Transcript Genómica y prescripción de psicofármacos

Genómica y prescripción
de psicofármacos
Dra. Juana Villarroel Garrido
Clínica Psiquiátrica Universitaria
Hospital Clínico
Universidad de Chile
Julio 2008
Sociedad Chilena de Salud Mental
Introducción: Problemas clínicos
al prescribir psicofármacos
El clínico no tiene cómo predecir la respuesta de un paciente a un
fármaco específico en distintos aspectos del tratamiento:





Eficacia: Un % significativo de los pacientes tratados con
fármacos mantienen síntomas psiquiátricos. No logran
remisión.
Velocidad de respuesta: En la mayoría de los pacientes, la
respuesta a psicofármacos aparece luego de varias semanas de
tratamiento. Hay gran variabilidad entre pacientes.
RAM: Un % significativo de los pacientes tratados desarrollan
efectos adversos inducidos por fármacos. RAM severos, incluso
la muerte.
El tiempo que el clínico requiere para observar si un fármaco
produce efecto, es tiempo perdido si éste no funciona y es
necesario cambiar el tratamiento.
Durante ese tiempo el paciente mantiene síntomas
psiquiátricos, comorbilidades, consecuencias sociales de la
enfermedad, incluso riesgo de suicidio.
Sociedad Chilena de Salud Mental
En la práctica clínica actual
Prescribir un fármaco no es fácil




Es un proceso de ensayo y error.
El uso de esquemas farmacológicos rígidos del tipo “Talla única”
asume que las poblaciones de pacientes son homogéneas con
poca variabilidad interindividual.
Cada paciente puede requerir cambios no planificados en el
fármaco elegido y/o dosis:
 Por falta de Eficacia
 Por RAM
El problema de la variabilidad interindividual está determinado
(entre otos aspectos) por:
 Que los síndromes psiquiátricos están formados por entidades
nosológicas heterogéneas  Endofenotipos.
 Que los pacientes muestren respuestas heterogéneas a
determinados esquemas farmacológicos  Fenotipos espec.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Genoma humano





Existen ~3 billones de bases en el DNA.
99.7% es información compartida por todos los homo sapiens.
0.3% marca las diferencias individuales.
En la era post genoma se conoce la “lista de genes”, pero la
comprensión de las causas de las variaciones interindividuales
aún es limitada, por su gran complejidad.
Existe investigación activa pero aún insuficiente para
comprender cómo influyen los genes a distintos niveles
(molecular, neuronal, redes neurales, conductas, relación con el
ambiente).
Sociedad Chilena de Salud Mental
Heredabilidad
Cuanto aportan los genes
Huntington's
Disease
Schizophrenia
Genes
Environment
Rheumatoid
Arthritis
HDL level
0%
Sociedad Chilena de Salud Mental
50%
100%
Problema: Variabilidad interindividual
¿Cómo resolver este problema?
Identificación de predictores de respuesta

Variables clínicas:



Variables biológicas:




Manuales clasificatorios son insuficientes para caracterizar
pacientes  Diagnóstico sindromático es excesivamente amplio.
Severidad y variaciones clínicas son insuficientes.
N. Plasmático – N. LCR de neurotransmisores o sus metabolitos.
Niveles hormonales – Challenge neurohormonales.
Imágenes funcionales.
Investigación actual  Necesidad de identificar endofenotipos
(genética – clínica) que permitan caracterizar a subgrupos de
pacientes.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Genómica como disciplina que busca respuestas
Conceptos

Farmacogenética:



Estudio de las diferencias interindividuales genéticamente
determinadas en el metabolismo y distribución de fármacos.
Single genes.
Farmacogenómica:




Farmacogenética +
Estudio de las variaciones interindividuales genéticamente
determinadas en los mecanismos de enfermedad y los
blancos de acción de fármacos.
Múltiples genes.
Relación con ambiente intracelular, extracelular,
extraorganismo.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Determinantes de un fenotipo



