Transcript 세균, 곰팡이, 기생충 바이러스 감염에 대한 보호 . infectious disease가

10. Immunity to Bacteria and Fungi
anti-microbial immunity는 immune system의 주된 기능
- 세균, 곰팡이, 기생충 바이러스 감염에 대한 보호
. infectious disease가 발생하는 과정
- microbes이 우리 몸에 들어오고,
- 숙주조직에 침투하고 colonize한 다음,
- host immunity을 피한 다음,
- tissue injury나 functional impairment를 유도
1 Innate Immunity
1.침입의 방어
* 피부
* 점액( 내부 표면막에서 분비)
* 섬모운동,가래,재치기
* 미생물 길항기전
* 눈물,침,뇨의 세정작용
위액-산
정액-spermine
눈물,콧물,침-lysozyme
2.침입자에 대한 반격
파괴효과; 살균효소와 같은 가용성 화학인자에 의한
식균작용; 세포에 의한
1 액성인자
* lysozyme-가장 풍부.널리퍼짐
muramidase-감수성 세균의 세포벽
mucopeptide를 절단한다
* 급성기 단백(acute phase protein)
C반응성 단백(crp)
α1-Antitrypsin
α2-macroglobulin
celluloplasmin
C9 및 B인자
fibrinogen
등 많은 혈장성분은 감염과 조직장해에 반응하여 극적 농도 상승
ex) . 내독소에 의한 자극된 macrophage에서 유래된 내인성
발연인자(pyrogen)인 interlukin-1 (IL-1)이
간장에 작용 CRP의 합성과 분비증가 그 농도는 1000배 까지 증가
. CRP는 막에 phosphorylcholine을 함유한 많은 미생물에
ca++의 존재하에 결합
-고전적 경로로 보체를 활성화 (*많은 미생물 직접 대체 경로 활성화)
* interferon
.비특이적 항바이러스인자.
마진성백신-interferon생산높음-두창백신 반응하지 않음.
.virus감염방어와 회복에 중요 역활.
.interferon은 nk cell의 활성을 증강시킨다.
2 식균작용
*미생물의 섭취,소화.
-metchnicoff macrophage
microphage
*작은 다핵형 호중구 ,
macrophage.
. 산소의존성 계통.
. (식균)
세포질NADPH 산화효소
-섭취한 미생물과의 접촉에 의해 활성화
식포 리소좀의 내면에서 활성화에 의해 대사된다.
hexose-1-phosphate대사경로 활성-NADPH 대량의 산소소비
산소는
superoxide anion
H2O2
활성기산소,수산기
등의 강력한 살균물질로 전환.
. 산소 비의존성 기전
. 낮은 pH
lysosome
lactoferrin
정균,살균인자 (산소의존성아님,혐기환경에서도 작용)
. 다량의 단백분해성 효소, 가수분해 효소 ; 죽은 미생물의 분해에 관여
* 식세포가 항미생물의 활성을 갖고 있다. 하지만 감염인자가 생체로의 침입구
를 획득할때, 이들 강대한 일련의 무기도 식세포가 미생물을 세포내로 들어오
는 어떤 방법을 발견 할때까지는 효과가 없다. 생체는 이 문제를 참으로 간단하
게 해결.
이방법은 수백만년의 진화과정에서 보체계를 발달시켰기 때문.
3.보체의 역활
* 많은 미생물의 표면 탄수화물
-대체 경로를 활성화-C3변환효소를 활성
-C3분활-미생물 표면에 결합하는 C3b와C3a
다형핵구는 C3a의 주화성인자의 농도분배에 따라 작용함으로써
갑자기 C3b에 둘러싸인 미생물과 만난다.
따라서, 진화의 정교한 과정에로 매우 난해하여 이해하기 어려운
표면C3b recepter 에 의해 그 미생물에 부착한다.
* C3a와C5a(anaphylatoxin)의 형성
.히스타민을 방출.
.비만세포에 대하여 작용.
(보체 성분의 변환과 주위조직의 국소혈관에서 다형핵구의
운동을 일으키는 급성염증반응의 요소를 제공)
* 미생물이 식세포의 푠면에 부착하면 자극받는 식세포 섭취기를 시작
2 세균감염에 대한 면역
* 세균이 탐식작용으로부터 도피하는 방법
. capsule 생산
. 탐식작용을 저해하는 물질 협막에 포함
. 탐식작용 저해하는 독소
. 급성 염증반응 저해하는 효소
1. 액성항체의 역활
* 식균의 증강
. Ab는 식균작용 증강
. 보체 증강
. opsonization.
