Transcript DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN PRÓDROMOS DE ESQUIZOFRENIA Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia

Sociedad Chilena de Salud Mental
DÉFICIT NEUROCOGNITIVO
EN PRÓDROMOS DE
ESQUIZOFRENIA
Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia
Dr. Raúl Riquelme Véjar
Profesor de Psiquiatría de las
Universidades de Chile, Andrés Bello y Santo Tomás
Jefe Unidad Trastornos de Personalidad,
Hospital del Salvador
Santiago, 11 de julio de 2008
Seminario “Actualizaciones en Psiquiatría”
Hotel Marriott
1
Introducción


Entre los síntomas prodrómicos de la esquizofrenia se
observan déficit neurocognitivos de leves a severos, que
pueden ser por un lado motivo de consulta y por otro,
pueden significar errores de diagnósticos que retardan
muchas veces el tratamiento, dado que se atiende sólo a
este déficit cognitivo sin tomar en cuenta otros signos de
la enfermedad que suelen estar acompañando a este
déficit cognitivo.
Tener en cuenta estos síntomas es de vital importancia
en la evolución de los pacientes psicóticos a objeto de
poder intervenir en él, lo que asegura una reinserción
social más satisfactoria.
Sociedad Chilena de Salud Mental
2
Plan de la Presentación








Concepto Actual de Esquizofrenia.
Breve Comentario sobre Teoría del
Neurodesarrollo.
Cambios Neuropatológicos observados en
Esquizofrenia.
Fase Prodrómica.
Perfil de déficit Neurocognitivo.
Respuesta terapéutica del déficit cognitivo al uso
de antipsicóticos.
Casos Clínicos.
Conclusiones.
Sociedad Chilena de Salud Mental
3
Sociedad Chilena de Salud Mental
CONCEPTO ACTUAL DE
ESQUIZOFRENIA
4
Desde el Psicoanálisis
... “En los primeros meses de la
Infancia se encuentran los
puntos de fijación de la
psicosis”...
Hanna Segal
En: “Introducción a la obra de Melanie Klein”
Sociedad Chilena de Salud Mental
5
Concepto Actual de
Esquizofrenia
La Esquizofrenia es una enfermedad
cerebral severa, de curso habitualmente
deteriorante. Se diagnostica entre los 15 y
20 años de edad, auque existe evidencia
que la enfermedad ya se encuentra
presente de un modo sutil en la niñez.
Sociedad Chilena de Salud Mental
6
Concepto Actual de
Esquizofrenia
Desde un punto de vista conceptual, el
modelo que mejor da cuenta de los datos
disponibles es el que considera la
esquizofrenia como una enfermedad del
neurodesarrollo. Esto implica que hay
procesos que operan antes del inicio
reconocible de la enfermedad y que
culmina con la expresión clínica de las
psicosis en la adolescencia o adultez
temprana. (1)
(1) Hernán Silva, Esquizofrenia Nuevas Perspectivas, C&C Ediciones, Stgo., Chle 2006
Sociedad Chilena de Salud Mental
7
Cambios Neuropatológicos
Observados en la Esquizofrenia
Cambios neuroanatómicos
Metabolismo energético
Pérdida de sustancia gris y blanca
Disminución de la densidad
dendrítica
Función mitocondrial
Neurotransmisores
Glutamato
GABA
Esquizofrenia
Cascadas moleculares
involucradas en la apoptosis y
supervivencia de células
Neurotrofinas
BDNF, NGF
Sociedad Chilena de Salud Mental
8
Estadios Evolutivos
de la Esquizofrenia (1)




