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Aspetti molecolari delle demenze
degenerative
Prof. Gabriele Siciliano
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa
Demenza
• Patologia del SNC caratterizzata da
deterioramento di un livello acquisito di
funzioni cognitive, conative e
comportamentali
CLASSIFICAZIONE DELLE DEMENZE
1a. Demenze primarie
4. Demenze da disturbi endocrino metabolici
Malattia di Alzheimer
Patologia Tiroidea e Paratiroidea
Demenza Frontotemporale
Patologia ipopituarica
Malattia corpi Lewy
Malattie epatiche
1b. Demenza associata a malattie
Uremia
con degenerazione neuronale primaria
M Wilson
M Parkinson
Demenza dialitica
Corea di Huntington
5. Demenza da idrocefalo normoteso
PSP
6. Demenza da malattie carenziali
Degenerazione spino-cerebellare
S. Korsakoff-Wernicke
M Hallervorden-Spatz
Pellagra
Epilessia Mioclonica progressiva
M Marchiafava-Bignani
2 Demenza vascolare
Deficit di Vit.B12 e di folati
Infarti Multipli
7. Demenza da encefalopatie tossiche e da farmaci
Stato lacunare
8. Demenza da malattie cerebrali di varia genesi
M Binswanger
Tumori cerebrali
Infarti di confine
Traumi cranici
Aneurismi e malformazioni A-V
Infezioni
Anossia ed ipossia
Sindromi paraneoplastiche
3. Demenze e malattie da prioni
M Creutzfeldt-Jacob
Kuru
M Gerstmann-Straussler-Scheinker
Altri disturbi cerebrali
9. Demenza da encefaliti, meningiti, mal.autoimmuni
Neurosifilide, AIDS, etc
10. Demenza da altre malattie
Sclerosi Multiple, M. di Whipple, etc
Aspetti clinici
• Classificazione
– Degenerative o primarie
– Trattabili
Epidemiologia
Genetica
diagnosi
• Di probabilità nelle primarie
•
•
•
•
•
Esclusione delle forme trattabili
- esami bioumorali
- esami neurofisiologici
- esami neuroradiologici
- test genetici
GENERALITA’
Malattia di Alzheimer (MA): malattia cronica
degenerativa caratterizzata da depauperamento
neuronale prevalente nella neocortex.
Principale causa di demenza nell’adulto.
Esordio dopo i 60 anni di età.
Prevalenza:
- 2-5% tra 65 e 69 anni
- circa il 20% tra 80 e 85 anni
- quasi il 50% della popolazione >85 anni.
Frequenza lievemente superiore nel sesso femminile:
maggiore longevità?
ASPETTI NEUROPATOLOGICI
Atrofia dei lobi temporali e frontale
Compromissione
di
strutture
profonde
dell’encefalo, quali l’amigdala, il bulbo olfattorio e
il nucleo di Meynert
MALATTIA DI ALZHEIMER E SISTEMA
COLINERGICO
NEUROPATOLOGIA DELLA
MALATTIA DI ALZHEIMER
•
•
•
•
•
Placche senili
Grovigli neurofibrillari
Degenerazione granulo-vacuolare
Angiopatia congofila
Corpi di Hirano
CARATTERISTICHE
ULTRASTRUTTURALI
Gli elementi istopatologici caratteristici della MA sono
le placche senili e i gomitoli neurofibrillari
PLACCHE SENILI
Le placche senili rappresentano strutture intercellulari
alla cui costituzione concorrono prolungamenti delle
cellule nervose, cellule gliali e un nucleo di beta
amiloide (A).
La A è un frammento di una proteina a maggior
peso molecolare: APP (amyloid precursor protein),
il cui gene mappa sul braccio lungo del cromosoma
21
E’ costituita da 39-43 aa (esoni 16,17 APP)
Le sue funzioni non sono note: ruolo trofico?
Neuroprotezione?
AMILOIDOSI
Deposizione extracellulare di materiale eosinofilo,
ialino, formato principalmente da fibrille di natura
polipeptidica ripiegata a lenzuolo in forma .
Può essere limitata ad una sede (A. localizzata), più
spesso diffusa in vari tessuti (A. generalizzata), con
depositi prevalentemente perivasali.
La deposizione induce morte cellulare e atrofia
parenchimale:
• azione citotossica
• difetto di irrorazione ematica
• compressione meccanica
AMILOIDE
Da Martin, N Engl J Med 1999
DEGENERAZIONE NEUROFIBRILLARE
La degenerazione neurofibrillare è legata alla presenza
della proteina tau iperfosforilata.
La proteina tau (cr. 17) svolge il ruolo di stabilizzare le
proteine deputate a costituire l’architettura del
citoscheletro assonale.
L’aumentata fosforilazione della proteina tau è
ritenuta responsabile della perdita della sua normale
funzione e della formazione di aggregati proteici ad
azione tossica nei confronti delle cellule in cui questi si
accumulano.
LA CASCATA PATOLOGICA DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
Fattori di rischio
ambientali
APP
Mutazioni
patogenetiche
PS 1,2
β Amiloide
ApoeE A2M
Neurodegenerazione
Gomitoli
neurofibrillari
Placche
Fattori di rischio
genetici, stress
ossidativo, apoptosi
Disfunzione colinergica
Sintomi clinici
Modificata da Govoni, 2002
-AMILOIDE E CALCIO
Aging
neurotox
Glu
Prion
protein
B-amiloide
Aumento del Ca
intracellulare:
attivazione enzimatica (fosfolipasi, proteasi, endonucleasi
alterazione del citoscheletro
blocco della funzione mitocondriale
apoptosi
 AMILOIDE E ESTROGENI
Perdita
di
una
funzione
ormonale
protettiva correlata agli estrogeni: 17beta estradiolo stimola il metabolismo
non amiloidogenico di APP
Estrogeni:
a. protezione sistema colinergico
b. prevenzione atrofia neuronale
c. aumento CBF
d. sinergismo con NGF
e. riduzione sintesi mRNA APP
(SHI J et al,1998).
-AMILOIDE E
INFIAMMAZIONE
IL-1,6
Prot.
fase
acut
a
DEGENERAZIONE
NEURONALE
APP, a1
 amiloide
Attivazione
complemento
radicali liberi
Attivazione
Microglia
citochine
Attivazione proteasi e
complemento
diagnosi
• Di probabilità nelle primarie
•
•
•
•
•
Esclusione delle forme trattabili
- esami bioumorali
- esami neurofisiologici
- esami neuroradiologici
- test genetici