Transcript 전제·침제
5. 액상제제 정의 액제 : 액상의 내용제제 또는 외용제제 엘릭실제 : 감미와 방향이 있는 에탄올을 함유하는 맑고 투명한 액상 의 내용제 주정제 : 휘발성 의약품(주로 정유)을 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합 액으로 녹인 외용 또는 내용의 용액제제 시럽제 : 백당, 다른 당류 또는 감미제와 의약품을 정제수에 녹이거나 현탁하여 만든 농조한 액상의 내용제 수제 : 의약품을 용해 또는 분산시킨 내용의 수성 액제 방향수제 : 정유 또는 휘발성 물질을 거의 포화시킨 맑은 수용액 레모네이드제 : 감미와 산미가 있는 맑은 내용 액제 점안제 : 결막낭에 적용하는 무균의 제제로서 불용성 이물을 포함하지 않는 용액 또는 입자가 극히 미세한 현탁액 : 용액제제의 용제로서 물, 유기용매, 혼합용매, 또는 각종의 용액 (보통 수용액)이 이용됨 용매의 분류 극성용매 : 강한 극성, 분자의 결합에 수소결합이 관여 - 물 반극성용매 : 용매 분자는 강하게 분극, 분자간 수소결합은 없음 - 아세톤 비극성 용매 : 극성이 작거나 전혀 없는 분자에서 이루어지는 용매 - 벤젠 용매의 성질 1) 물 2) 에탄올 에탄올은 대부분의 유효물질(알칼로이드 염, 배당체, 정유 등)을 용해, 용질이 가수 분해를 받지 않고 용액에 미생물이 증식하지 않음 3) 글리세린 염류, 지방산, 탄수화물 등에 대해서 용해작용, 고농도의 글리세린은 방부작용 있음 4) 아세톤 반극성 용매로 수소결합능이 있는 물질 (예: 물, 에탄올) 과의 사이에 수소결합을 형 성 5) 비극성 용매 – 클로로포름, 식물유, 벤젠 등 비극성 용매는 비극성 물질을 용해시키기 쉽지만, 극성물질(알칼로이드 등)과의 사 이에 수소결합을 형성해 이것을 용해시키기도 함(예 : 클로로포름) 극성용매의 용해작용 염이 (+) (-)의 이온으로 해리해서 생성된 이온에 극성용매가 회합되 어 염이 용해 용매화(solvation) : 용질의 이온 또는 분자가 용매분자와 회합하는 것, 용매가 물인 경우는 수화(hydration) 비극성 용매의 용해작용 비극성 용매는 비극성 물질을 용해 (예 : 식물유와 지방은 석유에텔 에 용해) ① 분자가 그다지 크지 않는 한 물과 수소결합하는 기(OH, CHO, CHOH, CH2OH, COOH, NO2, CO, NH2 등)가 치환되면 화합물의 수용성은 증대 (예, C6H6 < C6H5COOH) ② 알킬기가 길어지면 수용성은 감소 ③ 탄화수소사슬의 가지가 나뉘어지면 수용성이 증가 ④ 시스 (cis) 체는 트란스 (trans) 체보다 물에 쉽게 용해 ⑤ 극성기 (예, OH)의 수가 증가하면 수용성은 증대 ⑥ 분자내 극성기의 위치 (예, p-, o-, m-)가 수용성에 영향을 미침 ⑦ 할로겐기가 도입되면 분자용적이 증대되므로 수용성 감소 (예, CHCl3 > CCl4) ⑧ 용질의 융점이 높은 것은 분자간 힘이 큰 것을 나타내는 것으로 용해도는 작음 ⑨ 결정다형에서 준안정형이 안정형보다 쉽게 용해 ⑩ 동종 약품으로 무정형인 것은 결정형보다 쉽게 용해 용해도의 표현 I. 용질 1g을 용해하는데 필요한 용매의 ml 수 II. 용매 100ml 에 용해하는 용질의 g 수 III. 포화용액 100ml 에 함유된 용질의 g 수 (w/v%) IV. 