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SISTEMA RENAL
“DIURÉTICOS”
DR. JESÚS ALEJANDRO LÓPEZ LARA
Unidad funcional del
riñón: NEFRONA
CLASIFICACIÓN
Fármacos que aumentan el volumen o flujo
de orina
 Diuréticos que actúan directamente sobre las células de la
nefrona:
1.1 Diuréticos de asa
1.2 Diuréticos tiazídicos y análogos
1.3 Diuréticos ahorradores de K
 Diuréticos que actúan indirectamente modificando del
contenido del filtrado
Diuréticos osmóticos
¿CÓMO LO HACEN?
• Inhibidores del transporte de iones; reducen la reabsorción tubular de
Na y Cl en diferentes sitios de la nefrona
• Si se aumentan las concentraciones de iones en la orina, el agua es
acarreada pasivamente (equilibrio osmótico)
BLANCOS FARMACOLÓGICOS
MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS TÚBULOS RENALES
 Intercambiador de 𝑵𝒂+ − 𝑯+ (NHE)
*Reaccionan 𝐻 + con
𝐻𝐶𝑂3 , se forma 𝐻2 𝐶𝑂3 y en presencia de
Anhidrasa carbónica se descompone a 𝐶𝑂2
(lipófilo) y 𝐻2 O.
 Cotransportador unidireccional 𝑵𝒂+ -
𝑯𝑪𝑶𝟑 (MB), los transporta hacia el
espacio intersticial.
 La eliminación de agua concentra 𝑪𝒍− en
la luz tubular y, en consecuencia, el Cl se
difunde por el gradiente de concentración
hacia el intersticio a través de la vía
paracelular
En este proceso se reabsorbe: 𝐻𝐶𝑂3 ,
𝑁𝑎+ , 𝐾 + , 𝐶𝑙 − , agua, urea
MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS TÚBULOS RENALES
 La ATPasa Na/K está presente en las
membranas basolaterales de la nefrona, a
excepción de la rama estrecha del asa de
Henle; por consiguiente, el sodio puede ser
reabsorbido activamente en todos estos
puntos.
MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS TÚBULOS RENALES
 Transportadores apicales que
reabsorben la mayor parte de glucosa,
aminoácidos y fosfato de la orina a
través de un sistema de transporte
acoplado a la bomba de sodio
MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS TÚBULOS RENALES
ACETAZOLAMIDA
Prototipo de fármaco con escasa utilidad
como diurético pero que ha desempeñado
un papel crucial en el descubrimiento de los
conceptos fundamentales de fisiología y
farmacología renal.
DIURÉTICOS DE ASA
• Cotransportador de 𝑵𝒂+ /𝑲+ / 𝟐𝑪𝒍−
(NKCC2). MA
El 𝑁𝑎+ es transportado hacia el interior de
la célula, arrastrando consigo 1𝐾 + 𝑦 2𝐶𝑙 −
• Sitio de principal de reabsorción de
𝑀𝑔+ a través de una proteína
(paracelina 1)
ROMK
DIURÉTICOS DE ASA
FUROSEMIDA, BUMETANIDA, TORSEMIDA
1. Inhibidores potentes del
cotransportador Na+/K+/2Cl ↑ excreción de Na+/K+/Cl Inhibe transporte de NaCl
transcelular de forma secundaria,
inhibiéndose la reabsorción
paracelular de Ca+ y Mg+
 El incremento en la carga de Na
ROMK
estimula la secreción de K e H, lo
que predispone a hipocalemia
y alcalosis metabólica
DIURÉTICOS DE ASA
FUROSEMIDA, BUMETANIDA, TORSEMIDA
1. Inducen síntesis de prostaglandinas:
•
ROMK
 la capacitancia venosa
sistémica y el flujo sanguíneo
renal
DIURÉTICOS DE ASA
 Edema pulmonar agudo (por
insuficiencia cardiaca congestiva)
 Síndrome nefrótico
 Edema refractario (resistente a
en combinación
con tiazidas o ahorradores de
K+
otros fármacos),
 Tratamiento de hipercalcemia
INDICACIONES
DIURÉTICOS DE ASA
Biodisponibilidad
60%
FARMACOCINÉTICA RELEVANTE
VO: 30 MIN-1
HR
IV: 5 MIN
Excreción renal
sin cambios
(65%) resto se
metaboliza en
hígado
DIURÉTICOS DE ASA
EFECTOS ADVERSOS
Frecuentes
• Hiperuricemia
• Hipomagnesemia
• Hipocalemia
Severas
• Hipotensión
ortostática
• Eritema
multiforme
• Sx StevensJohnson
• Pancreatitis
• Anafilaxia
DIURÉTICOS DE ASA
Hipersen
sibilidad
Anuria
CONTRAINDICACIONES
DIURÉTICOS DE ASA
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
 AINES reducen síntesis de prostaglandinas y
efecto diurético
 Aminoglucósidos incrementan ototoxicidad
(sinergismo)
 Incrementa actividad de anticoagulantes y
glucósidos cardiacos.
