Casi Clinici Dipartimento Clinico di Pediatria Piastrinopenia in piccola con sindrome di Down
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Casi Clinici Dipartimento Clinico di Pediatria
Piastrinopenia in piccola con sindrome di Down
Tutor
Prof. Roberto Della Casa
AIF
Dott.ssa Gerarda Cappuccio
Sabrina, 5 anni e 2/12
Affetta da sindrome di Down, seguita regolarmente in follow-up presso L’Area Funzionale di Genetica Clinica Pediatrica Anamnesi familiare:
Storia familiare positiva per tiroidite, nonna paterna deceduta in seguito a Linfoma non-Hodgkin tipo T
Anamnesi patologica remota:
- Nata a termine da TC, PN 2050 Kg, CC 30 cm, L 44 cm, APGAR 8-9 - Alla nascita per facies suggestiva praticava cariotipo standard, dal quale risultava trisomia libera cr. 21. - DIA, chiusura spontanea a Marzo 2009 - Ipertiroitropinemia isolata - GRIFFITHS SCALES QS 52
Anamnesi patologica prossima:
• • • In data 11.5.2012, episodio febbrile trattato con antipiretici ed Amoxi-Cla Per approfondimento ha praticato esternamente in data 27.5.2012 esami ematochimici: TORCH, Indici infiammatori, emocromo
TORCH:
positività IgG per rosolia, e per EBV
02.05.2
012 27.05.2
012 WB C
7.4
9.54
RBC
4.74
4.4
HB
13.6
12.8
PLT 270 48 NEU
49.7
33.2
LINF MON EOS BASO VES
40.3
51.7
3.1
13.4
2.3
0.9
1.4
0.8
57 PCR 5 (0- 0.5 mg/dL)
Ricovero presso la nostra struttura per approfondimento diagnostico per insorgenza
acuta di piastrinopenia
A Ricovero…
Esame clinico
Buone condizioni cliniche generale Attività cardiorespiratoria regolare
Apiressia
Colorito cutaneo roseo-pallido, presenza di
qualche ecchimosi
agli arti inferiori,
rare petecchie
a livello del collo, palato duro e braccio sinistro, Linfoadenomegalie laterocervicali Addome piano trattabile,
no epatosplenomegalia Es. Laboratorio: WBC RBC HB PLT NEU LINF MON EOS BAS VES PCR 02.05.2012
7.4
4.74
13.6
270
27.05.2012
9.54
4.4
12.8
48
29.05.2012 10.7
3.99
11.8
36
49.7
40.3
3.1
33.2
30.2
51.7
49.8
13.4
19.1
2.3
0.9
0.5
1.4
0.8
0.4
57 5 (0- 0.5 mg/dL) 45.68 (0- 5 mg/L) Coagulazione:
nella norma
Trombocitopenia isolata
Definizione: conta piastrinica < 150.000/ µL
Forme congenite
Bernard-Soulier sy May-Hegglin sy Sebastina sy Epstein’s sy Fechtner sy Gray platelet sy Montreal platelet sy Wiskott-Aldrich Von Willebrand typo 2B, Trisomia 13, 18 TAR sy Da farmaci Chinino Tiazidici, Alcool Eparina, Tirofiban Paracetamolo Diclofenac, Furosemide Penicillina, Trimetoprim Clortalidone, Indometacina Valproato, Diazepam Ranitidina Vancomicina Post-trasfusionale
Forme acquisite
Patologie sistemiche Disordini ematologici Porpora trombocitopenica idiopatica, LES, Porpora trombotica trombocitopenica, Sindrome emolitica uremia, Uremia, CID, ipersplenismo Disordini mieloproliferativi cronici, Leucemia mielogena, Anemia aplastica Trombocitopenia amegacariocitica
Thrombocytopenia During Childhood: What the Padiatrician needs to know, Buchan, Pediatrcs in Review 2005
Trombocitopenia isolata
Forme acquisite
Causa più frequente di trombocitopenia in età infantile Trombocito penia isolata
PTI
Età 5 anni Familiarità per patologie auto imunitarie Storia di infezione virale antecedente la manifestazion e clinica
PTI
Porpora trombocitopenica immune acuta (PTI)
Epidemiologia:
Disordine acquisito autoimmune più comune dell’età pediatrica Prevalenza: 5/100.000 Picco d’incidenza tra 2-5 anni Forma di trombocitopenia acuta severa autolimitante Durata minore di 6 mesi Remissione spontanea nell’85% dei casi Il 70% si verifica 1-4 settimane dopo una infezione virale Familiarità per patologie autoimmunitarie Conta piastrinica è minore di 20.000/µL talvolta la di sotto di 5000/µL
Clinica:
Petecchie ed ecchimosi, ematuria, Epistassi, ematochezia emorragie intracraniche (complicanze rare) Splenomegalia
Patogenesi:
Piastrinopenia da consumo Sviluppo di autoanticorpi contro le glicoproteine di Membrana delle PLT Risultato di un alterato meccanismo di tolleranza immunologica o di una cross-reazione verso Ag virali In tal modo l’emivita delle PLT pari a 7 giorni è marcatamente ridotta
PTI
Trattamento Conta PLT (x10 3 /µL)
> 100 50- 100 20- 50
Relazione tra conta PLT e sanguinamenti Segni e Sintomi
Nessuno Minimi (dopo traumi maggiori e chirurgici) Secondo le linee guida della Società Americana di Ematologia il miglior trattamento è “watchful waiting”, eccetto quando: la conta piastrinica è < 20.000 con “wet bleeding” la conta piastrinica è <10. 000 PLT 20- 5 possono essere Moderati (Cutanei e mucosi “scambiate” per < 5 SNC) può essere falsamente bassa!