. 세균, macrophage 에의한 receptor에 이미 부착된 Ab에도 결합.
하지만,식세포에 세포친화성 Ab가 결합되는 것에 따르기 보다는
opsonine 화에 따라 부착이 많이 생긴다.
. C3를 포함한 복합체는 영장류의 적혈구와 토끼의 혈소판에 부착을
일으키고 식균작용을 받는 응집괴를 만든다.
. Ab와 세균결합-.보체를 활성화
. C3a,C5a에 의해 anaphylatoxin의 성분
. Ab를 가진 혈청성분의 계속적인 산출
. 식균작용을 돕기위해 다형핵구를 주화성인자에 의해 끌어낸다.
* 체외표면에서의 방어
. IgA ;
. 세균,virus를 싸고 있으니 이들이 점막에 부착되는것을 방해함으로써 방어
. 분비IgA는 세포에 거의 부착성을 갖지 않아야 한다.
. 고 친화성 Fc receptor의 존재는 보고되어 있지 않다.
. IgE ;
. MALT계의한 다음방어
. IgE-mast cell의 Fc receptor 에 견고히 결합-Ag과 접촉 면역응답 인자
유발하는 mediator유지
. 히스타민 –
혈관투과성 높임-그 국소에 IgG와 보체의 삼출을 일으킴 - 호중구,호산구의 주화인자
특히, IgG와 C3b에 둘러싸인 감염미생물을 제거하는 작용세포를 끌어낸다.
. opsonization에 된 미생물이 식균되는데 있어서 크기가 너무 큰 경우
Fcr-receptor에 붙어 세포외의 기전으로 사멸된다.
(항체의존성 세포독성 antibody-dependent cell-mediated cytotoxity;
ADCC)-기생충감염에 관여
* 독소의 중화
. 미생물을 제거하는 작용과 함께 순환Ab는 세균이 유리하는 가용성 외독성을 중화
. 독소의 active site 근처 결합 - 기질과의 반응 방해(특히 큰 경우)
“
떨어진 곳 - 독소의 빠른 확산 막는다.
특히,이 복합체가 변화한 IgG 와 C3에 대한 자연항체의 작용에 의해 크게될때 식균작용
받기 쉽다.
* 특정의 미생물
. β-haemolytic streptococci
M protein-면역원성이 큰 표면성분
살균작용억제 - Ab생성 ; 식균작용 대단히 증가
. streptolysin O의 고역가 생성-연쇄 구균 감염
. scarlet fever (성홍열)을 일으키는 균주
발적독(erythrogenic toxin)은 Ab에 의해 중화
. 포도구균 독성형
. 식균작용저항 ; capsule형성
. IgG의 Fc부분과 결합-다형핵구의 Fc receptor에 결합하는것을 방해하는
protein A인자 생산.
. 적당량Ab존재하에 착실하게 식균(완벽체는 없다.)
. pneumococci(페염구균)
meningococci(수막염균)
. Bacillus anthrax(탄저균)
Haemophilus influenzae(인플루엔자)
. D-glutamic acid로 된 협막(항식균)
-항 협막항체는 유효하게 호중구로 들어가지만 외독소가
강력하기 때문에 항독소 면역도 자극하지 않으면
백신은 유효하게 되지 않는다.
. Gonococcal infection
IgA-이 미생물이 섬모에 의해 점막세포로 부착하는 것을 저지
그럼에도 불구하고 이 Ab는 재감염을 방지할 수가 없다
임균의 protease가 IgA 이량체를 단절,또는 교차반응성
없는 많은 혈청형의 존재에 의한 것
2. 세포성면역(CMI)의 면역
* tubercle(결핵균)
leprosy bacilli(나균)
listeria
brucella
식균작용에 의해 섭취된후 macrophage의
세포질내에서 생존하고 성장을 계속한다.
* CMI reactions for the killing of these intracellua facultative
parasites and the establization of an immuno state.
* 중등량의 결핵균 감염-감염극복.다음공격 면역.
두번째 결핵균 감염+listeria감염(무관계한 미생물) -listeria를 죽인다.