Genética
 SNPs
 Haplotipos
 Secuenciación
Expresión transcripcional
 Cantidad – funcionalidad de transcripción
 Transcripción RNA total
Proteómica
 Marcadores bioquímicos específicos
 Trascripción proteínas
ambiente
Sociedad Chilena de Salud Mental
Fenotipo
•Enfermedad
•Respuesta a
fármacos
Polimorfismos


Concepto de Polimorfismo: Variantes genéticas
de un gen (al menos 2) que ocurre con frecuencia
significativa ( 1% o más) en la población.
Tipos:

Single Nucleotide
Polymorphism (SNP):

Simple Sequence Length
Polymorphism (SSLP):

Insertion/Deletion:
Sociedad Chilena de Salud Mental
GAATTTAAG
GAATTCAAG
NCACACACAN
NCACACACACACACAN
NCACAN
GAAATTCCAAG
GAAA[ ]CCAAG
Utilidad de la farmacogenómica
en la práctica clínica




Permitiría disecar la heterogeneidad de la
enfermedad y de la respuesta a fármacos.
Como el genotipo de un sujeto es invariable  en
cualquier momento de la enfermedad o
tratamiento puede ser estudiado. No es afectado
por el tratamiento.
Las técnicas actuales permiten estudiar con
precisión el genotipo (sangre – mucosa).
Aporta la oportunidad de


Identificar predictores biológicos de respuesta a
fármacos.
Identificar los sustratos moleculares de la acción de los
fármacos.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Para aplicar la farmacogenómica a la clínica se requiere
I.- Definición de fenotipos




Un tema crucial de los estudios genéticos es la
validez y replicabilidad de los fenotipos en estudio.
La mayoría de los estudios clásicos de
vulnerabilidad chocan con la heterogeneidad de
los pacientes seleccionados.
El fenotipo más usado ha sido la respuesta a
fármaco en el corto plazo, medido por cambios en
escalas estandarizadas.
Menos estudios evalúan tasas de remisión o
recaídas, por largo plazo.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Para aplicar la farmacogenómica a la clínica se requiere
I.- Definición de fenotipos

Pocos estudios incluyen pacientes con placebo.



Por razones éticas: Dar placebo a sujetos con enfermedad
que tiene tratamiento establecido y razonablemente
seguro.
Por razones económicas-publicitarias:
Tasa de respuesta a placebo
= 30-40% v/s
Tasa de respuesta a antidepresivo = 60-70%.
Sugiere que la mitad de los respondedores “activos”
pueden ser por efecto placebo  falsos positivos en
análisis farmacogenómico.
Futuros estudios requerirán mayor definición del fenotipo
“respondedor a placebo”.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Para aplicar la farmacogenómica a la clínica se requiere
II.- Comprender la complejidad de la heredabilidad de
la respuesta a fármacos




Estudios epidemiológicos y de concordancia sugieren que la
mayoría de las patologías psiquiátricas tiene componentes
genéticos  lo que no es necesariamente extrapolable a la
respuesta a fármacos.
La mayoría de la información de heredabilidad de
respuesta a fármacos viene de estudios con antidepresivos:
Hermanos ingresados a protocolos de tratamiento AD
muestran concordancia de respuesta mayor a 50%.
Hay menos estudios con antipsicóticos: EQZ negros
responden más rápido a AP que EQZ blancos (Emsley et al,
Ethnicity and treatment response in schizophrenia: a
comparison of 3 ethnic groups. J Clin Psychiatry 2002;
63:9–14). ( sin embargo hay aspectos ambientales
diferenciadores: status nutricional y masa corporal).
¿Cómo descartar efectos ambientales compartidos en los
familiares de los pacientes?
Sociedad Chilena de Salud Mental
Algunos…
Polimorfismos significativos en el uso de
psicofarmacos

Promotor Transportador 5HT

Citocromo P450

UDP-Glucuronil Transferasa

Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT)

Trasportadores de farmacos: ABCB1
Sociedad Chilena de Salud Mental
Algunos…
Polimorfismos significativos en el uso de
psicofarmacos

Promotor Transportador 5HT

Citocromo P450

UDP-Glucuronil Transferasa

Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT)

Trasportadores de farmacos: ABCB1
Sociedad Chilena de Salud Mental
Polimorfismo de la región
promotora del transportador 5HT