DIURÉTICOS TIAZIDICOS
• Cotransportador apical 𝑪𝒍− /𝑵𝒂+
Mueve 𝑁𝑎+ y 𝐶𝑙 − desde la luz del túbulo
hacia la célula. Es electroneutro.
• Canal apical de 𝑪𝒂𝟐+.
Activado por PTH y Vit. D. Para que el calcio
entre, es necesario la salida de calcio de la célula
por el otro extremo, esto se logra por el
antiportador basolateral 2𝑁𝑎+ -𝐶𝑎2+ .
• Antiportador basolateral 2𝑁𝑎+-𝐶𝑎 2+ :
DIURÉTICOS TIAZIDICOS
• Inhibe el Cotransportador apical
𝑪𝒍− /𝑵𝒂+
 ↓ reabsorción de Na+
 ↑ excreción de Na+, Cl-, K+
 Pérdida de K+
 Excreción de orina
hiperosmolar
 ↓ volumen sanguíneo
CLORTALIDONA
DIURÉTICOS TIAZIDICOS
1.
Hipertensión Arterial Sistémica
2.
Enfermedad cardiaca congestiva
3.
Edema agudo pulmonar
4.
Síndrome nefrótico con edema
5.
Para retener calcio en tx de
osteoporosis
INDICACIONES
DIURÉTICOS TIAZIDICOS
Biodisponi
bilidad 65%.
Duración
del efecto:
72 hrs
FARMACOCINÉTICA RELEVANTE
Cmax: 6
hrs
Unión a proteínas: 65%
Excreción renal: 30-60%
DIURÉTICOS TIACIDICOS
EFECTOS ADVERSOS
Frecuentes
•
•
•
•
•
Hiperuricemia
Hiponatremia
Hipocalemia
Hipercalcemia
Hiperglucemia
Severas
• Arritmias
cardiacas
• Necrólisis
epidérmica
tóxica
• Pancreatitis
reducen la sensibilidad a la insulina aumentando la intolerancia a la
glucosa y la hiperglucemia
DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+
• Impermeable al agua
• Transporta pequeñas cantidades de
𝑁𝑎+ que le sirven para determinar la
cantidad de 𝐾 + e 𝐻+ que se van a
eliminar por la orina
• Controlado por la aldosterona
DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+
• En el túbulo colector cortical hay dos
tipos de células:
Células
principales
“Claras”
Reabsorción
de Na+
Células
intercaladas
“oscuras”
Excreción
de H+
DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+
• REABSORCIÓN DE 𝑁𝑎+
Existen canales apicales de 𝑁𝑎+ , pero no
hay canales de 𝐶𝑙 − por lo que esta
diferencia en la permeabilidad crea un
gradiente electrónico negativo, que va a
facilitar la salida de 𝐾 + desde la célula a la
luz a través de canales de 𝐾 + .
La aldosterona activa tanto los canales de
𝑁𝑎+ como de 𝐾 + , favoreciendo la
reabsorción y la excreción
respectivamente
DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+
• EXCRECIÓN DE 𝐻+
La aldosterona activa la bomba de 𝐻 + y segrega dichos iones hacia la luz. La
existencia del gradiente eléctrico negativo generado por la reabsorción de 𝑁𝑎 +,
facilita la secreción de 𝐻 + .
Cada vez que se bombea un 𝐻 + a la luz, se genera un 𝐻𝐶𝑂3 en la célula intercalada, que es
enviado hacia el capilar. Los 𝐻 + que se segregan son mayoritariamente
atrapados por el amoniaco (𝑁𝐻3 ) procedente de la amoniogénesis proximal, formando
amonio urinario (𝑁𝐻4 ).