전에 면역이 없거나 결핵균의 이차공격이 없으면, 이 동물은 literia감염에
걸리게 된다.
* 하나의 미생물에 대한 이차 면역응답의 방아쇄를 당기는 것이
동물의 유사한 증식역을 가진 무관한 미생물에 대하여 동시에 그러나 일시적인
비특이적 저항성을 준다.
* 이 면역은(특이적및 비특이적) 면역동물에서 얻은 임파구에 의해 정상 수용체로
들어 오지만 macrophage와 혈청으로는 들어오지 않는다. 이것은 특이적
면역이 T cell에 의해서 일어난다는 것을 강하게 암시
* macrophage actvating facter(MAF)
감작 림프구는 그 대응항원과 함께 배양하기도 하고 비 감작 림프구와도 비 특이적인
mitogene 으로 자극기도 하며, 생물학적 활성을 가진 가용성 작용물질이 림프구내에서
생산되어 배양액속으로 유리되어 나온다.이것을 총칭 Lymphokine라고 한다.
세포내 기생충(세균,진균,원충,바이러스)에대한 감염면역은 MAF가 Ag특이적으로 감작
T-cell에서 등져서 macrophage를 활성화하고 이 활성화 macrophage에 의해서 병원체
의 탐식후의 세포내 증식저지가 일어나는것으로 되어있다.
항원 특이적으로 T-cell에서 이 작용인자가 생산되고 일단 생산되면 비 특이적으로
macrophage의 활성화를 일으켜 세포내의 증식저지가 일어난다.
1) 세포밖 조직에서 증식하는 세균 (extracellular bacteria)에 대한 면역반응
a) extracellular bacteria 감염증
대부분의 세균 감염은 세균이 혈액, 결체조직, 조직사이의 공간에 존재한다
extracellular bacteria에 의해 질병이 일어나는 기전
- tissue에 침투하여 inflammation을 유도(Staphylococci, Streptococci)
- 독소의 생산 - endotoxin 과 exotoxin
extracellular bacteria에 대한 면역반응은
- bacteria을 제거하거나 독소의 작용을 중화 (neutralizing)
b) 세포밖 세균에 대한 자연면역 반응
phagocytosis에 의한 세균의 살해
: neutrophils (PMN), monocytes, macrophages
alternative pathway에 의한 보체의 활성화
: G(+) bacteria의 peptidoglycan 과 G(-) bacteria의 LPS
inflammatory response
: endotoxin이 cytokine synthesis을 유도
: 그 결과, inflammatory cell의 활성화와 이동이 유도되어 항원의 제거
: 부작용으로 이웃한 조직의 손상이 유도
c) 세포밖 세균에 대한 특이적 면역반응
항체와 보체 (Humoral immunity)가 주요한 방어기전
: cell wall 과 capsular polysaccharides에 대한 항체
: cell wall proteins 과 protein toxin (exotoxin)에 대한 항체
IgM과 IgG 급 항체에 의한 방어기능
: 식균작용증가 (opsonization)
: 독소의 중화 (neutralizatuion)
: 보체의 활성화
항체반응은 숙주에게 유해할 수도 있다
: 급성의 염증반응 (acute inflammatory response)
: LPS나 세균의 외독소에 의한 toxic shock
: 패혈증 쇼크
: rheumatic fever
: immune complex disease
: autoimmune disease
그림) 항체에 의한 세균의 방어
d) 세포밖 세균이 숙주의 방어작용을 피하는 기전
tissue로의 침투와 colonization
: pili의 adhesive properties
: capsule의 anti-phagocytic mechanism
: complement activation의 방해 (sialic acid in capsule)
specific immunity를 피하는 기전
: surface antigen의 유전적 다양성
: 임질균 (gonococcus)의 pili
: 장티푸스균 (Salmonella)의 편모의 항원성 (H antigen)의 변화
2) 세포내에서 증식하는 세균 (intracellular bacteria)에 대한 면역반응
일부의 세균들은 대식세포와 같은 숙주의 세포 내로 들어가 그곳에서 증식한다
: Mycobacteria (결핵, 나병), Listeria monocytogenesis, Legionella pheumophilia,
Borrelia burgdorferi (lyme disease)
세포내의 세균에는 혈액 중의 항체가 접근하기 어려우므로, 항체에 의하여
세균이 잘 제거되지 않는다.
a) 세포내 세균에 대한 자연면역
자연면역의 주요한 세포인 식균세포의 식균작용에 저항하므로 잘 제거도지 않고,
오히려 식균세포에 살아남아 만성의 재발감염증 (chronic recurrent infection)을 유발
b) 세포내 세균에 대한 특이적면역
항체에 의하여 잘 제거되지 않는다.
