Transcript Weg naar rationele(re) breekpunten voor antibiotica: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Weg naar rationele(re) breekpunten voor antibiotica:
Rol en activiteiten van het European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
En enkele persoonlijke standpunten
Paul M. Tulkens
Vertegenwoordiger van ISC tot EUCAST
Unité de pharmacologie cellulaire et moléculaire
Université catholique de Louvain, Bruxelles
Gebaseerd op presentaties van Gunnar Kahlmeter voor EUCAST,
en enkele slides van Johan Mouton (NL)
• Hasselt (Zuid Oost Limburg Ziekenhuis) 4-06-07
• Antwerpen (Universitair Ziekenhuis) 11-06-07)
• Destelgergen (Oost-Vlanderen Infectiologie vergardering) 18-06-07
• Brugge (Algemeen Ziekenhuis St-Jan) 11-12-07
EUCAST Breekpunten - 2007
1
Wat is een breekpunt ?
• Een ‘magisch getal’ dat in vitro bepaald door de
microbioloog wordt verkregen en dat tot doel heeft te
voorspellen of het antibioticum doeltreffend zal zijn in
vivo.
• De in vitro verkregen waarden vormen een continue
functie. Het verkregen cijfer wordt echter als volgt
geïnterpreteerd...
– gevoelig …
(S)
– intermediair… (I)
– resistent …
(R)
en dit is wat de clinicus zal krijgen
1
die kan omgezet worden in een MIC (zie verder); geautomatiseerde systemen gebruiken groeien snelheid…
EUCAST Breekpunten - 2007
2
Waartoe dienen breekpunten?
Om eerlijk te zijn, heb ik het mij al dikwijls afgevraagd…
Goed
EUCAST Breekpunten - 2007
Slecht
3
Waartoe dienen breekpunten ?
Misschien omdat…
1. Dokters willen graag weten of de bacterie goed of slecht is …
2. Overheden willen graag kunnen zeggen "Doe dit" en "Doe dat niet"...
3. De industrie wil graag weten "Waneer kan ik" en "Waneer kan ik niet"
4. Advocaten willen graag weten of U schuldig of onschuldig bent ...
5. Microbiologen willen iedereen eenvoudige antwoorden geven…
EUCAST Breekpunten - 2007
4
Eenvoudige antwoorden …
Goed !!
Slecht !!
Tja…
EUCAST Breekpunten - 2007
5
Laat ons met de basis beginnen: de MIC !
Gekende hoeveelheid
bacteriën
0
0.25
µg/mL µg/mL
0.5
µg/mL
1.0
µg/mL
2.0
µg/mL
4.0
µg/mL
8.0
µg/mL
16
µg/mL
Steeds hogere
concentraties
antibioticum
EUCAST Breekpunten - 2007
6
Hier is de MIC * !
24 u later ….
0
0.25
µg/mL µg/mL
0.5
µg/mL
Steeds hogere
concentraties
antibioticum
EUCAST Breekpunten - 2007
de laagste antibioticumconcentratie van een antibioticum
die bacteriegroei verhindert
1.0
µg/mL
2.0
µg/mL
4.0
µg/mL
8.0
µg/mL
16
µg/mL
* Minimum Inhibitory Concentration
(Minimale Inhiberende Concentratie)
7
Maar hoe moet het nu verder ?
Bacteriën
Afweersysteem
gastheer
Antibioticum
PK/PD
profile
Bacteriële
eradicatie
Klinisch
succes
EUCAST Breekpunten - 2007
En het moet
straf zijn,
manneke !
8
Maar, wat is straf ?
Goed !!
0.015 0.03 0.06
serumspiegel (concentratie)
0.12
0.25
0.5
1
2
4
8
16
32
MIC (µg/ml)
EUCAST Breekpunten - 2007
9
Is dit nog straf ?
Goed !!
serumspiegel (concentratie)
Slecht !!
0.015 0.03 0.06
0.12
0.25
0.5
1
2
4
8
16
32
MIC (µg/ml)
EUCAST Breekpunten - 2007
10
En is dit ook nog straf ?
serumspiegel (concentratie)
0.015 0.03 0.06
0.12
MIC (µg/ml)
EUCAST Breekpunten - 2007
0.25
0.5
1
2
4
8
16
32
Tja…
11
Waar moet het breekpunt liggen ?
hier ?
hier ?
Nee, daar !
EUCAST Breekpunten - 2007
12
Piek of Dal ?