Se conceptualiza la Esquizofrenia como una alteración del
desarrollo del S.N.C.
Estadio I: No desemboca en una psicosis hasta que se produce
una combinación de acontecimientos evolutivos y de mala
regulación, este estadio es una fase de sensibilización.
Estadio II: Puede conducir al inicio formal de la enfermedad.
Estadio III: Episodios recurrentes de la enfermedad que pueden
progresar a una fase degenerativa y autolimitante que se
manifiesta por morbilidad resistente, resistencia al tratamiento y
deterioro clínico.
1 Lieberman, 1999; Lieberman y cols., 1997
Sociedad Chilena de Salud Mental
9
Historia Natural de la
Esquizofrenia
Bueno
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Función
Psicopatología
Premórbido
Progresión
Recaída
Prodrómico
Estable
Pobre
Data of J. A.
Lieberman
10
20
30
40
50
60
(Edad años)
Sociedad Chilena de Salud Mental
10
Datos Epidemiológicos
en Chile
0,5% en población mayor de 15 años
 Incidencia: 12 casos nuevos por
100.000 habitantes por año
 1,87% del total de años de vida
perdidos por discapacidad y muerte
prematura en Chile (índice AVISA)

Sociedad Chilena de Salud Mental
11
ESQUIZOFRENIA:
Grupos de Síntomas




SINTOMAS POSITIVOS: delirio, alucinaciones,
desorganización del lenguaje, catatonía
SINTOMAS NEGATIVOS: aplanamiento
afectivo, alogia, abulia, anhedonia
SINTOMAS DEL ESTADO DE ANIMO O
AFECTIVOS: disforia, suicidio, desesperanza
SINTOMAS COGNITIVOS: atención,
memoria, funciones ejecutivas (p.ej.
abstracción)
Sociedad Chilena de Salud Mental
12
Esquizofrenias
Tipo I y tipo II: Crow

Tipo I:
 Síntomas
positivos
(delirio,
alucinaciones,
trastornos del pensamiento), potencialmente
reversibles, responden a neurolépticos, se
asocian a disfunción dopaminérgica. Mejor
pronóstico.

Tipo II:
 Síntomas negativos (aplanamiento afectivo,
pobreza del discurso), irreversibles, no responden
a neurolépticos, se asocian a cambios
estructurales del cerebro. Pronóstico más severo.
Sociedad Chilena de Salud Mental
13
Síntomas Positivos y
Negativos (Andreasen, 1992)

SINTOMAS POSITIVOS





Alucinaciones
Delirio
Desorganización del
discurso
Conducta bizarra
SÍNTOMAS NEGATIVOS





Alogia
Aplanamiento afectivo
Anhedonia
Abulia
Sociedad Chilena de Salud Mental
FUNCIÓN DISTORSIONADA

Percepción
Pensamiento inferencial
Lenguaje

Dirección de la conducta



FUNCIÓN PERDIDA




Flujo del discurso
Flujo de la expresión emocional
Capacidad hedonística
Voluntad, impulso
14
Sociedad Chilena de Salud Mental
BREVE COMENTARIO
SOBRE TEORÍA DEL
NUERODESARROLLO
15
Teoría del Neurodesarrollo

Conjunto de hipótesis que intentan explicar la etiopatogenia de la
esquizofrenia.



Pilares fundamentales:




Murray, en Inglaterra y ’80
Weinberger, en EE.UU. ’80
Anatomopatológica: dilatación ventricular
Epidemiología: mayor incidencia de esquizofrenia en sujetos nacidos en
el primer semestre del año (infecciones virales), complicaciones
obstétricas
Genética: heredabilidad
Estas líneas de investigación, convergen para fundamentar nuestra
hipótesis de una afección muy precoz en el futuro sujeto
esquizofrénico, asociado a una susceptibilidad genética de herencia
aún no descubierta y síntomas que se van dando en el transcurso de
la vida, antes de que aparezca clínicamente la psicosis que pensamos
que hay que denominar PRE-ESQUIZOFRENIA.
Sociedad Chilena de Salud Mental
16
Teoría del Neurodesarrollo

Vulnerabilidad

Marcadores Tempranos

Pródromos

Enfermedad
Sociedad Chilena de Salud Mental
17
Teoría del Neurodesarrollo
Se ha constatado que el 80% de los trabajos
efectuados con resonancia nuclear magnética
concuerda con el hallazgo del aumento de los
ventrículos cerebrales en los pacientes
esquizofrénicos, lo que redundaría en una
reducción en la materia gris. Las mayores
reducciones afectan el lóbulo temporal medial, el
giro temporal superior y la corteza prefrontal.
Sociedad Chilena de Salud Mental
18
La Vulnerabilidad