세포매개성 면역반응이 중요
: 지연성과민반응
: T cell (CD4 T cell)이 세균을 가지고 있는 macrophage를 활성화하여,
: 활성화된 macrophage가 intracellualr bacteria를 살해
c) 세포내 세균의 면역 반응 회피 기전
식균세포에 감염되어 증식하며, 식균세포의 식균작용에 저항
: phagolysosome fusion의 방해
: reactive oxygen species의 제거 (scavenger)
: phagolysosome membrane에 구멍 (pore)을 형성
11. Immunity to Viruses
1 Virus 감염에 대한 면역
. macrophage는 일반적으로 비특이적으로 확실히 virus를 탐식 죽인다.
그러나 어떤경우에는 복제를 허용
1. 항원성의 drift 와 shift
. virus는 항상 그표면 항원구조를 변화시키고 있다.
antigenic drift, . haemagglutinin
. influenza strain : haemagglutinin
neuraminidase
2. 혈청항체에의한 반응
. 항체분자는 여러가지 방법으로 virus를 중화 : 보체에의한 용해, 탐식작용
. 혈중 virus는 매우낮은 농도의 특이항체에의해 중화
)
3. 국소인자
. 짧은 잠복기 ; interferon의 급속한 생산
. 국소적으로 발달한 면역적으로 자극을 받은 세포에 의해 항 virus 항체 (주로 IgA)
생산이 일어난다.
4. 세포성 면역 ; 세포내 virus를 공격
. 항체 ;세포밖의 감염인자
세포성면역 ; 세포내의 인자
. corna, orthomyxo, paramyxo, toga rhabdo, arena, adeno, herpes, pox, papova
. 세포독성 T cell은 항체보다 strain 특이성이 낮다
. 자연 감염후 ; 항체와 세포독성 T cell 유도 -- 방어효과 장기간 지속
죽은 influenza 주사 ; 항체생성 그러나 T cell은 유도되지 않는다. -- 방어효과 짧은기간
. lymphokine IFNγ
. ADCC ( 항체의존성 세포성 세포독성)
바이러스는 obligately intracellular parasites
: host cell안에서 숙주의 대사를 이용하여 복제
바이러스 감염에 의한 질병은 다음의 작용으로 야기
: cytopathic effect
: host immune response
항체와 세포매개성 면역반응이 모두 유용하다
: 항체에 의한 바이러스의 숙주세포 침입의 방해
: 세포매개성 면역반응에 의한 감염된 숙주세포의
파괴
그림) 인터페론의 작용
1) 바이러스 감염에 대한 자연면역반응
감염된 세포로 부터 type I interferon의 생산 : viral replication을 억제
natural killer cell에 의한 viral infected cell을 살해
2) 바이러스 감염에대한 특이적 면역반응
a) humoral immunity
antibody는 viral infection의 초기단계에 작용하여 감염을 중화 (neutralizing antibody)
일부의 항체는 바이러스의 숙주내 활동을 방해
항원항체 복합체에 의한 phagocytosis에 의한 바이러스의 제거 (opsonizing antibody)
ADCC를 유도하여 NK cell의 살해작용을 촉진
b) cell mediate immunity
viral infection에 대한 주요한 방어기전으로 주로 CD8 T cell (CTL)에 의한 감염된 세포의
살해가 중요하다
Killer cell (NK cell)의 ADCC작용에 의한 감염된 세포의 파괴
3) 바이러스 감염에 대한 면역반응 결과 질병이 유도되기도 한다
감염된 세포에 대한 CTL response : LCMV infection에 의한 생쥐의 맥락수막염
immune complex disease : HBV infection에 의한 B형 간염
분자흉내 (molecular mimicry)에 의한 자가항체 (autoantibody)의 생성 : 자가면역증
4) 바이러스가 면역반응을 피하는 기전
항원의 다양성 (antigenic variation)
: influenza virus의 antigenic drift 와 antigenic shift : HIV의 envelope protein (gp120)
host immune system의 억제 및 파괴
: HIV에 의한 CD4 T cell의 파괴