포화용액 100g 에 함유된 용질의 g 수 (%, w/w%) 용어 썩 잘 녹는다 (very soluble) 잘 녹는다 (freely soluble) 녹는다 (soluble) 조금 녹는다 (sparingly soluble) 녹기 어렵다 (slightly soluble) 매우 녹기 어렵다 (very slightly soluble) 거의 녹지 않는다 (practically insoluble) 용질 1 part를 녹일 수 있는 용질의 part 수 1 미만 1-10 10-30 30-100 100-1,000 1,000-10,000 10,000 이상 염석효과 : 비전해질의 수용성이 전해질을 가할 때 감소하는 현상 염용효과 : 비전해질의 수용성이 전해질을 가할 때 증대하는 현상 • 염석효과 (salting-out effect) - 비전해질의 수용성이 전해질을 가할 때 감소하는 현상 - 첨가한 염의 이온이 수화되어 비전해질의 용해에 필요한 물을 빼앗은 결과, 이온의 수화능이 클수록 염석효과 큼 • 염용효과 (salting-in effect) - 비전해질의 수용성이 전해질을 가할 때 증대하는 현상 - 비전해질의 수용액에 유기산과 유기암모늄염 등을 가할 때 나타나며, 이 효과는 비전해질의 전기적 쌍극자와 이온간의 상호작용에 기인하는 것으로 첨가하는 전해질의 양이 증가하면 급속히 증대됨 용출속도 Noyes와 Whitney 식에서 dc/dt : 용해속도 k : 겉보기 용해(용출)속도정수 Cs: 약물(용질)의 용해도 S: 약물(용질)의 표면적 C: 시간 t에서 용해한 약물의 용액 중 농도 → 용출속도는 고체의 표면적과 용질의 용해도에 비례 난용성 약물의 가용화 I. 용제에 대해 검토 : 물에 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜 등을 혼합하여 녹임 산 또는 염기의 염을 만듬 : 염산퀴닌, 페노바르비탈나트륨 가용성 복합체를 만듬 계면활성제가 수중에 분자 회합체(미셀)를 형성하고 그 중에 난용성 물질을 취하여 용 해 화학구조를 수식 : 분자에 친수성기를 도입(리보플라빈 → 인산리보플라빈나트륨) II. III. IV. V. pH와 해리 : Henderson-Hasselbalch 식에 의해서 약물(약전해질)의 해리도 (degree of dissociation, α; 이온으로 해리한 용질 의 전체에 대한 비율)는 약물의 pKa와 용액의 pH에 따라 결정 완충액(buffer solution) : 산 또는 알칼리를 외부에서 가했을 때 pH 의 변화에 저 항하는 성질을 가진 수용액 용액 제제의 pH 주사액의 pH : pH 가 3.5~9.5의 범위에 들지 않으면 주사시 국소에 동통을 가져 올 수 있지만 동통 때문에 pH를 조정하는 것보다는 제제의 안정성을 확보하기 위해서 pH를 조정 안과용 액제의 pH : 가능한 pH 7.4에 가깝게 조정, 눈물과 등장인 1.9%인 붕산용액 (pH 4.7)을 알칼로이드염의 용제로 사용 (알칼로이드염은 pH 2~3에서 가장 안정 하지만 이 pH부근에서는 제제가 안점막을 자극하며 약효도 저하) 혈액의 삼투압과 용혈 등장액 : 혈장, 누액과 삼투압이 같고 동시에 세포가 변화하지 않고 존재할 수 있는 용액 저장액 : 등장액보다 삼투압이 낮은 용액 고장액 : 등장액보다 삼투압이 높은 용액 삼투압과 응고점 강하 용액의 속일성 : 용질이 용해함에 따라 나타나는 액체의 삼투압 상 승, 비점 상승, 증기압 강하 및 응고점 강하는 액중의 입자의 수에 의존하고 입자의 화학적 조성에는 관계 없음 혈액 및 눈물의 응고점 : -0.52℃ 엘릭실제 감미 및 방향이 있는 에탄올 (4~40%)을 함유하는 투명하고 맑은 내용액제 의약품을 포함하는 치료용 엘릭실제에는 바르비탈류나 불소화물과 같은 최 면·진정제, 키나 알칼로이드, 호미카, 겐티아나와 같은 고미 건위제, 그 외 항히스타민제, 해열진통제, 진경제, 진해거담제 등 보통의 수제로는 용해성 이 나쁜 경우에 엘릭실제 적용 주정제 휘발성 의약품의 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼액으로 용해시킨 액제로, 내 용 및 외용이 있음. 