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Metabolismo de Nucleótidos
Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini
Aux.doc.: Eva Bilbao
Bases Principales
Púricas
Adenina
Guanina
Pirimídicas
Citosina
Timina
Uracilo
Otras bases
del catabolismo de las bases púricas
Hipoxantina
Xantina
Ácido úrico último catabolito excretado por orina
De la síntesis de las bases pirimidicas
Ácido orótico
vegetales
de té ------ teofilina
de café --- cafeína
de cacao -- teobromina
Bases sintéticas para farmacología
Ejemplos:
5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina)
queratitis hepática
5-fluorouracilo (análogo de timina)
infecciones virales y cancer
6-mercaptopurina
usados en trasplantes de órganos
Alopurinol (análogo de purinas)
hiperuricemia y gota
Funciones
Monómeros de ADN y ARN
ATP transporte y fuente de alta energía
AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj.
Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP
Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos
Intermediarios de alta E
 metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal
 síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol
Digestión
Ingesta
Nucleoproteínas
enzimas proteolíticas pancreáticas
ácidos nucleicos
ribonucleasas y desoxirribonucleasas
mononucleótidos
nucleotidasas y fosfatasas
nucleósidos
fosforilasa
intestinal
absorción
bases púricas o pirimídicas
se catabolizan casi totalmente sin usar
Activación de la Ribosa-5-fosfato
-O
O=P O CH2 O H
ATP
AMP
-O
H
H OH
PRPP sintetasa
Ribosa-5HO
OH
Fosfato
-O
O
O=P O CH2
-O
H
5 fosforribosil
1-pirofosfato
H O
O
O P O P OH
OO-
HO
OH
precursor de la síntesis de bases
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
síntesis de novo
Vias
Costo energético alto
de recuperación
Costo energético bajo
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
De novo
Procedencia de cada átomo
CO2 respiratorio
Aspartato
C6
C5
N7
Glicina
N1
C8
C2
N5, N10-Meteniltetra
N3
N10-Formiltetra
hidrofolato
C4
N9
hidrofolato
ribosa-P
Amida de la glutamina
IMP
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
1° paso limitante
Glutamina
N9 del imidazol
2°paso
Glicina
C4 , C5 y N7 del imidazol
3°paso
Tetrahidrofolato
C8 del imidazol
4° paso
Glutamina
N3 del fenol
5° paso
Cierre del anillo imidazol
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
6° paso
CO2
C6 del fenol
7° paso
Aspartato
N1 del fenol
8° paso
Liberación de fumarato
9° paso
Tetrahidrofolato
C2 del fenol
10° paso
Cierre del fenol
IMP
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síntesis de AMP a partir de IMP
Ácido inosínico (IMP)
+
Aspartato
GTP
GDP + Pi
Ácido Adenilosuccínico
Ácido Fumárico
Ácido Adenílico (AMP)
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síntesis de GMP a partir de IMP
Ácido Inosínico (IMP)
NAD+ + H2O
NADH
Ácido Xantílico
H2O + ATP + Glutamina
(o NH3)
AMP + P Pi + Glutamato
Ácido Guanílico (GMP)
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Gasto energético de novo
7 ATP
síntesis del PRPP
2 ATP
2° paso
1 ATP
4° paso
1 ATP
5° paso
1 ATP
7° paso
1 ATP
síntesis de AMP o GMP
1 ATP
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Gasto energético de recuperación
2 ATP
De la síntesis de PRPP
90 % de las purinas libres son
Recuperadas y recicladas
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Vías de recuperación
HGPRTasa
Guanina + PRPP
GMP + P Pi
HGPRTasa
Hipoxantina + PRPP
IMP + P Pi
APRTasa
Adenosina + PRPP
AMP + P Pi
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síndrome de Lesch – Nyhan
HGPRTasa
PRPP
IMP y GMP
+ +
síntesis de novo
Hiperuricemia
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síndrome de Lesch – Nyhan
Síntomas Neurológicos
Espasticidad
Retardo mental
Automutilación
Muerte por falla renal por depósitos
de urato monosódico
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Formación de di y tri- fosfatos