: EBV의 cytokine 합성 억제 인자 의 생산
: Herpes virus에 의한 면역억제 단백질의 생산
그림) 인플루엔자 바이러스
표) 독감바이러스의 항원형
그림) antigenic drift와 shift
12. Immunity to Protozoa and worms
1 기생충 감염에대한 면역
. 숙주를 죽이지 않고 면역게에 의한 파괴로 부터 탈피
1. 숙주반응
. 혈중 기생체 ; 체액성 면역
조직내 증식 ; 세포성 면역
1. 체액성 면역
. Trypanosoma brucei, malaria의 sporozoite or merozoite
혈중 증식형 기생충 ; 항체에 의한 방어
. opsonization 과 탐식작용및 보체의존성 용해작용
. Trichinella spiralis ; 사람 등 연충감염에대한 면역 -> IgE 항체가 높은 수준 생산
Nippostrongylus brasiliensis ; 쥐
. IgE에 둘러싸인 비만세포 항원과 접촉시
. 주혈흡충 유충 ; IgG와 호산구의 배양에서 죽음 ; ADCC
2. 세포성 면역
. lymphokine 생산 T cell ; macrophage 활성화
Taxoplasma gondii, Tripanosoma cruzi, Leishmania spp.와
같은 대식세포의 정상적 살균기전을 파괴하는 세포내 기생체 죽일때 역할
. 대식세포 배양에 interferon을 가하면 장에 침입한 연충의 배제
. 기생충의 회피방법
. 작동기전에 대한 저항성
. 대식세포내 침입 --- 정상적 살균기전 차단
. T. gondii ; phagosome-lysosome 융합억제
Trypanosoma cruzi; phagosome으로부터 세포질로 빠져나감
Leishmania ; 전자밀도 높은 물질로 둘러쌈 ; 보호 . macrophage가 활성화 되면 ;
활성상소생산을 증대시켜 죽임
. 숙주에의한 항원인식에서 도피
. 기생충 자신을 위장
. 분자적 모방
. 숙주 면역반응의 변화
표면을 숙주 단백질로 처리
항원성의 변화
animal parasites에 의한 감염증
: 원생동물 (protozoa) - malaria
: helminths - 회충
: ectoparasites - 벼룩 (tick), 이 (lice), 진드기 (mite)
기생충의 감염은 곤충에 물리거나 (insect biting),
중간숙주 (intermediate host)와 접촉하였을 때 나타난다.
1) 기생충에 대한 자연면역
일반적으로 척추동물에 기생하는 기생충은 사람의 자연면역에 저항성을 나탄낸다
: complement mediated killing에 저항
: phagocytosis에 저항
그림) Schistosoma mansoni에 대한 면역반응
2) 기생충에 대한 특이적 면역반응
helminitic (회충) 감염은 숙주에서 특이적인 IgE 항체 생산과 eosinophil activation을 유도
: IgE가 결합된 helminth를 eosinophil이 인식하여 살해
일부 parasite는 granulomatous response와 fibrosis를 유도
: 간디스토마의 알은 CD4 T cell을 활성화하고, 결과적으로 대식세포를 활성화하여,
알에 대한 식균작용을 유도
malaria를 일으키는 Plasmodium falsiparum은 숙주세포 안에서 증식하므로,
특이적인 CTL response를 유도
3) 기생충이 면역반응을 회피하는 기작
해부학적 격리 (anatomic sequestration)
: 대식세포 내에서 증식
: cysts를 형성하여 면역기능에 저항
antigenic masking
: 자신의 surface를 host protein으로 씌운다
host immune 기능을 억제하는 단백질의 생산 (schistosomiasis)
표면구조의 다양성 (Trypanosome)
항원의 제거 (shedding of antigen by Antameba histolitica)
4) 말라리아
가장 흔한 미생물 감염증
약한 면역반응을 유도 Plasmodium falsiparum은
숙주세포 안에서 증식하며 세대 교번을 한다
: 항원성의 변화
: sporozoites는 단지 30분 정도만 혈액에 존재
: 세포내 기생
백신개발의 어려움
: 유효한 면역체계의 미확인
: sporozoites 배양의 어려움
그림) Plasmodium falsiparum의 life cycle
5) 아프리카 수면병 (Trypanosoma species)의 항원성 변이