생약을 침출해서 그 비휘발성 성분을 다량 함유하는 틴크제와는 원료 의약 품의 성질 및 제법에서 구별 주정제는 엘릭실제에 비해서 에탄올 함량이 높고 방향수제는 정유 및 휘발 성 물질의 포화 수용액이라고 하는 점에서 이 제제와는 다름 단미시럽: 백당 등의 농후 수용액 (백당의 농도는 85%) → 높은 백당 함량은 점도와 감미를 적당하게 해주고 미생물의 발육에 필요한 수분이 충분히 존재 하지 않게 하여 안정성을 높임 방향시럽: 단미시럽 + 방향 성분 + 생약 성분 약용시럽: 단미시럽 또는 방향시럽에 의약품을 용해 또는 현탁시킨 것. 높은 점도가 제제의 분리를 방지하는 중요한 인자 (물로 희석하면 분리 촉진) → 희석해야 하는 경우는 물을 이용하지 말고 단미시럽 또는 현탁액제용 희 석액 (0.2~0.25% CMC-Na) 등을 사용 드라이시럽: 복용시 물을 가하여 용해 또는 현탁시켜서 시럽으로 만드는 것. 시럽 액제로서 시간이 경과할 때 불안정한 약물과, caking을 생성하기 쉬운 경우 등에 이용되는 제형 방향수제 정유 또는 휘발성 물질을 거의 포화시킨 맑은 수용액 정유의 농도가 낮으므로 단독으로는 치료제로서 사용되지 않지만, 방향을 함유 하므로 액제의 양호한 용매 및 분산매로서 교미 교취의 목적으로 이용 조제법: 용해법, 증류법 레모네이드제 단맛과 신맛이 있는 맑은 내용 액제 지갈 (갈증을 멎게함), 식욕증진, 위산 결핍증 등에 이용 감미: 백당 혹은 단미시럽을 이용 산미: 염산, 인산의 무기산이나 주석산, 구연산, 젖산의 유기산을 이용 액성이 산성이기 때문에 산성에서 분해하는 의약품 및 산성에서 침전이 생기는 의약품과 혼합할 때는 주의 엑스제 : 생약의 침출액을 농축하여 만든 것 전제 및 침제 : 생약의 유효성분을 보통 정제수로 침출하여 만든 액상의 제제 (전제-달임, 침제-우려냄) 틴크제 : 생약을 에탄올 또는 에탄올과 정제수의 혼합액으로 침출하여 만든 액상의 제제 유동엑스제 : 생약의 침출액으로 보통 그 1ml 중에 생약 1g 중의 가용성 성분 을 함유하도록 만든 액상의 제제 침출방법 침적에 의한 방법 – 온도 조건에 따라 분류 ① 냉침법: 침출 용제의 약 3/4을 생약에 붓고 밀폐하여 때때로 교반하면서 15-25℃의 온도 에서 3-5일 침출. 나머지 1/4은 후처리할 때 보충 ② 온침법: 35-45℃에서 침출. 유효성분의 수득량을 높이고 추출 시간을 단축. ③ 전침법: 전제, 침제를 만들어내는 방법으로 비점(100℃)에 가까운 온도의 정제수로 침출 (전제는 열정제수를 넣고 30분간 가열, 침제는 5분간 가열) 퍼콜레이션법 - 제 1 침출제 : 생약습윤 - 제 2 침출제 : 유효성분침출 (모래층) (여지) (습윤생약) (탈지면) 침출제 물(정제수): 알칼로이드 염류, 배당체, 사포닌 등을 녹임 에탄올: 유리 알칼로이드, 배당체, 유기산, 수지, 정유 등의 침출제. 효소를 불활성 화시키고, 미생물의 발육을 억제하여 제품의 보존성 높임 물과 에탄올의 혼합용매 글리세린: 탄닌과 그 산화물을 잘 녹임 산: 알칼로이드의 침출 프로필렌글리콜: 탄닌, 사포닌, 안트라퀴논, 모르핀 등의 침출 신선한 식물에 비해 건조생약의 이점 ① 곰팡이, 세균 등의 증식이 어려움 ② 성분변화 막음 ③ 분쇄용이 ④ 용적 및 중량이 적으므로 취급이 편리 ⑤ 침출시 침출제로 사용되는 에탄올 농도를 저하시키지 않음 엑스제: 생약의 유효 성분을 침출하고 농축하여 만든 것으로 생약 자체에 비하여 양이 적고 흡수가 빠르게 되어 예비 제제로서 