Nog een voorbeeld van de verschillen tussen
Amerikanen en Fransen !
piperacillin in V.S.: 64 µg/ml
azithromycin in Frankrijk: 0.25 µg/ml
EUCAST Breekpunten - 2007
13
Maar ook tussen de Europeanen onderling …
Naar Mouton, 8th ISAP symposium, Nijmegen, 2001
EUCAST Breekpunten - 2007
14
Wat was HET probleem ?
• Europa had verschillende nationale breekpuntcommissies
… en daardoor verschillende breekpunten voor eenzelfde
antibioticum… *
• De Amerikaanse breekpunten werden door het NCCLS**
vastgesteld. Maar deze waren
– niet (altijd) rationeel en realistisch.
– door de specifieke Amerikaanse situatie (dosering,
resistentiepatronen, Industriedruk, enz…) beïnvloed
– en … verschillend van de nationale breekpunten in Europa
*
Bij gebrek aan een nationale commissie, gebruikten Belgische microbiologen meestal
de NCCLS breekpunten …
** National (US) Committee for Clinical Laboratory Standards
EUCAST Breekpunten - 2007
15
Een eenvoudig voorbeeld
cefotaxime vs. E.coli
S< / R
BSAC
2 / >4
CA-SFM
CRG
DIN
NWGA
SRGA
NCCLS
Verenigd Koningrijk
Frankrijk
4 / >32
Nederland
4 / >16
Duitsland
2 / >16
Noorwegen
1 / >32
Zweden
0.5 / >2
V.S.
8 / >64
Niettemin werden deze breekpunten dagelijks gebruikt door de
microbiologen om clinici in te lichten over de gevoeligheid van
de bacteriën die zij moesten bestrijden
EUCAST Breekpunten - 2007
16
Wat is EUCAST ?
European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing
• in 1997 opgestart
• met steun van
• European Society for Clinical Microbiology and Infectious
Diseases (ESCMID)
• Nationale Breekpuntcommissies in Europa
(GB, F, D, NL, N, S)
• gefinancierd door
• ESCMID
• Nationale Breekpunten Commissies
• DG-SANCO van de Europese Unie (E-CDC vanaf 2008)
EUCAST Breekpunten - 2007
17
Doelstellingen van EUCAST
•
In Europa
– gemeenschappelijke breekpunten opstellen voor de
opvolging/surveillance van antibioticaresistentie
– de klinische breekpunten voor bestaande antibiotica en nieuwe
moleculen harmoniseren
– standaardisatie van de gebruikte methoden bevorderen
– samenwerken met de groepen die zich buigen over
gevoeligheidsbepalingen en epidemiologie van de resistentie
– de Europese Unie adviseren wat de methoden en de interpretatie van
de genomen maatregelen betreft
•
In de wereld
– met andere groepen (bv. CLSI [nieuwe naam van het NCCLS])
samenwerken teneinde een internationale consensus te bereiken over
de methoden voor gevoeligheidsbepaling en, indien mogelijk, ook voor
de breekpunten
EUCAST Breekpunten - 2007
18
EUCAST 1st stap:
definitie van epidemiologische "cut off" waarden
(Wild type)
•
Een micro-organisme wordt als "wild-type" beschouwd bij afwezigheid
van een resistentiemechanisme (mutationeel of verworven) ten aanzien
van het antibioticum in kwestie
•
De verdeling van de MIC-waarden van de "wild-type" micro-organismen is
opgesteld op basis van gegevens afkomstig van laboratoria die met
EUCAST samenwerken (alle laboratoria kunnen samenwerken)
•
Dit maakt het mogelijk om een epidemiologische "cut-off" waarde te
bepalen
•
Een micro-organisme wordt als "wild-type" of "non wild-type"
gecatalogeerd in functie van zijn plaats binnen of buiten de wild type
distributie
Epidemiologische "cut-off" waarden zullen niet veranderen naargelang de omstandigheden …
EUCAST Breekpunten - 2007
19
http://www.eucast.org
• Kies een antibioticum of een micro-organisme… en na
enkele seconden verschijnt een tabel met de verdeling
van de MIC-waarden.
EUCAST Breekpunten - 2007
20
De blauwe kadertjes
stemmen met de wildtype stammen
overeen.
• Door op een van de
antibiotica te klikken,
verkrijgt u de
verdeling van de
MIC-waarden van
"wild-type" isolaten
EUCAST Breekpunten - 2007
21
Waar is de epidemiologische
"cut off" ?