Reabsorbe 𝑁𝑎+
Segrega 𝐾 +
Acidifica la orina
Fabrica 𝐻𝐶𝑂3
DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+
ESPIRONOLACTONA
 Antagonista de aldosterona,
compite por los receptores
citoplásmicos en túbulos
renales
 Inhibe la síntesis de proteínas
que estimulan el intercambio de
Na+-K+
 ↓ reabsorción de Na+
 ↓ secreción de K+ e H+
DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+
INDICACIONES
 Edema secundario a
insuficiencia cardiaca congestiva;
insuficiencia renal.
 Hipertensión Arterial Sistémica
 Sx nefrótico
 Hiperaldosteronismo 1°
 Hiperaldosteronismo
secundario a cirrosis hepática
Se emplean asociados a un diurético de asa o
una tiazida, para disminuir la pérdida de K o
para aumentar respuesta diurética en
pacientes con edema rebelde al Tx.
DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+
FARMACOCINÉTICA RELEVANTE
Alimentos
aumentan
su
biodisponi
bilidad
Respuesta inicial:2-4 h.
Efecto diurético: lento
(2 semanas)
T ½: 1.6 h
Metabolism
o hepático
(canrenonat1/2 16 h)
Excreción
renal y biliar
Unión a proteínas: 90%
DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+
EFECTOS ADVERSOS
 Hiperpotasemia
 Acidosis tubular renal
 Ginecomastia
 Impotencia
 Irregularidades en el
ciclo menstrual
 Diarrea, náusea,vómito
MANITOL
DIURÉTICOS OSMÓTICOS
 Farmacológicamente inerte
 Promueve la diuresis mediante el aumento de la osmolaridad
del filtrado glomerular, aumenta el gradiente entre la sangre y
los tejidos, bloqueando así la reabsorción tubular de agua y
solutos.
INDICACIONES
Edema cerebral
Hipertensión intracraneana
Hipertensión intraocular
Prevención y tratamiento de la oliguria (IRA)
Administración: Intravenosa
Diuresis: 1-3 h
REACCIONES ADVERSAS:
Expansión transitoria del volumen
extracelular
Cefalea
Alteraciones gastrointestinales
FARMACOLOGÍA
DEL ASMA
DR. JESÚS ALEJANDRO LÓPEZ LARA
Los alérgenos
estimulan la
inducción de células
tipo 𝑇𝐻 2, que liberan
citocinas (IL-4,IL-5)
que favorecen la
producción de IgE
por las células B, el
crecimiento de
mastocitos (IL-4) y el
crecimiento y
activación de
esosinófilos (IL.5).
PATOLOGIA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL. ROBBINS Y COTRAN. OCTAVA EDICION.
EDITORIAL ELSEVIER 2010
Al repetirse la exposición al
antígeno provoca una respuesta
aguda o inmediata y una reacción
de fase tardía.
La reacción inmediata es
desencadenada por
entrecruzamiento de la IgE
(inducido por el Ag) unida a los
receptores de IgE en los
mastocitos de las vías
respiratorias, que liberan
mediadores preformados que
abren las uniones herméticas
entre las células epiteliales y
favorece la penetración del
antígeno hasta los mastocitos de
la submucosa y los activa, que a
su vez liberan mediadores
adicionales.
Que inducen broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular, producción
de moco y reclutamiento de más células productoras de mediadores. Además la
estimulación directa de los receptores vagales subepiteliales (parasimpáticos)
provoca broncoconstricción a través de reflejos centrales y locales (entre ellos
los mediados por fibras C sensoriales no mielinizadas).
La llegada de leucocitos
reclutados (neutrófilos,
eosinófilos, basófilos, linfocitos y
monocitos) marcan la iniciación
de la fase tardía del asma
(comienza a las 4 a 8 hrs más
tarde y persiste durante 12-14
hrs o más) y una nueva tanda de
mediadores de los leucocitos, del
endotelio y de las células
epiteliales, como la proteína
básica mayor de los eosinófilos,
causan daño epitelial y
constricción de las vías aéreas.