이용되고 있지만, 발효 및 곰팡이가 생 기기 쉽고 품질이 고르지 못한 것이 결점 침출방법 1) 냉침법 보통 소정의 침출 용제의 약 3/4을 생약에 붓고 밀폐하여 때때로 교반하면서 1525℃의 온도에서 일정 시간 (3~5일) 침출 대량의 생약을 처리할 때는 교반장치를 설치한 추출조를 사용 침출이 끝나면 여과하고 잔사를 남은 침출제로 세척, 여과 후 세액을 합해 농축 2) 온침법 35-45℃에서 침출 유효성분의 수득량을 높이고 추출 시간을 단축 3) 퍼콜레이션법 4) 여과 흡입 여과는 막히기 쉬우므로 자연 여과를 하는 편이 유효; 대량의 침출액 은 장시간을 요함 가압여과는 효과적, 경제적 원심 분리기는 분리능이 높아 유효한 방법 5) 농축 농축 효율을 생각할 때 50-60℃가 적합 발포가 생기기 쉬울 때는 실리콘 소포체의 첨가가 유효 분무건조기나 동결건조장치를 사용하여 농축건조시 양질의 제품을 얻음 유동 엑스제: 1ml 중에 생약 1g 중의 가용성 성분을 함유하도록 만든 침출 제제 → 생약을 칭량하는 대신 ml를 측량하면 되므로 조제에 편리 제법 퍼콜레이션법 → 적은 용매로 효과적으로 생약 성분을 추출 사용하는 용매는 각 의약품마다 규정되어 있고 유효성분의 추출 효과가 크 고 무효 성분은 거의 추출되지 않는 용매를 선택 물: 다량의 불활성 물질을 추출, 추출액에는 미생물이 증식하기 쉬움 물과 에탄올의 혼합 용매: 유효 성분의 추출효과 우수, 미생물의 발육을 억 제, 시간이 지나도 추출 성분이 석출되지 않음 산: 알칼로이드를 추출시 가함 글리세린: 탄닌 추출, 방부 작용 전제·침제: 생약을 보통 정제수로 침출하여 투여하는 제형 정의 (약전) 전제 : 생약을 정제수로 끓여서 온시에 포로 짜서 얻은 것 (디기탈리스) 침제 : 열정제수로 생약 성분을 침출하고 냉각후 무명으로 여과한 것 침출액의 농축온도 < 50℃ (키나, 콘듀란고) 보존 생약은 다른 의약품에 비하여 미생물의 오염이 많기 때문에 침제 및 전제는 보존이 곤란하므로 사용할 때 조제 계속 보존하고자 할 때는 농후하게 침출해 놓고 방부제를 첨가하거나 멸균 침출 조작에 의하여 생약의 유효 성분을 완전히 추출하기 곤란, 항상 일정한 품질 을 가진 제제를 얻는 것이 어려움 → 엑스제, 유동 엑스제, 틴크제로 대용 틴크제: 보통 생약을 에탄올 또는 에탄올 및 물의 혼액으로 침출하여 만든 제제로서 주로 불휘발성 성분을 다량 함유 주정제 : 휘발성 화학 약품, 정유 등을 에탄올 용액으로 만든 것 제법 1) 냉침법 생약을 적당한 용기에 넣어 전량의 약 3/4 에 해당하는 양의 침출제를 가하 여 밀봉하고 때때로 교반하면서 약 5일간 또는 가용 성분이 충분히 녹을때 까지 상온에서 방치한 후 포로 여과 → 잔류물에 적당량의 용출제를 가하여 세척하고 압착한 후 침출액과 세액을 합하여 전량으로 하고 약 2일간 방치 한 다음 상징액을 취하여 여과하여 맑은 액으로 함 2) 3) 퍼콜레이숀법 생약에 미리 침출제를 소량식 가하고 잘 혼화하여 적시고 밀폐된 실온에서 약 2시간 방치 → 적당한 용출기에 빽빽이 채우고 침출기의 하구를 연후 생 약이 덮힐 때까지 서서히 위에서 침출제를 가함 → 침출액이 적하되기 시작 할 때 하구를 닫아 밀폐하고 실온에서 2-3일간 방치한 후 매분 1-3ml 의 속도로 침출액을 유출 → 다시 침출기에 적당량의 침출제를 가하고 침출을 계속하여 전체량으로 하고 잘 혼화하여 2 일간 방치한 후 상징액을 취하거 나 여과하여 맑은 액으로 함 용해법 치메로살 틴크, 요오드 틴크와 같이 국소 적용하는 것은 그대로 혹은 가용 화제를 가하여 알콜에 용해시키고 엑스제 및 유동엑스제는 그대로 에탄올 에 용해하여 제조