shin, H-S. (2001) Lack of the burst mode firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking the α1G subunit of T-type Ca2+ channels. Neuron 31:35-45 5. Lee, S.C., Choi, S.W., L, T.H., Kim, H.L., Chin, H.M. and Shin, H-S.(2002). Molecular basis of R-type calcium channels in central amygdala neurons of the mouse. PNAS. USA 99(5):3276-3281 6. Donghyun Park, Sukchan Lee, Kisun Jun, Yeon-Mi Hong, Do Young Kim, Yang In Kim, and Hee-Sup Shin(2003) Translation of clock rhythmicity into neural firing in suprachiasmatic nucleus requires mGluR-PLC4 signaling. N. Neurosci, 6(4):337-338 7. Daejong Jeon, Yu-Mi Yang, Myung-Jin Jeong, Kenneth D. Philipson, Hyewhon Rhim, and Hee-Sup Shin(2003) Enhanced Learning and Memory in Mice Lacking Na+/Ca2+ Exchanger 2. Neuron, 38:965-976 8. Daesoo Kim, Donghyun Park, Soonwook Choi, Sukchan Lee, Minjeong Sun, Chanki Kim and Hee-Sup Shin(2003) Thalamic control of visceral nociception mediated by T-type Ca2+ channels, Science, 302:117-119 9. Lee, J., Kim, D., Shin, H-S. (2004). Lack of delta waves and sleep disturbances during NREM sleep in mice lacking1G subunit of T-type calcium channels. PNAS. USA 101(52):18195-18199 10. Shin, J., Kim, D., Bianchi, R., Wong, R., and Shin, H-S (2005).Genetic dissection of theta rhythm heterogeneity in mice, PNAS 102(50)18165-18170 주요논문(이창준) 1. Gu, J.G., Albuquerque, C., Lee, C.J., and MacDermott, A.B.(1996) Synaptic Strengthening through activation of Ca2+-permeable AMPA receptors. Nature, 381:793-79 2. Arancio, O., Kiebler, M., Lee, C.J., Lev-Ram, V., Tsien, R.Y., Kandel, E.R., and Hawkins, R.D.(1996) Nitric Oxide Acts Directly in the Presynaptic Neuron to Produce Long-Term Potentiation in Cultured Hippocampal Neurons. Cell, 87:1025-1045 3.. Zheng, F., Erreger, K., Low, C-M., Banke, T., Lee, C.J., Conn, P.J.,(2001) Traynelis, S.F. An allosteric interaction between the zinc binding site and the glutamate binding site causes fast desensitization of NR1/NR2A receptors. Nat Neurosci, 4(9):894-901. 4.. MacDermott, A.B., Lee, C.J.(2002) Cold emerging from the fog. Nat Neurosci, ;5[3]:189-90 5.Lee, C.J., Bardoni, R., Tong C.K., Engelman, H.S., Joseph, D.J., and MacDermott, A.B.(2002) Functional expression of AMPA receptors on central terminals of rat dorsal root ganglion neurons and presynaptic inhibition of glutamate release. Neuron, 3:35[7]:136-14 6.. Fam S.R., Paquet M., Castleberry A.M., Oller H., Lee C.J., Traynelis S.F., Smith Y, Yun C.C., and Hall R.A.(2005) P2Y1 receptor signaling is controlled by interaction with the PDZ scaffold NHERF-2. PNAS, USA 31;102(22):8042-7 주요논문(정수영) 1. Ferster, D., Chung, S., and Wheat, H. (1996) Orientation selectivity of thalamic input to simple cells of cat visual cortex. Nature, 380:249-252 2. Chung, S. and Ferster, D. (1998) Strength and orientation tuning of the thalamic input to simple cells revealed by electrically evoked cortical suppression. Neuron, 20:1177-1189 3. Chung, S., Li X., and Nelson S.B. (2002) Short-term depression at thalamocortical synapses contributes to rapid Adaptation of cortical sensory responses in vivo. Neuron, 34:437-446 4. Ohki, K, Chung, S., Ch'ng, Y.H., Kara, P., and Reid, R.C. (2005) Functional imaging with cellular resolution reveals precise micro-architecture in visual cortex. Nature, 433:597-603 주요논문(최지현) 1.Choi, J.H., W. Wolf, V. Toronov, U. Wolf, C. Polxonetti, L.P. Safonova, A. Michalos, W.W. Mantulin and E. Gratton (2004) Noninvasive determination of the optical properties of the adult brain: Near infrared spectroscopy approach J. Biomed. Optics, 9(1)221-229