MEDIADORES DE FASE INMEDIATA
 Histamina
 Factores quimiotácticos
 Leucotrienos
 Enzimas
 Prostaglandina D2
 Moléculas de adhesión
 (1-2 minutos) 90% de los
pacientes
MEDIADORES D FASE TARDIA
 Linfocitos T
 Eosinófilos
 Prostaglandina D2
 Leucotrienos
 Citocinas, Cininas
 (4-12 hrs) 50% de los pacientes
FÁRMACOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO
DEL ASMA BRONQUIAL
Reducen o suprimen
rápidamente el
broncoespasmo y los
síntomas respiratorios
(adrenérgicos, inhibidores
de FDE, anticolinérgicos)
Reducen paulatinamente la inflamación
y la hiperreactividad de los bronquios
(esteroides, antileucotrienos, cromonas)
BLANCOS FARMACOLÓGICOS PARA CONSEGUIR
BRONCODILATACIÓN
CLASIFICACIÓN
Agonistas de receptores β2-adrenérgicos (p.ej.,
SALBUTAMOL, salmeterol).
2. Antagonistas de receptores muscarínicos (p.ej.,
IPRATROPIO).
3. Antagonistas de receptores cys-LT1 de los leucotrienos
(p.ej., MONTELUKAST).
4. Antagonistas de los receptores H1 histaminérgicos (p.ej.,
LORATADINA).
1.
MECANISMO DE ACCIÓN
SALBUTAMOL
Amina simpaticomimética,
Agente agonista adrenérgico
con propiedades
broncodilatadoras
Mecanismos moleculares:
• Activación de la adenililciclasa a través de una proteína G estimuladora (𝐺𝑠 ) ocasionando incremento del cAMP
intracelular y activación de proteincinasa A (PKA).
• PKA fosforila sustratos , da origen a la abertura de conductos de 𝐾 + activados por 𝐶𝑎2+, facilita la hiperpolarización
• Inhibición aguda de la vía de PLC-IP3 y la movilización de Ca celular
• Disminuye la actividad de la cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK)
INDICACIONES
SALBUTAMOL
 Profilaxis y tratamiento del:
 Ataque asmático (inhalación, im, sc); profilaxis (oral)
 Broncoespasmo asociado a bronquitis y enfisema (oral, inhalación en niños)
 Broncoespasmo asociado a ejercicio
 Otros usos: amenaza de aborto
SALBUTAMOL
FARMACOCINÉTICA RELEVANTE
Respuesta inicial: 5-7 min (adultos);
7 min (niños). Efecto: 4-6 hrs
Biodisponibilidad
limitada: 10-20%
Tamaño de la
partícula
Eficiencia del
método de
administración
80-90%
deglutido
Efectos
secundarios
sistémicos
EFECTOS ADVERSOS
SALBUTAMOL
Temblor muscular
• Efecto directo sobre los receptores β2 del músculo estriado
Taquicardia
• Efecto directo sobre los receptores β2 auriculares, efecto reflejo por
incremento de la vasodilatación periférica a través de los receptores β2
Hipopotasemia
• Efecto directo sobre la capatación de 𝐾 + en el músculo estriado
Nervisosismo, cefalea
Hipoxemia
• Pérdida de la relación V/Q por reversión de la vasocontricción pulmonar por
hipoxia
CONTRAINDICACIONES
SALBUTAMOL
MECANISMO DE ACCION
BROMURO DE
IPRATROPIO
Antagonista competitivo no selectivo de receptores muscarínicos
•
•
•
Bloquea los efectos de la Ach endógena en los receptores muscarínicos.
Suprime el aumento de los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (GMP cíclico.
Incluye el efecto constrictor directo en el músculo liso bronquial mediado a través de la
vía M3-Gq-PLC-IP3-Ca.
BROMURO DE
IPRATROPIO
INDICACIONES
EPOC,
bronquitis y
enfisema.
Exacerbación
del asma
(moderada a
severa junto con
un beta agonista
de acción corta)
Alternativa en
el Tx de asma
(resistente a
agonistas
adrenérgicos).
FARMACOCINÉTICA RELEVANTE
BROMURO DE
IPRATROPIO
BROMURO DE
IPRATROPIO
EFECTOS ADVERSOS
FRECUENTES
GRAVES
Sabor amargo de boca
Taquicardia, hipotensión
Xerostomía
Bronquitis
Sinusitis
Mucosa nasal seca
Anafilaxia
LEUCOTRIENOS
•
•
•
•
•
Mediadores inflamatorios
en asma
MONTELUKAST
Se forman por el metabolismo del ácido araquidónico (liberado de los fosfolípidos de la
membrana por la acción de la fosfolipasa A2)
Enzima 5-lipooxigenasa
LTA4 es convertido a LTB4 (precursor de los cisteinil leucotrienos)
LTB4 quimiotáctico potente de neutrófilos y eosinófilos
LTC4, LTD4 y LTE4 provocan broncoconstricción, permeabilidad endotelial y promueven la
secreción de moco.