GMP + ATP
GDP + ADP
GDP + ATP
GTP + ADP
AMP + ATP
ADP + ADP
Catabolismo de bases púricas
Adenosina
1º paso
NH2
N
N
adenosina
deaminasa
H
N
N
H 2O
NH3
Ribosa
O
N
HN
Inosina
H
N
N
Ribosa
Catabolismo de bases púricas
2° paso
P
Hipoxantina
Ribosa-1-P
O
HN
N
Inosina
nucleósido de purina
Fosforilasa
N
NH
Catabolismo de bases púricas
3° paso
H2O + O 2
xantina
H2O2
O
Hipoxantina
N
HN
xantina
oxidasa
O
NH
NH
Catabolismo de bases púricas
guanosina
1° paso
O
HN
H2 N
N
N
nucleósido de purina
fosforilasa
N
P
Ribosa-1-P
Ribosa
O
HN
guanina
N
H2 N
N
NH
Catabolismo de bases púricas
2° paso
xantina
H 3N
O
HN
N
guanina
guanasa
O
HN
NH
Catabolismo de bases púricas
Último paso ambas bases
H2O + O2
ácido úrico
H2O2
O
HN
HN
xantina
O
xantina
oxidasa
O
HN
NH
Orina
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
síntesis de novo
Vias
Costo energético alto
de recuperación
Costo energético bajo
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
N de la glutamina
C4
N3
C5
del carbamilo
C del CO2
del ácido
C2
C6 aspártico
N1
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
1° paso
De novo
Glutamina + CO2 + 2 ATP
Carbamoil – P
2° paso limitante
Carbamoil – P + Aspartato
N – carbamoil
aspartato
3° paso
Cierre del anillo fenol
Dihidroorotato
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
4° paso oxidación
Dihidroorotato + NAD+
Orotato + NADH + H+
5° paso adición de la ribosa
Orotato + PRPP
Orotidina 5’monofosfato
(OMP)
6° paso descarboxilación
OMP
Uridina 5’monofosfato + CO2
UMP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica
orotato
fosforribosil
transferasa
ácido orótico
OMP
orotidilato
descarboxilasa
OMP
UMP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica
Síntesis de ADN, dificultades en
tejidos de rápida proliferación como
hematopoyéticos
Anemia
de cristales de ácido órótico en la
orina, color naranja
Tratamiento con uridina en forma oral
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Formación de di y tri- fosfatos
UMP + ATP
UDP + ADP
UDP + ATP
UTP + ADP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Formación de CTP
UTP
+
+
O
Glutamina
ATP
HN2
CTPsintetasa
CTP
O
N
R 5 – P –P –P
NH2
N
O
N
R 5 –P –P -P
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Gasto energético de novo
4 ATP
Síntesis de PRPP
2 ATP
1° paso síntesis de UTP
2 ATP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
De recuperación
Pirimidina fosforribosil transferasa
Orotato + PRPP
OMP + P Pi
Uracilo + PRPP
UMP + P Pi
Timina + PRPP
TMP + P Pi
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Gasto energético de recuperación
2 ATP
Síntesis de PRPP
2 ATP
Catabolismo de bases pirimídicas
1° paso
2° paso
Citosina
NH2
N
NH3
NADPH +H+
½ O2
Uracilo
H
NADP+
O
H
O
HN
H
Dihidrouracilo
NH
O
H
NH
O
HN
H
H
H
H
O
NH
Catabolismo de bases pirimídicas
COO-
3° paso
H2N
Dihidrouracilo
H2O
CH2
C
O
CH2
NH
β-Ureidopropionato
(N-carbamil- β-alanina)
4° paso
H2O
β-alanina
H3N+-CH2-CH2-COOO2
CH3-COO-
CO2 + NH3
Catabolismo de bases pirimídicas
1°paso
NADPH + H+
O
CH3
NADP+
HN
O
O
NH
HN
CH3
β-Ureido
isobutirato
H
Timina
H
O
2°paso
Dihidrotimina
H
NH
COOCH2
H2 N
C
H2O
H
CH2
C
O
NH
Catabolismo de bases pirimídicas
3°paso
β-Ureidoisobutirato
H2O
H3N+ - CH2 –CH – COOCO2 + NH3
CH2
β-Aminoisobutírico
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
ADP
dADP
GDP
dGDP
CDP
dCDP
Ribonucleótido reductasa
Tiorredoxina
Reducida
Tiorredoxina
Oxidada
Tiorredoxina reductasa
NADP+
NADPH
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
Formación de TMP
dUDP dUMP
timidilato
sintetasa
N5-N10-metilen
H4-folato
dTMP
H2-folato
O
HN
dihidrofolato
reductasa
N5-N10-metilen
H4-folato
CH
O N
dR 5-P
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
Metotrexato:
inhibidor de la dihidrofolato reductasa
N5-N10-metilen H4-folato
formación de dTMP
síntesis de ADN
Terapia de cancer