Transcript Wykład 1b: Cele i zadania farmakologii klinicznej. Znaczenie

Cele i zadania farmakologii klinicznej.
Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii.
Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania
genetyczne terapii.
Dr n. med. Marcin Kosmalski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.
Plan wykładu
1.
Farmakologia Kliniczna
a) wiele definicji na wstępie
b) farmakolog kliniczny – kto to taki ?
c) cele i zadania tego przedmiotu
d) czy farmakologia jest nam potrzebna ?
2.
Farmakokinetyka
a) potrzebna gałąź medycyny
b) losy leku w organizmie
c) podstawowe pojęcia
3.
Farmakogenetyka
Definicje
Farmakologia: nauka o środkach leczniczych (lekach) oraz ich wpływie na organizm
pharmakon – lek/trucizna + logos - nauka
Lek: środek leczniczy, któremu nadano odpowiednią postać i który stosuje się w
zapobieganiu, rozpoznawaniu bądź leczeniu chorób ludzi i zwierząt
pochodzenie roślinne, tkanki i narządy zwierzęce, preparaty galenowe
Farmakoterapia: nauka o zastosowaniu terapeutycznym leków
Farmakologia kliniczna: nauka o metodach badania i działania leków na człowieka zdrowego i
chorego i ich praktycznym zastosowaniu
farmakogenetyka,
farmakologia rozwojowa, pediatryczna, geriatryczna,
chronofarmakologia, patofarmakologia
receptura, toksykologia
Farmakolog kliniczny
Jest to medycznie wykwalifikowany praktyk, który uczy, prowadzi
badania kliniczne, politykę ramową, a także udziela informacji i
porad na temat działania oraz właściwego stosowania leków u
ludzi i wprowadzania tej wiedzy do praktyki klinicznej.
Farmakologia kliniczna
 Druga połowa XX wieku
• farmakologia doświadczalna i inne…
• 1952 Gold
 Eksplozja leków (Modell)
• co rok około 60 nowych leków
 Patologia polekowa
• talidomid
 Skuteczność stosowanych leków
• patients noncompliance
• clinicians noncompliance
Działy farmakologii klinicznej
Farmakokinetyka kliniczna
Terapia monitorowana
Interakcje leków
Farmakogenetyka
Farmakologia kliniczna niektórych grup wiekowych
Farmakologia kliniczna leków stosowanych w poszczególnych jednostkach
chorobowych
 Farmakologia społeczna