EUCAST Breekpunten - 2007
22
Hier
EUCAST Breekpunten - 2007
23
Boven deze waarde is er een
resistentiemechanisme aanwezig
Hier
EUCAST Breekpunten - 2007
24
Maar voor de clinicus blijft de
hanvraag: tot welke MIC kan ik
een bepaald antibioticum
gebruiken zonder de kans op
klinisch falen te vergroten
EUCAST Breekpunten - 2007
25
EUCAST bepaling van klinische breekpunten
Klinisch gevoelig (S)
 Niveau van antibacteriële doeltreffendheid met hoge waarschijnlijkheid
van therapeutische succes
Klinisch tussenliggend (I)
 Niveau van antibacteriële doeltreffendheid met onbepaalde
waarschijnlijkheid van therapeutische succes
Klinich weerstandig (R)
 Niveau van antibacteriële doeltreffendheid met hoge waarschijnlijkheid
van therapiefalen
Klinische breekpunten kunnen aangepast worden aan zich-gewijzigende
omstandigheden (verandering van dosering, b.v.)
EUCAST Breekpunten - 2007
26
Hoe bepaalt EUCAST de klinische
breekpunten voor bestaande antibiotica ?
1. De gegevens betreffende de dosering, de formulering, de
klinische indicaties en de doelwit-organismen worden
geëvalueerd, en de relevantie van de verschillende beschikbare
breekpunten worden grondig geanalyseerd.
2. Een hoge aantal MIC-verdelingen worden verzameld teneinde de
epidemiologische cut-off van de "wild-type" stammen vast te
leggen (WT  X mg/L)
EUCAST Breekpunten - 2007
27
3. Bestaande nationale breekpunten worden vergeleken
4. Farmacokinetische gegevens worden verzameld en
geëvalueerd
• vetrekkend meestal van patiënten
• met behulp van populatiefarmacokinetische modellen indien nodig
5. Pharmacodynamische data worden geëvalueerd
PK/PD-parameters (tijd boven MIC, AUC24u/MIC, Cmax/MIC…) die
de doeltreffendheid bepalen op basis van:
 in vitro studies
 in vivo studies
 klinische studies
• de doeltreffendheid van het antibioticum wordt op een
kwantitative manier vastgesteld
• Het verband tussen de farmacokinetische profielen en het
ontstaan van resistentie wordt onderzocht
EUCAST Breekpunten - 2007
28
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0.25
ciprofloxacin 500 mg q12h oral
fAUC/MIC
fAUC/MIC
Monte Carlo simulaties worden uitgevoerd om een PK/PD
breekpunt te bepalen voor de meest courante doseringsschemas
99% CI
Average
0.5
1
2
4
8
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0.25
MIC mg/L
S = 0.5 mg/L
EUCAST Breekpunten - 2007
levofloxacin 500 mg q24h oral
99% CI
Average
0.5
1
2
4
8
MIC mg/L
PK/PD
S = 1 mg/L
29
6. PK/PD breekpunten worden indien nodig herzien om te
voorkomen dat de "wilde type" MIC verdeling erdoor in twee zou
verdeeld worden
Typische voorbeeld: levofloxacin
Epidemiologishe
cut off: WT<2.0
… dus, een breekpunt
van 2 mg/L werd
aanvaard, maar met
een voetnoot dat dit
enkel geldig is voor
hoge doseringen
PK/PD breekpunt is
1 mg/L maar zou de
"wild-type" populatie in
twee verdelen, die moet
vermeden om een
reproduceerbare
gevoeligheidsbepaling
toe te laten
<2 mg/L
EUCAST Breekpunten - 2007
30
7. Voorlopige breekpunten werden aan de Nationale
Commissies (GB, F, NL, N, N, S) voorgelegd voor
commentaar
8. Raadpleging van:
• EUCAST General Committee
• specifieke commissies van experten indien nodig
(Neisseria, anaeroben, …)
• Farmaceutische Industrie
• Fabrikanten van diagnostische toestellen
• via EUCAST website
9 . Publicatie van een "Rational Document" op de website van
EUCAST
EUCAST Breekpunten - 2007
31
Dit zijn de resultaten…
EUCAST Breekpunten - 2007
32
Voor welke antibiotica zijn
breekpunten beschikbaar ?
• in blauw: breekpunten zijn beschikbaar !