Receptor CysLT1 (cisteinil leucotrieno 1) se
localiza:
músculo liso, leucocitos, linfocitos T,
eosinófilos y monocitos de las vías
respiratorias
MECANISMO DE ACCIÓN
MONTELUKAST
Antagonista competitivo de receptores cys-LT1 de los leucotrienos
Favorece broncodilatación y disminuye secreciones (nasales, pulmonares).
Propiedades antiinflamatorias y disminuye la necesidad de dosis altas de esteroides (interaccion útil)
MONTELUKAST
INDICACIONES
Profilaxis y tx a
largo plazo del
asma
Prevención del
broncoespasmo
inducido por
ejercicio
Rinitis alérgica
estacional
MONTELUKAST
EFECTOS ADVERSOS
Somnolencia
Fiebre
Infecciones respiratorias altas
Disfunción hepática
*Asma agudo
*Daño hepático
*Embarazo
*Lactancia
MECANISMO DE ACCIÓN
Antagonista de los receptores 𝐻1 histaminérgicos
• Formación de histamina-descarboxilación del aminoácido L-histidina
• Ejerce su efecto por la activación de los receptores H1
(receptores metabotrópicos de 7 segmentos transmembranales)
LORATADINA
INDICACIONES
LORATADINA
 Eficaz en pacientes con asma bronquial alérgica (no FDA)
 Urticaria idiopática crónica
 Eficaz en el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional
LORATADINA
FARMACOCINÉTICA RELEVANTE
Embarazo
(riesgo
mínimo)
Metabolism
o hepático
(CYP3A4)
Excreción
renal y fecal
LORATADINA
EFECTOS ADVERSOS
Cefalea
Somnolencia
Xerostomía
Fatiga
PRÁCTICA: “FARMACOLOGÍA DEL ASMA”.
En este tutorial se realizan experimentos en cobayos anestesiados con la
finalidad de que el alumno conozca y describa los agentes farmacológicos
utilizados en este programa y cómo la acción de estos fármacos pueden
alterar la función y la regulación pulmonar de los cobayos anestesiados.
BRONCOCONSTRICTORES
•
•
•
•
Histamina
Acetilcolina
Bradicinina
Estimulación vagal (baja y alta
frecuencia)
• Bombesina
BRONCODILATADORES
• Mepiramina
• Atropina
PRÁCTICA: “FARMACOLOGÍA DEL ASMA”.
•
•
•
•
Histamina vía receptores H1-broncocontricción
Relajación del músc liso vascularTA, dosis altas efecto contrario
Indometacina- AINEs (- PGs y Tromboxanos sin afectar lecucotrienos).
Histamina+AINEs: estimulación de PGs endógenas
Antagonista no selectivo recep muscarinicos
•
•
•
PRÁCTICA: “FARMACOLOGÍA DEL ASMA”.
Ach produce incremento dosis dependiente de la broncoconstricción
Disminución TA: Vasodilatación vía receptores M3 y liberación de óxido nítrico y disminución FC vía
M2
Indometacina potencia la broncoconstricción, debido a que la Ach libera prostaglandinas
BAJA FRECUENCIA:
• Estimulación del vago produce liberación de Ach de las terminales nervisosas causando broncoconstricción por
la activación de recep muscarínicos y vasodilatación vía recep M3+liberación ON
• La acción de Ach sobre receptores presinápticos M2 disminuye la liberación de Ach
ALTA FRECUENCIA
• Además de la vía colinérgica, activa nervios vagales del sistema excitatorio no adrenérgico no colinérgico
•
•
•
Péptido que causa broncoconstricción de larga duración in vivo a través de efectos indirectos
sobre el músculo liso bronquial
El pretratamiento con antihistamínicos, (-) COX, (-) 5-LO, antgonistas 5-HT y antagonistas
colinérgicos no se ve afectada
La acción de la epinefrina reduce la broncoconstricción (antagonismo funcional, acciones opuestas
a la bombesina pero actúa en un receptor diferente)