SLC6A4:
 Alelo largo 16 repeticiones (528 pares de bases)
 Alelo corto 14 repeticiones (484 pares de bases)
La actividad transcripcional del alelo L es 2 a 3 veces mayor
que la del alelo S  Polimorfismo funcional.
Modula la influencia de eventos vitales estresantes en
depresión (Caspi, 2003; Kendler 2005)  Portadores de alelo
corto (SS o LS) son más vulnerables.
LL presentan Respuesta a ISRS más rápida / más completa /
mantenida en el tiempo.
LS y SS requieren mayor dosis ISRS para obtener respuesta
similar a LL.
Respuesta parece proporcional a RAM.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Polimorfismos CYP

Requiere introducción en:


Metabolismo de fármacos
Aspectos farmacología
Sociedad Chilena de Salud Mental
Farmacología como disciplina que busca respuestas
Conceptos
Farmacodinamia:
Lo que el fármaco hace sobre el organismo





Efecto de un fármaco en órganos – tejidos - receptores
específicos.
Hay fármacos con efectos extendidos – otras con efectos
específicos.
El efecto de un fármaco tiene relación dosis/ respuesta con
curvas específicas de respuesta óptima.
El Efecto de un fármaco puede ser:
 Efecto clínico esperado  órgano blanco
 RAM  otros órganos
Farmacología como disciplina que busca respuestas
Conceptos
Farmacodinamia:
Lo que el fármaco hace sobre el organismo





Efecto de un fármaco en órganos – tejidos - receptores
específicos.
Hay fármacos con efectos extendidos – otras con efectos
específicos.
El efecto de un fármaco tiene relación dosis/ respuesta con
curvas específicas de respuesta óptima.
El Efecto de un fármaco puede ser:
 Efecto clínico esperado  órgano blanco
 RAM  otros órganos
Muy complejo – mucha información – no será
analizado en esta exposición.
Farmacología como disciplina que busca respuestas
Conceptos

Farmacocinética:  Influencia CYP
Lo que el organismo hace sobre el fármaco






Biodisponibilidad:
 % de absorción según la vía de administración.
 En SNC tb considerar: Paso de barrera hematoencefálica.
C max: Concentración máxima – peak plasmático.
Vida media plasmática – unión a proteínas – vida media en
tejidos específicos – AUC (área bajo la curva).
Clerance metabólico hepático: Principalmente CYP450
 Prodroga
 Droga activa
 Droga activa
 Metabolito inactivo
Clearance renal.
Transportador de droga hacia el intracelular (poco estudiado)
Metabolismo
Vías de eliminación de fármacos
Vía
Excreción renal
Aporte %
20 - 25
CYP3A4
30
CYP2D6
20
CYP2C9 / 19
10
Glucuronidación
10
Otras
(acetilación, thiopurine metiltransferasa,
dihidropirimidine dehidrogenasa)
Sociedad Chilena de Salud Mental
5
Metabolismo:
 Eficacia farmacologica
RAM
Factores que afectan la respuesta a drogas:



Factores intrinsecos: Edad, sexo, raza, enfermedades,
disfuncion de organos, y genetica.
Cambios fisiologicos: embarazo, lactancia.
Factores extrinsecos: Tabaco, dieta, medicación
concomitante.
Reaccion adversa a medicamentos:




Causan al menos el 5% de hospitalizaciones en USA.
Son significativos en al menos el 10% de pacientes
hospitalizados tratados por otras causas.
700.000 RAM severos al año en USA.
7000 muertes por RAM al año en USA.
Sociedad Chilena de Salud Mental
RAM


59% de los farmacos que causan RAM son
metabolizados por enzimas hepaticas
polimorficas.
Existe polimorfismos en transportadores,
receptores y otros blancos terapéuticos,
asociados a variabilidad interindividual en la
respuesta a drogas.
Sociedad Chilena de Salud Mental
RAM más frecuentes
Prolongación QT, arritmias, muerte súbita.
 Falla hepática.
 Sd. de Stevens Johnsons.