• in zwart: breekpunten nog niet beschikbaar
maar voorzien voor de aangegeven datum
EUCAST Breekpunten - 2007
33
EUCAST Breekpunten - 2007
34
Vergeet niet U dat klinische breekpunten altijd aan een bepaalde dosering verbonden zijn !
EUCAST Breekpunten - 2007
35
Meropenem breekpunt voor
• 0.5 g 3 keer per dag (laagste dosis) is 2
• tot ten minste 1 g 3 keer per dag (hoge dosis) is max. 8
EUCAST Breekpunten - 2007
36
Mogen we het eindresultaat beoordelen ?
EUCAST Breekpunten - 2007
39
Mogen we het eindresultaat beoordelen ?
EUCAST Breekpunten - 2007
40
Mogen we het eindresultaat beoordelen ?
EUCAST Breekpunten - 2007
41
Mogen we het eindresultaat beoordelen ?
EUCAST Breekpunten - 2007
42
Het "Rational Document" is belangrijk
Dus, het kliniche breekpunt is 1/2 mg/L maar het PK/PD breekpunt is lager (0.25/0.5 mg/L)
EUCAST Breekpunten - 2007
43
En wat met de "nog niet" gepubliceerde breekpunten ?
EUCAST Breekpunten - 2007
44
En wat met de "nog niet" gepubliceerde breekpunten ?
 vermoedelijk breekpunten voor piperacillin/tazobactam :
 8/16 voor Enterobacterriaceae
 16/16 voor Pseudomonas
(maar met hoge therapeutische dosis)
EUCAST Breekpunten - 2007
45
Hoe zullen de EUCAST breekpunten in de praktijk
gebruikt worden ?
• Breekpunten van EUCAST kunnen onmiddellijk door
iedereen gebruikt worden…
• De nationale commissies hebben zich ertoe verbonden
om de breekpunten van EUCAST in hun respectieve
landen (GB, F, NL, D, N, S) te implementeren…
• Het merendeel van de geautomatiseerde systemen kan
vanaf nu geherprogrammeerd worden om breekpunten
van EUCAST te gebruiken (vraagt uw leverancier aan)…
en elk systeem zal in 2008 up-to-date gemaakt
worden…
EUCAST Breekpunten - 2007
46
En wat voor België / Et en Belgique ?
Des discussions animées sont en cours …
De Belgische Vereniging voor Infectiologie en Klinische Microbiologie
( = La Société Belge d’Infectiologie et de Microbiologie Clinique)
stuurt de operatie
Sensibiliseringscampagnes, het verzamelen van informatie en het
indentificatie van problemen starten in november 2007... en lopen verder
in 2008 ...
De uiteindelijke bedoeling is de verandering in België te introduceren op
1 januari 2009
Les francophones et / en de Nederlandstaligen gaan akkoord !!
EUCAST Breekpunten - 2007
47
EMEA – ISAP SOP
EUCAST Breekpunten - 2007
48
De toekomst van de EUCAST breekpunten
• Vanaf nu, zijn EUCAST breekpunten officieel en
verplicht voor alle nieuwe antibiotica en voor
alle nieuwe indieningen bij EMEA
• Kunnen, misschien, de nieuwe internationale
standaard worden…
(see why in a moment…)
EUCAST Breekpunten - 2007
49
Collaboration between EUCAST and the
Clinical Laboratory Standards Institute
(CLSI; formerly NCCLS)
• Cephalosporin breakpoints for
Enterobacteriaceae
• Carbapenems and Monobactams (!?)
CEN and ISO (EUCAST and CLSI) – international
reference method for determination of MICs for
non-fastidious bacteria.
EUCAST Breekpunten - 2007
50
EUCAST presentation at CLSI
(January 2005, Tampa, Fla)
EUCAST Breekpunten - 2007
51
But will NCCLS (now CLSI…)
still be authorized to define
breakpoints ?
EUCAST Breekpunten - 2007
52
De onzekere toekomst van CLSI breekpunten …
• Over the last 2 years, FDA has reasserted its legal rights to define
official breakpoints (and removed if from NCCLS, hence its change
of name)
• CLSI may set breakpoints after FDA has defined them, but will NOT
publish them if they are different from those of the FDA... (CLSI may
petition the FDA for breakpoint revision after 2 years...)
• CLSI will try to become the specialized committee of the FDA for
setting breakpoints ... But FDA may not accept this...