Condotte da evitare •Farmaci: Aspirina, Ibuprofene •Limitare l’attività del piccolo • • • • Trattamento farmacologico Prednisone: 1-2 mg/kg/die per 2-3 sett IVIG: 400 mg/kg/die per 5 giorni o 0.8-1 gr/Kg/die per 2 giorni consecutivi risposta attesa dopo 72 ore Ig anti-D: 75 µg/Kg ripetuta per 3 o 4 giorni i.m. Trasfusione PLT: scarso beneficio in PTI (utile in caso di rischio emorragico importante) 1U per ogni 5-10 Kg
Trrombocytopenia During Childhood: What the Padiatrician needs to know, Buchan, Pediatrcs in Review 2005
Corticosteroids versus intravenous immune globulin for the treatment of acute immune thrombocytopenic purpura in
children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, Beck CE, J. Pediatrics, 2005
Supporta la diagnosi Storia familiare positiva Per patologie autoimmunitarie, Storia di infezioni virali antecedenti Età tra 2-5 anni Petecchie ed ecchimosi, ematuria, Epistassi, ematochezia emorragie intracraniche (complicanze rare) Splenomegalia
Sospetto PTI
Anamnesi Clinica
4% 4% 3% 3% 3% 2% 2% 1% 22% 24% 32%
ITP Anemia aplastica Leucemia Linfocitica Linfoma Sindrome emolitico uremica Ipoplasia megacariocitica Trombocitopenia indotta da Farmaci Ipersplenismo Trombocitopenia neonatale Plasmodium falciparum Leishmaniosi
Orienta verso altre diagnosi Utilizzo di Farmaci Storia familiare positiva per trombocitopenia Insufficienza renale Sordità per suoni alti Immunodeficit Anomalie scheletriche Coopresenza di patologie sistemiche Studio retrospettico dell’eziologia della trombocitopenia in pazienti < 12 anni
Thrombocytopenia in children
, Jan 2004
Supportano la diagnosi Trombocitopenia Primitiva, MPV nella norma Anemia in caso di emorraggie importanti, o conocmitante presenza di deficit marziali
Sospetto PTI
Lab Emocromo completo, MPV, con reticolociti
Orientano verso altre diagnosi Secondaria--LLC, sindrome di Evans Aumento reticolociti--- anemia emolitica o perdite ematiche croniche Aggregati piastrinici---pseudopiastrinopenia Lieve neutropenia, anemia con MCV aumentato-- Anemia aplastica, mielodisplasia, acuta leucemia, Anemia megaloblastica Nella norma Anti PLT possibile positività; Emogruppo: se Rh+ possibile utilizzo delle Ig anti-D
Profilo coagulativo Anticorpi anti-PLT, ANA, ACLA, anti-DNA, emogruppo, test di Coombs
Sospetto infezione Meningococcica, Sospetto coagulopatia sottostante Autoanticorpi---connettiviti, Coombs---emopatie emolitiche Possibile positività di PCR PLT giganti (reperto raro ma possibile), normale morfologia dei globuli rossi e globuli bianchi possibile riscontro di linfociti attivati ed eosinofilia
Pannello generale, Ig sieriche Titoli virali, PCR, anticorpi anti-H. Pylori Striscio periferico
Malattie sistemiche, SEU, Epatiti, emolisi, Immunodeficienze comune variabili, WA, CMV, EBV, HIV, infezione HP Microtrombociti---WA, Macrotrombociti--- MYH9 Schistociti--- PTT, SEU Satellismo piastrinico--- Pseudopiastrinopeinia Macrocitosi, Blasti, neutrofili ipogranulati, PLT giganti, ipogranulari, corpi di Pappenheim---- MDS, leucemia Normale o talvolta incremento del numero di megacariociti
Aspirato midollare
Presenza di blasti--- patologie neoplastiche