 Farmakoekonomika
 Farmakoepidemiologia
Cele farmakologii klinicznej
 Dążenie do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia
farmakologicznego
 Poprawa opieki nad pacjentem (farmakoterapia indywidualizowana)
(maksymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa)
 Praca badawcza (badania kliniczne)
 Dydaktyka (studenci i lekarze)
 Praca usługowa
- informacje o lekach
- planowanie badań
- poradnictwo
- analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki
Cele i zadania farmakologii klinicznej
a) poprawianie opieki nad pacjentem przez stosowanie bardziej bezpiecznych i
skutecznych leków
b) rozszerzanie wiedzy o działaniu leków i ich właściwym stosowaniu u chorych na
podstawie prowadzonych badań naukowych
c)
dydaktyka
d) świadczenie usług w klinikach( analizy z zakresu farmakokinetyki,
farmakodynamiki, dostarczanie informacji o leku, poradnictwo dotyczące
planowania badań nad lekiem, w dziedzinie farmakoterapii.
Farmakokinetyka a farmakodynamika
Farmakodynamika: nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku oraz o
mechanizmach działania leku
Farmakokinetyka: nauka o losach leku w organizmie, czyli o zmianach stężenia leku we
krwi i tkankach organizmu jako wypadkowej wchłaniania, dystrybucji, przenikania do
tkanek, metabolizmu i wydalania
Farmakokinetyka kliniczna: dyscyplina nauk mająca na celu wykorzystanie
farmakokinetyki do bezpiecznego i skutecznego kierowania leczeniem indywidualnego
pacjenta
Zdania farmakokinetyki klinicznej
 ustalenie schematu dawkowania (dobór dawki leku, sposobu podawania,
przedziału czasu między podaniem kolejnych dawek) dla indywidualnego
pacjenta na podstawie danych farmakokinetycznych
 modyfikacja ustalonego schematu dawkowania, w razie potrzeby, oparta na
badaniu stężenia stosowanego leku w płynach organizmu
 konsultacja farmakokinetyczna, pomagająca w ustaleniu przyczyny braku
skuteczności leku lub wystąpienia objawów niepożądanych
Zdania farmakokinetyki klinicznej
Farmakoterapia indywidualizowana:
 odmienności fizjologiczne (stan fizyczny pacjenta, wiek, płeć, genotyp, ciąża,
sposób odżywiania się…)
 odmienności patologiczne (rodzaj choroby)
 interakcje leków
Farmakokinetyka – losy leku w organizmie
Uwalnianie z postaci leku (liberation)
Wchłanianie (absorption)
Dystrybucja (dystribution)
Metabolizm, biotransformacja (metabolism, biotransformation)
Wydalanie (excretion)
Uwalnianie
Rozpad postaci, w której lek został wprowadzony (np. tabletki, kapsułki lub
drażetki), uwolnienie jego cząsteczek i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych
Etapy:
1. Rozpad postaci leku
2. Rozpuszczenie substancji leczniczej
3. Dyfuzja leku do miejsca wchłaniania
Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych
Dostępność farmaceutyczna leku
Rozpad postaci leku
 im mniejsze elementy tym lepiej rozpuszczalne i lepiej wchłanialne
 proces zależy od czynników farmakotechnicznych (technologia produkcji
leków)
 stopień rozpadalności wpływa na szybkość rozpuszczania
 różnice pomiędzy firmami
Wchłanianie
Definicja:
Procesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego
Drogi wchłaniania leków:
skóra, płuca, błony śluzowe (jama ustna, żołądek, jelita, odbytnica, oskrzela, drogi rodne, drogi
moczowe), tkanka podskórna i mięśniowa
Drogi podawania leków:
a)
b)
doustna, dożylna, podskórna, domięśniowa, wziewna
doodbytnicza (stopień wchłaniania ograniczony, duże różnice międzyosobnicze wchłaniania, częściowe
ominięcie efektu pierwszego przejścia)
c)
d)
e)
f)
donosowa (uwaga na działanie ogólne)
podjęzykowa (łatwość wchłaniania przy dobrym ukrwieniu, niewielka powierzchnia)
na skórę (uwaga na większy stopień wchłaniania u niemowląt i osób starszych)
do worka spojówkowego (uwaga na działanie ogólne)
Wchłanianie
Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym
żyła wrotna
EFEKT PIERWSZEGO
PRZEJŚCIA
żyły wątrobowe
TKANKI I NARZĄDY
Wchłanianie
Czynniki warunkujące wybór drogi podania leku:
- właściwości fizykochemiczne leku
- oczekiwany początek działania leku
- docelowe miejsce działania leku
- stan ogólny pacjenta
- wiek pacjenta
Wchłanianie
Przyczyny ograniczenia i opóźnienia wchłaniania leku:






adsorpcja leku - pektyny
kompleksowanie – tetracykliny i jony wapniowe z mleka
wytrącanie leku – neuroleptyki fanotiazynowe
wiązanie z białkiem pokarmowym – sulfonamidy, glikozydy nasercowe
konkurencja składników pokarmowych z lekiem – aminokwasy i L-Dopa
zmiana pH treści pokarmowej
Na czczo
Efekt pierwszego przejścia
First pass effect - intensywność metabolizowania leku
w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę
Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub
sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo
większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie
Drogi podania:
– doustna
– do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej
– doodbytnicza (częściowo)
Efekt pierwszego przejścia
Przykłady leków, które charakteryzują efekt pierwszego przejścia:











acebutolol, propranolol, metoprolol, labetalol
nifedypina, werapamil, diltiazem, nifedypina
nitrogliceryna
kwas acetylosalicylowy, paracetamol
petydyna, morfina, nalokson
lidokaina
cyklosporyna
chlorpormazyna
metoklopramid
hydrokortyzon
alprenolol, amitryptylina, chlormetiazol, doksepina, dwuazotan izosorbidu,
fenacetyna, fluorouracyl, hydralazyna, imipramina, izoprenalina, metylfenidat,
nortryptylina, pentazocyna, prazosyna, propoksyfen, salicylamid
Transport leków przez błony biologiczne
 dyfuzja bierna (najwięcej leków, stała dyfuzji, stała dysocjacji)
 transport przez tworzenie par jonowych
 transport konwekcyjny (przenikanie przez pory)
 transport przenośnikowy (aktywny i ułatwiony)
 pinocytoza
Dostępność biologiczna (F)
(biodostępność)
Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej
farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym
oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi
Dla leków niewchłaniających się z miejsca podania lub wychwytywanych
przed dotarciem do krążenia ogólnego wartość tego ułamka jest
zbliżona do zera
Parametry określające dostępność biologiczną
 droga podania
(po podaniu dożylnym = 1 (100%)
 właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i
ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku
(rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze)
 stan fizjopatologiczny organizmu
(zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub
wątroby)
 efekt pierwszego przejścia
 interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w
miejscu wchłaniania
Parametry określające dostępność biologiczną
 Wielkość powierzchni pod krzywą zmiany stężenia leku we krwi
(AUC – area under the curve)
 Maksymalne stężenie leku we krwi
(C maks)
 Czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne
(t maks)
Oceniane parametry farmakokinetyczne
AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi
zależne od czasu
Stężenie leku w
osoczu
Cmax
Cmax - stężenie maksymalne
T- Cmax - czas do osiągnięcia
stężenia maksymalnego
AUC
T- Cmax
Czas ~
Oceniane parametry farmakokinetyczne
Stężenie leku w
osoczu
MTC
Cmax
zakres stężeń terapeutycznych
MEC
MTC – Minimal Toxic Concentration
(minimalne stężenie toksyczne)
MEC – Minimal Effective Concentration
(minimalne stężenie terapeutyczne)
Czas ~
Dostępność biologiczna
Bezwzględna
porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym
lekiem podanym donaczyniowo
Względna
D iv. x AUC po.
EBA =
D po. x AUC iv.
porównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej
dostępności biologicznej
Ds x AUCb
EBA =
Db x AUCs
EBA - Extend of Bioavailability
s – preparat standardowy
b – preparat badany
Ocena biorównoważności
AUC preparatu badanego / AUC preparatu referencyjnego
zakres wartości prawidłowych → 80-120%
Stężenie leku w
osoczu
Cmax
Cmax
T - C max
T - C max
Czas ~
Dystrybucja
Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu
Czynniki warunkujące dystrybucję:
 szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy
(pojęcie kompartmentu)
 szybkość transportu przez błony biologiczne
 różnice pH między osoczem a tkanką
 czynniki związane z lekiem (wielkość cząsteczek, stopień wiązania z białkami osocza
i tkanek, rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne)
Kompartment
Definicja kompartmentu:
jest to kinetycznie jednolity obszar zespołu tkanek lub
narządów, w których lek lub jego metabolit jest rozmieszczony
w sposób jednorodny i w których procesy farmakokinetyczne
są funkcją stężenia leku lub jego metabolitów
Modele kompartmentowe:
są to układy (obszary ) organizmu oddzielone od siebie
błonami, przez które leki i jego metabolity przechodzą z
określoną szybkością
Modele farmakokinetyczne
Model jednokompartmentowy
najprostszy
lek niezwłocznie po podaniu zostaje równomiernie
rozmieszczony w dostępnej przestrzeni dystrybucji
Model dwukompartmentowy
rozmieszczanie leku do przestrzeni dystrybucyjnych zachodzi z
różną prędkością
Model wielokompartmentowy
Kompartment
Kompartment centralny
osocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione
(wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego)
Kompartment obwodowy (tkankowy)
tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione
(tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna)
Objętość dystrybucji (Vd)
Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której
lek w stanie stacjonarnym miałby podobne stężenie
jak we krwi
Objętość organizmu do której dociera lek
Vd bezwzględna - wyrażana w litrach
Vd względna – wyrażana w litrach/kilogram
Objętość dystrybucji (Vd)
Vd =
A
C
A – ilość leku w organizmie (mg)
C – stężenie leku we krwi (mg/l)
Objętość dystrybucji (Vd)
znaczenie praktyczne
Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi
Vd = 10-20l - przenikanie leku do płynu pozakomórkowego (ECF)
Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynu wewnątrzkomórkowego (ICF)
Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu
Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach
Dlaczego ???
 krew stanowiąca około 4,3% masy ciała (3-5 l)
 płyn pozakomórkowy około 23% masy ciała ( 10-20l)
 płyn zewnątrzkomorkowy około 34% masy ciała (25-30l)
Objętość dystrybucji (Vd)
wykorzystanie praktyczne
Obliczanie dawki nasycającej
Ld =
Vd x Ct x BW
F
Ld – Loading dose
Ct – stężenie terapeutyczne
BW – masa ciała w kg
F – dostępność biologiczna
Wiązanie leku z białkami
 Odwracalny proces powstawania kompleksu lekbiałko
 Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień
wiązania leku z białkami jest większy niż 80%
Wiązanie leku z białkami
Lek związany z białkami:




jest nieaktywny farmakologicznie
nie może przechodzić przez błony biologiczne
nie ulega metabolizmowi
nie może się wydalać
Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje:
 wzrostem siły działania leku
 skróceniem czasu działania leku
Wiązanie leku z białkami
Czynniki warunkujące stopień wiązania z białkami:
 stężenie leku
(wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla
salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)
 powinowactwo leku do miejsc wiążących
 stężenie białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...)
 obecność substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i
endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony)
 pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)
Wiązanie leku z białkami
Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami:





Pochodne kumaryny
Fenylobutazon
Salicylany
Sulfonamidy
Penicyliny
Metabolizm
 Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest
unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu
 Procesy te zachodzą głównie z udziałem różnych układów
enzymatycznych zawartych w wątrobie, przewodzie pokarmowym,
płucach, nerkach, w obrębie skóry i innych tkankach
Metabolizm
Procesy I fazy:
- Utlenianie (przy udziale cytochromu P-450)
- Redukcja
- Hydroliza
Procesy II fazy:
- Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i
glicyną
- Acetylacja
- Alkilacja
Metabolizm
Procesy I fazy prowadzą do:
- inaktywacji leku macierzystego
- aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci
(enalapril)
- powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie
(imipramina)
- powstania metabolitu toksycznego
(paracetamol)
Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków
nieczynnych farmakologicznie
Czynniki wpływające na metabolizm
Wiek pacjenta:
- Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny
- Małe dzieci – przyspieszony metabolizm
- Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów
mikrosomalnych
Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej)
Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby)
Interakcje lekowe
Czynniki genetyczne
Izoenzymy cytochromu P-450
Najważniejsze:
CYP 1A2
CYP 2C9
CYP 2C19
CYP 2D6
CYP 2E1
CYP 3A4
Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów:
- polimorfizm genetyczny
- indukcja i inhibicja
Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450
Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji
zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych
stosowanych jednocześnie leków
Indukcja:
→ osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w
przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych
→ wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej
aktywnych
→ możliwość działania toksycznego innych stosowanych
jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po
uprzedniej korekcji ich dawki
Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450
Inhibitory
Induktory
Cymetydyna
Propranolol
Erytromycyna
Doustne leki antykoncepcyjne
Ciprofloksacyna
Sok z grapefruita
Alkohol etylowy
Barbiturany
Nikotyna
Rifampicyna
Wydalanie
Procesy związane z usuwaniem leku z organizmu przez:





nerki (większość leków)
z żółcią (makrolidy, glikozydy)
ze śliną (fenytoina)
z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia ogólnego)
z potem (witamina B1)
Wydalanie przez nerki
Wydalanie przez nerki obejmuje:
 przesączanie kłębuszkowe
(brak wpływu rozpuszczalności leków)
 wydzielanie kanalikowe
(proces czynny)
 wchłanianie zwrotne
(silne wchłanianie leków lipofilnych)
Wydalanie przez nerki
Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces
wydalania leków przez nerki
Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania
leków o charakterze słabych kwasów
(ASA, barbiturany, sulfonamidy)
Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania
leków o charakterze słabych zasad
(kodeina, morfina, chinina)
Klirens leku
 Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu
przez narząd eliminujący ten lek z organizmu
 Pozwala dostosować dawkę leku do określonej sytuacji klinicznej
Cl = K x Vd
Cl =
D
AUC
Cl – klirens leku K – stała eliminacji
Stała eliminacji
 Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu
centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania
 Pozwala ustalić wielkość dawki podtrzymującej
K=
K – stała eliminacji
Cl – klirens leku
Vd – objętość dystrybucji
Cl
Vd
Stężenie stacjonarne
 Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do
organizmu i przez niego wydalanego
 Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz
klirens leku
 Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!!
Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej
dawki
Biologiczny okres półtrwania (t½)
Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi
zmniejsza się o połowę
Pozwala określić odstępy dawkowania leków
t½ =
0,693
K
t½ =
0,693 x Vd
Cl
Biologiczny okres półtrwania
Czynniki warunkujące biologiczny okres półtrwania:
 czynniki genetyczne
 płeć
 wiek
 wydolności układu krążenia, wątroby i nerek
 stan enzymów mikrosomalnych wątroby
Farmakokinetyka
Liniowa - szybkość poszczególnych procesów
farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku, a
wykres tej zależności ma charakter liniowy
Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia
się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy
Modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne –
nowoczesna metoda rozpatrująca dane dotyczące zarówno
farmakokinetyki jak i farmakodynamiki. Umożliwia ilościową
analizę związku między dawką, stężeniem a efektem działania
leku.
Farmakokinetyka liniowa
zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki
Stężenie leku w
osoczu
C2
C1
D1
D2
Podana dawka
leku
Farmakokinetyka liniowa
zależność szybkości procesów farmakokinetycznych
od stężenia leku w osoczu
Szybkość procesów
farmakokinetycznych
Stężenie leku w
osoczu
Charakterystyka procesów przebiegających
według kinetyki liniowej
 t½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki
 AUC jest proporcjonalne do dawki
 stężenie w stanie stacjonarnym jest
proporcjonalne do dawki
Farmakokinetyka nieliniowa
zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki
C2
Stężenie leku w
osoczu
C1
D1
D2
Podana dawka
leku
Farmakokinetyka nieliniowa
zależność szybkości procesów farmakokinetycznych
od stężenia leku w osoczu
Szybkość procesów
farmakokinetycznych
wysycenie enzymów i białek
transportujących!!!
Stężenie leku w
osoczu
Charakterystyka procesów przebiegających
według kinetyki nieliniowej
 szybkość procesów eliminacji nie jest
proporcjonalna do stężenia leku
 t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki
 AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest
proporcjonalne do ilości leku
Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej
! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do
ujawnienia działania toksycznego
! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą
wydłużać się w sposób nieoczekiwany
Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowej







salicylany
fenytoina
prednizolon
dikumarol
teofilina
winkrystyna
TLPD (po przedawkowaniu)
Farmakogenetyka
Definicja: (pharmacogenetics) – dział farmakologii klinicznej zajmujący
się wpływem genotypu i fenotypu człowieka na działanie i losy
leków w organizmie
Główny cel: zapewnienie pomocy w podawaniu i dawkowaniu chorym
takich leków, których stosowanie stwarza największe
prawdopodobieństwo odniesienia korzyści terapeutycznych
i najmniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji
niepożądanych
Cel dodatkowy: zastosowanie w badaniach nad nowymi lekami
Farmakogenetyka
polimorfizm genu dla enzymu lub genów regulacyjnych
zmiana ilości lub aktywności enzymu
zmiana w zakresie działania leków
konsekwencje kliniczne
Farmakogenetyka
Rodzaje enzymopatii genetycznych:
 ilościowe (brak lub niedobór enzymu)
 jakościowe (zaburzenia syntezy)
Odmienna reakcja na leki jako wynik:
 zmian farmakodynamiki → zmieniony wpływ leków na organizm
 zmian farmakokinetyki → zmieniony wpływ organizmu na losy leków
Konsekwencje enzymopatii:
 zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek
 występowanie enzymów atypowych (różne postaci cholinoesterazy)
 obecność enzymów, które fizjologicznie nie występują (np. esteraza
atropinowa)
Farmakogenetyka
Najczęstsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie:







niedobór transferazy glukuronianowej
różna aktywność acetylotransferazy
niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
niedobór reduktazy methemoglobinowej
niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy
zaburzenia syntezy porfiryn
różna aktywność izoenzymów CYP450
Farmakogenetyka
Konsekwencje kliniczne:
 objawy przedawkowania leku po małych dawkach leku
 brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt szybkiej dezaktywacji leku lub
zmniejszonej zdolności aktywacji proleku
 bardzo rzadki lub niezwykły objaw niepożądany
 toksyczność w wyniku idiosynkrazji
 wpływ na częstość występowania niektórych chorób, zwłaszcza niektórych
typów nowotworów
Farmakogenetyka
Niedobór transferazy glukuronianowej
zmniejszona zdolność do powstawania rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych
biologicznie mono- i diglukuronianów, a w konsekwencji objawy toksyczne po
podaniu leków wydalających się tym sposobem:






leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol…)
chemioterapeutyki (sulfonamidy…)
leki wpływające na OUN (opioidy…)
hormony (glikokortykosteroidy…)
witaminy (witamina K…)
inne (probenecyd…)
Leczenie – fenobarbital
Farmakogenetyka
Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
zaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach czerwonych – hemoliza po
podaniu leków takich jak:




leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany…)
chemioterapeutyki (sulfonamidy…)
pochodne chinoliny (chinidyna…)
inne (probenecyd…)
Farmakogenetyka
Niedobór reduktazy methemoglobinowej
methemoglobinemia po podaniu leków takich jak:




leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol)
chemioterapeutyki (sulfonamidy…)
pochodne chinoliny (chinidyna…)
inne (sole bizmutu…)
Farmakogenetyka
Różna aktywność acetylotransferazy
zmniejszona aktywność → zmniejszenie stopnia metabolizmu izoniazydu →
objawy zapalenia wielonerwowego po podaniu zwykłych dawek
zapobieganie: witamina B6
Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy
przedłużenie działania zwiotczającego po podaniu suksametonium
(Chlorsuccilin)
Zaburzenia syntezy porfiryn
porfiria wątrobowa po podaniu barbituranów, anksjolityków, opioidów,
sterydów, sulfonamidów, leków przeciwgrzybiczych
Farmakogenetyka
Różna aktywność izoenzymów CYP450
polimorfizm dotyczący CYP2D6 (sparteiny-debryzochiny)
 leki antyarytmiczne, neuroleptyki, opioidy
polimorfizm dotyczący CYP2C19 (mefenytoiny)
 barbiturany, diazepam, omeprazol
Polimorfizm dotyczący CYP2C9
 warfaryna, diklofenak, ibuprofen, naproksen, glipizyd, losartan, fenytoina
Diagnostyka profilu farmakogenetyczngo
Wskazanie: objawy sugerujące enzymopatie genetyczne
Badanie fenotypu: ocena stosunku stężeń substancji testowanej
(metabolizowanej przez dany enzym) i jej metabolitów –
pośrednia informacja o aktywności enzymów
Współczynnik metaboliczny = ilość substancji macierzystej
(MR – metabolic ratio)
ilość metabolitów
Badanie genotypu: badanie DNA limfocytów krwi obwodowej