• In the meantime, only FDA breakpoints will be legal ... and will be
essentially geared to the protection of the American Public
• Other countries will have no direct impact on the FDA-decision
process ... and may, therefore, look for another, more "non-national"
body for advice and orientation ... This may be CLSI ... or
EUCAST...
communicated at the General meeting of EUCAST during the 17th ECCMID & 25th ICC (Munich, Germany) by the CLSI representative
EUCAST Breekpunten - 2007
53
Zullen goed breekpunten alle oplossen ?
• Breekpunten zijn slechts uw handleiding voor een
behandeling in het algemeen
(wat is de kans op succes voor een "gemiddelde" patiënt ?)
• MIC verdelingen (lokaal, regionaal, nationaal) blijven
essentieel om gevoeligheden te beoordelen en
doseringen te bevestigen of aan te passen…
• De therapie van "moelijk-te-behandelen" patiënten moet
individueel beoordeeld worden in functie van de MIC
waarden …
• Het gebruik van met twijfelachtige doeltreffendheid moet
grondig onderzocht worden…
EUCAST Breekpunten - 2007
54
Toepassing voor een aantal betstaande antibiotica in België
Moxi Levo
% stammen
100
moxi
80
60
levo
40
20
0
0.015 0.03 0.06 0.125 0.25
MIC
EUCAST Breekpunten - 2007
0.5
1
2
4
MIC gegevens: J. Verhaegen et al., 2003
55
Onze persoonlijk visie …
Van Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM.
Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005 Apr;11(4):256-80. PMID: 15760423
EUCAST Breekpunten - 2007
57
Toepassingen voor
Pseudomonas…
gebied met hoog risico (boven aanvaarbare R waarde)
gebied met hoog risico (boven de R waarde)
MIC gegevens vanuit MYSTIC database
(http://www.mystic-data.org/) maar tot Europese
landen beperkt; breekpunten ziin vanuit EUCAST
(http://www.eucast.org)
EUCAST Breekpunten - 2007
58
Toepassingen voor
Pseudomonas…
maar dit is ook een risicogebied…
MIC gegevens vanuit MYSTIC database
(http://www.mystic-data.org/) maar tot Europese
landen beperkt; breekpunten ziin vanuit EUCAST
(http://www.eucast.org)
EUCAST Breekpunten - 2007
59
Een sleutel tot succes
Pathologie en
epidemiologie
Kennis of
“educated guess” van de
the oorzakelijke kiem
Ja
Is dit organisme
met zekerheid
gevoelig ?
...
Lokale MIC
gegevens
Nee
VRAAG MIC
S / I / R is
ontoereikend
!!
Standard dosis
met PK/PD …
EUCAST Breekpunten - 2007
Pas dosering aan op basis
van MIC en PK/PD-gegevens
60
Een sleutel to succes (vervolg…)...
Succes ?
Nee
Ja
Herbeoordeel
• dosering
• therapeutische schema
• antibiotica klasse
op basis van PK/PD
Overweeg
"step-down" therapie
(indien aanvaardbaar vanuit
microbiologische oogpunt)
Help clinici in hun keuze op
basis van
(i) lokale epidemiologie,
(ii) kennis van PK/PD, en
(iii) risico op resistentie
EUCAST Breekpunten - 2007
61
Belangenconflicten … en dankbetuigingen
• Belangenconflicten
– onderzoekstoelagen van Bayer, Pfizer, Wyeth, GSK, …
– Vergoedingen voor voordrachten: AstraZeneca, Aventis, Bayer, …
– Presentiegeld van RIZIV en FOD "Volksgezondheid"
• Dankbetuigingen
– Gunnar Kalhlmeter (voor slides en discussies)
– ISC (en JC Pechère) voor benoeming als afgevaardigde bij
EUCAST
– Johan Mouton (voor inleiding tot de populatiefarmacokinetiek,
slides, en discussies)
– Apoth. Els Ampe (UCL) en Dr. F. Surmont (Wyeth)
voor discussies .. en nazicht van het Nederlands
EUCAST Breekpunten - 2007
62
En om te besluiten…
Laat ons de moeilijkheden niet uit de weg gaan
Maar nu is er tijd …
EUCAST Breekpunten - 2007
echte
successen in Europa
samen te bouwen
63
Destelbergen
18 juni 2007
Hasselt
4 juni 2007
Brugge
11 december 2007
Antwerpen
11 juni 2007
En, natuurlijk, ook vlak bij ons…
EUCAST Breekpunten - 2007
64