The guidelines of the American Society of Hematology, Blood 1996 Hematologica, 2000 AIEOP
Aspirato midollare
Morfologia midollare in pazienti con PTI: Megacariociti nella norma o iperplastici, Prevalente morfologia megaloblastica, assenti altri reperti peculiari L’aspirato midollare è utile SOLO nei seguenti casi: • • • • Dubbi circa la diagnosi Deve essere intrapresa terapia con steroidi Fallimento della risposta terapeutica se intrapresa In pazienti con sindrome di Down in cui la trombocitopenia potrebbe essere la spia dello sviluppo della leucemia megakarioblastica
Is bone marrow aspiration needed in acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura to rule out
leukemia?Calpin C, Archives of pediatrics & Adolescent Medicine, 1998 Leukemia in Down syndrome a review, Zipursky, Pediatric Hematology and Oncology1992
Trombocitopenia & Sindrome di Down
• • • Trombocitemie ereditarie sono state associate a mutazioni di GATA-1 gene importante nell’emopoiesi e trombocitopoiesi la cui attività è strettamente legata alle proteine della famiglia ETS, i cui loci sono a livello di 21q22.1
PTI prevalenza più elevata in pazienti con SD (1: 230) Pazienti con SD, sono più a rischio per lo sviluppo di patologie a genesi autoimmunitaria
ETS2 and ERG promote megakaryopoiesis and synergize with alterations in GATA-1 to immortalize hematopoietic progenitor cells,
Blood 2009 Inherited thromobocytopenia due to GATA-1 mutations, Millikan PD, Semin Thromb Hemost. 2011 Possibili anomalie autoimmunitarie
GATA
Anomalie Ematologiche & Sindrome di Down
- Neonati con SD possono presentare neutrofilia, trombocitopenia, policitemia; - Malattia mileoproliferativa transitoria si riscontra in pazienti con DS con meno di 3 mesi: indentificazione di blasti per lo più megacarioblasti, risoluzione spontanea dai 3 mesi di vita; - Rischio aumentato di 10- 20 volte di sviluppare Leucemie mieloidi e linfatiche -Il 66% delle forme mieloidi esprimono markers megacariocitici (Forma M7), risultandone una prevalenza di 500 volte superiore La leucemi megacariocita nella SD è associata specificamente a mutazioni in GATA-1
A unique role of GATA-1 in Down syndrome Acute Megakaryocytic leukemia Biology and Therapy
, Xavier, PLOS 2011
…e Sabrina?
Pratica nuovo
emocromo
,
indici di funzionalità epatica, pancreatica e renale Eco-addome:
non evidenzia di epatosplenomegalia
- Rischiesti:
Anti-PLT Test di Coombs diretto ed indiretto Striscio periferico (inviato all’Ospedale Pausilipon)
WBC RBC HB 02.05.2012
7.4
4.74
13.6
PLT 270 NEU% LINF% MONO% EOS% BASO% VES PCR 49.7
40.3
3.1
2.3
1.4
27.05.2012
9.54
4.4
12.8
48
29.05.2012
10.7
3.99
11.8
36
30.05.2012 9.8
4.23
12.5
28
33.2
30.2
24.8
51.7
49.8
51.8
13.4
19.1
22.6
0.9
0.5
0.5
0.8
0.4
0.3
57 5 (0- 0.5 mg/dL) 45.68 (0 5 mg/L)
LDH Ferritina
1445 302
In attesa del risultato dello striscio periferico la piccola pratica infusione di
IGIV
alla dose di 1 gr/kg per 2 giorni
…e Sabrina?
Comparsa di nuove petecchie ed ecchimosi a carico degli arti inferiori!!!
Dolenzia a carico dell’anca destra!!!!
Striscio periferico
: evidenza di elementi immaturi con elevato rapporto nucleo/citoplasmatico, evidenza di granuli intracitoplasmatici!