Otros RAM menores:





Rusch cutáneo menor
Molestias gastrointestinales
Boca seca
Sedación o activación
Cefalea
Sociedad Chilena de Salud Mental
Citocromo P450







Enzimas del metabolismo oxidativo (Fase 1): Oxida o
reduce fármaco.
Evolutivamente antiguas. Presente en bacterias.
Ubicada en mitocondrias y RES.
Presente en Hígado – Cerebro – Riñón – Pulmón - Intestino.
Denominación P450: Absorben luz ultravioleta en presencia
de monóxido de carbono en una longitud de onda de 450
nm.
Familias – Subfamilias: Según similitud secuencia
aminoacidica.
Clasificación:


Esteroidogénicas.
Xenobióticas: Metabolizan sustancias exógenas: 1,2,3,4.
Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP2D6
Es la enzima con más polimorfismos 
más de 75 variaciones alélicas descritas.
 Polimorfismos tienen repercusión clínica.
 Gen 22q13.2
 Actúa en:





Sustratos endógenos
Sustancias herbales – fúngicas – químicos
ambientales.
Psicofármacos: 50 – 70% total.
Se expresa principalmente en hígado.
Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP2D6
Metabolizador rápido:
(Homozigous extensive metabolizers, EM, “wild type”)
 Sujeto con 2 alelos que codifican para actividad enzimática
normal.
 Metabolizador lento:
(Homozigous poor metabolizers, PM, “Poor metabolizers”)
 Sujeto con 2 alelos que producen escasa o nula actividad
enzimática.
 Metabolizador intermedio:
(Intermediate metabolizer, IM)
 Sujeto heterocigoto portador de 1 alelo con función
reducida.
 Metabolizador ultrarápido:
(Ultrarapid metabolizer, UM)
 Con duplicación o multiplicación de genes.

Sociedad Chilena de Salud Mental
Polimorfismo CYP2D6
y etnicidad

PM: Pp CYP2D6 *3, *4, y*5.



7-10% Caucasicos
1% Asiaticos
UM: Pp CYP2D6 *1, *2, *17.



1-3% Caucasicos europeos
7% Españoles blancos
29% Etiopes negros
Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP2D6
Algunos…
Inhibidores
Inductores
Sustratos
Fluoxetina
No conocidos
Fluoxetina
Venlafaxina
Venlafaxina
Mirtazapina
Mirtazapina
Clomipramina
Clomipramina
Amitriptilina
Amitriptilina
Haloperidol
Risperidona
Sertralina
Paroxetina
Fluvoxamina
Bupropion
Nefazodona
Clozapina
CYP2D6
Algunos…
Inhibidores
Inductores
Sustratos
Fluoxetina
No conocidos
Fluoxetina
Venlafaxina
Venlafaxina
Mirtazapina
Mirtazapina
Clomipramina
Clomipramina
Amitriptilina
Amitriptilina
Haloperidol
Risperidona
Sertralina
Paroxetina
Fluvoxamina
Bupropion
Nefazodona
Clozapina
 Poca importancia comparado con genética.
CYP2D6 y antidepresivos
186
200
Percentage of
standard dose
138
138
150
114
100
90
50
114
90
PM
IM
86
74
66
109
EM
68
0
Medications
p
o
ar
xe
e
tin
m
rin
e
ns
a
i
ve
IM
in
x
a
af
l
n
e
PM
UM
UM
EM
Genotypes
Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.
Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP2D6 y antipsicoticos
Percentage of standard
dose
178
180
134146
169
160
139
126
140
117
142
113116
122
116
107
120
129
110
100
126
92 86 97 105 91
106
116
80
80 96
60 70 74
76
86
40
87 83 90
61
20
0
40 63
31
UM
e
l
l
o tixo l
z
E
M
ra en rido ine
p
i
I
e
M
p
p
e
p
i
n
ar flu alop nza razi zine e
PM
h ola pe ena don ine ol
h peri daz thix
p
r
pe ris hiori pen
Medications
t
clo
zu
Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.
Sociedad Chilena de Salud Mental
PM
IM
EM
UM
Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP3A4
La segunda en importancia metabólica.
 En poblaciones presenta actividad
continua Gaussiana  Múltiples genes
involucrados en su regulación.
 Polimorfismos tienen poco importantes en
clínica.
 Importancia por Inducción / Inhibición: Su
actividad puede variar hasta 400 veces.

Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP3A4
Algunos…
Inhibidores
Inductores
Sustratos
Claritromicina
Carbamazepina
Clomipramina
Eritromicina
Oxcarbazepina
Sertralina
Fluoxetina
Fenitoina
Venlafaxina
Ketoconazol
Prednisona
Benzodiazepinas
Cimetidina
Dexametasona
ACO
Diltiazem
(Stress crónico)
Alcohol
H. de San Juan
Pomelo
Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP3A4
Algunos…
Inhibidores
Inductores
Sustratos
Claritromicina
Carbamazepina
Carbamazepina
Eritromicina
Oxcarbazepina
Sertralina
Fluoxetina
Fenitoina
Venlafaxina
Ketoconazol
Prednisona
Benzodiazepinas
Cimetidina
Dexametasona
ACO
Diltiazem
(Stress crónico)
Clomipramina
Alcohol
H. de San Juan
Warfarina
Pomelo (250cc)
Sildenafil
 Mucha importancia comparado con genética.
Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP2C9 / C19

Con polimorfismos de importancia clínica:

CYP2C9 Son PM:



CYP2C19 Son PM:




2% Asiáticos
6-9% Caucásicos
2-6% Caucásicos
15-20% Asiáticos
10-20% Africanos
En conjunto son 20% actividad metabólica
hepática.
Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP2C9 / C19
Algunos…
Inhibidores
Inductores
Sustratos
Fluvoxamina
Rifampicina
AINE
Fluconazol
Fenitoína
Inhibidores Cox-2
Ketoconazol
THC
Metronidazol
 Poca importancia comparado con genética.
Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP1A2
Sin polimorfismos de importancia.
 Principal inductor: Tabaco.
 Si un sujeto deja de fumar bruscamente y
mantiene dosis de fármacos puede
intoxicarse.

Sociedad Chilena de Salud Mental
CYP1A2
Algunos…
Inhibidores
Inductores
Sustratos
Fluvoxamina
Nicotina
Amitriptilina
Ciprofloxacino
Omeprazol
Clomipramina
Pomelo
Fenobarbital
Mirtazapina
Repollo
Haloperidol
Brócoli
Olanzapina
Coliflor
Clozapina
Carne asada a
parrilla
Paracetamol
 Mucha importancia comparado con genética.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Pruebas funcionales

CYP2D6: Prueba de Espartaína:
 El paciente ingiere dosis oral de 100 mg –
recolección orina de 12 horas.
 Tasa metabólica espartaína/dehidroespartaína.

CYP2C19: Prueba de S-mefenitoína.

Son alternativa / complemento a genotipificación.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Presentar déficit o inhibición de CYP
no necesariamente produce aumento
del efecto farmacológico.
Ejemplo: Codeína
 La Codeina es un opiaceo de
amplio uso, y baja potencia
analgésica.
 90% es metabolizada por
CYP2D6 (desmetilación) a
MORFINA.
 10% es metabolizado por
CYP3A4 a norcodeína y
codeína-6-glucuronico.
 7% de los caucásicos son PM
(poor metabolizer)  no son
capaces de producir esta
transformación  escaso o
nulo efecto analgésico.
 % son UM (ultrarapid
metabolizer)  Se intoxican
con morfina en dosis
habituales. Este resultado es
empeorado si CYP3A4 es
inhibido farmacológicamente.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Al final…





La variabilidad genética influye en la respuesta
clínica (Eficacia/RAM) de algunos sujetos, para
algunos grupos de fármacos.
En algunos casos bien seleccionados, la
genotipificación puede ser de gran utilidad para el
tratamiento.
En otros casos, son más importantes la
interacciones farmacológicas y con el ambiente.
La genómica está en activo desarrollo y “de moda”.
Las interacciones metabólicas siguen siendo
cruciales al momento de tomar decisiones clínicas.
Sociedad Chilena de Salud Mental