02.05.2012
27.05.2012
29.05.2012
WBC RBC
7.4
4.74
HB
13.6
9.54
4.4
12.8
10.7
30.05.2012 01.06.2012
02.06.2012
9.8
6.92
6.1
3.99
11.8
4.23
4 3.41
12.5
11.7
10
PLT
270
48 NEU% LINF% MONO% EOS% BASO% VES PCR
49.7
40.3
3.1
2.3
1.4
33.2
51.7
13.4
0.9
0.8
57 Leucemia Linfoblastica Acuta
30.2
49.8
19.1
0.5
0.4
5 (0- 0.5 mg/dL) 45.68 (0 5 mg/L) 28 17 8
24.8
51.8
22.6
11.4
56.9
1 Non valutabile Non valutabile Non valutabile 0.5
0.3
0.4
0.3
Non valutabile Non valutabile
55.31
LDH Ferritina LUC 1445 302 1659 29
Pratica infusioni Piastriniche
: 2 Unità Preparato Piastrinico Pediatrico
Aspirato midollare:
Cellularità ricca, presenza di blasti linfoidi a morfologia FAB L2 (circa 80%). Citometria a flusso: Blasti linfoidi circa il 90%, CD 45dim, CD19, CD34, HLA DR, TdT, espressione di CD10 8-9%
…e Sabrina?
Analisi molecolare delle traslocazioni cromosomiche: non evidenza di riarrangiamento molecolare per le traslocazioni analizzate Immunofenotipo Midollare:
LLA pre B a bassa espressione di CD10
LLA & SD (DS-LLA)
• LLA si manifesta tipicamente con citopenie; sebbene i pazienti con SD hanno una conta piastrinica più bassa e valori di Hb più alti. La leucocitosi supera raramente le 50.000/ µl
Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic sy in children with Down Syndrome
, Lange, Blood 1998 • Più del 90% dei blasti sono precursori B; ridotta frequenza di anomalie traslocazioni t(12;21), t(1;19), t(4;11), t(9;22) ed iperploidie.
Clinical characteristic and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia,
Whitlock, Blood, 2005 • Peggiore prognosi, che è parzialmente secondaria all’assenza di markers citogenetici con impatto prognostico favorevole. La chemioterapia induttiva standard causa maggiore tossicità in questi pazienti limitando la possibilità di terapie intense di salvataggio. Ulteriore motivo della ridotta overall survival in pazienti con SD.
Prognosis of Down’s syndrome with acute leukemia,
Levitt, Arch Dis Child, 1990
LLA & SD (DS-LLA) TERAPIA
Protocollo AIEOP LAL 2000
FASE Ia, gg 8-33
Vincristina, Daunoblastina, L Asparaginase, Cortisone MTX i.t., gg15, 29 Valutazione: aspirato midollare
FASE Ib
Ciclofosfamide, 6 mercaptopurina (6MP ), citosina arabinoside (citarabina) MTX i.t. gg 38,52 Valutazione: aspirato midollare Studi hanno dimostrato che i piccoli pazienti con SD sono più “fragili” essendo più suscettibili agli effetti tossici dei farmaci (soprattutto quel che concerne le infezioni e mucositi) Con l’ausilio di cure di supporto e lievi modifiche dello schema terapeutico previsto dalle linee guida è migliorato l’outcome della fase induttiva nei pazienti con SD; tra queste: -Particolare e meticolosa attenzione ai pazienti ed ospedalizzazione nell fasi neutropeniche Evitare l’utilizzo delle antracicline nelle fasi induttive Sospensione del Desametasone durante l’intensificazione ritardata Riduzione (anche della metà) del MTX dosing
Acute lymphoblastic Leukaemia in children with Down syndrome: an updated review
, maloney, Bjh 2011
Flow-chart suggerita in pazienti con SD e riscontro di trombocitopenia
Anamnesi ed EO Emocromo completo, Indici infiammatori, ANTI-PLT Striscio periferico Ed Aspirato midollare Assunzioni di farmaci, età insorgenz, valutare l’entità delle manifestazioni cuteneeo-mucose Studio del volume PLT, presenza di citopenie in altre Linee, Valutare efficacia terapeutica delle Ig in vena,
Evitare utilizzo di steroidi
Alterazioni mieliodi (megakariocitarie) linfoidi Terapia specifica Limitazione utilizzo Antracicline e MTX
Take-home messages