Está dada por una serie de factores que se
pueden pesquisar desde antes de nacer, en el
sujeto o en su familia, que indican la mayor
probabilidad de contraer la enfermedad, como
se observa en los estudios revisados.
Estos factores se pueden enumerar y clasificar
de los más significativos y específicos a los sólo
coincidentes que no tienen significación
estadística.
Sociedad Chilena de Salud Mental
19
La Vulnerabilidad


Esto nos permite identificar personas con
alto riesgo o grupos de población de alto
riesgo.
Esta identificación es relevante desde el
punto de vista epidemiológico ya que nos
podría permitir realizar intervenciones
precoces en estas poblaciones de alto riesgo,
o mantener programas de vigilancia
epidemiológica.
Sociedad Chilena de Salud Mental
20
Evidencia Científica
Vulnerabilidad






Heredabilidad de un 83% (Cannon, T., et al, 1998)
Alteraciones genéticas específicas, de los cromosomas 5, 6, 8,
18, 22 y 13 (Owen, et al, 1999; Hwu,et al, 2000).
Antecedentes familiares de esquizofrenia (Häfner et al 1998)
Exposición materna a virus influenza en el 2 trimestre de
gestación (Westergaard,et al, 1999; Wrigth, et al, 1995;
Brown, et al, 2000).
Pobre funcionamiento familiar (Olin y Mednick, 1996)
Separación de los padres en el primer año de vida. (Olin y
Mednick, 1996)
Sociedad Chilena de Salud Mental
21
Eventos del Desarrollo y
Predictores de Esquizofrenia
 Desviaciones del comportamiento y trastornos del
lenguaje (Bearden, et al 2000)
 Se encontraron mayor frecuencia de EQZ en sujetos
que tenían mala adaptación social, desviaciones del
comportamiento y alteraciones del mecanismo y
producción del discurso.
 Movimientos inusuales a los 8 meses y a los 4 y 7
años, coordinación motora medida a los 7 años
(Rosso, et al 2000)
 Se concluyó que la existencia de movimientos
inusuales son un predictor específico para la EQZ al
no estar presente en los hermanos y controles
Sociedad Chilena de Salud Mental
22
Eventos del Desarrollo y
Predictores de Esquizofrenia
 Déficit significativos del desarrollo (desarrollo del
lenguaje, motores y de la coordinación) (Watkins et
al, 1988; Hollis, 1995; Bearden, 2000)
 Pobre ajuste premórbido en el rendimiento escolar,
adaptación escolar y social (Asarnow, et al, 1994)
 Alta proporción de desordenes del discurso y/o
lenguaje (Asarnow et al,1995; Jacobsen y Rapaport,
1998)
 Alteraciones cognitivas reflejadas por C.I. bajo en
comparación con niños normales (Asarnow et al,
1994; Spencer y Campbell, 1994)
 Déficit Cognitivos específicos en tres áreas:
distractibilidad, comprensión verbal y organización
perceptual (Asarnow et al., 1987)
Sociedad Chilena de Salud Mental
23
Porcentaje de Movimientos
Anormales en EQZ, Hnos. y
Controles
esquizofenicos
Porsentaje de movimientos inusuales (%)
25
Hermanos no
afectados
20
Controles
15
10
5
0
8 meses
4 años
7 años
Edad de análisis
Grafico: Porcentaje de movimientos inusuales en sujetos esquizofrénicos, hermanos no
afectados y controles a los 8 meses, 4 y 7 años, según Rosso et al (2000).
Sociedad Chilena de Salud Mental
24
Eventos del Desarrollo y Predictores
de Esquizofrenia
Alteración de la atención, memoria y
habilidades motoras gruesas son claros
marcadores
fenotípicos
de
EQZ,
afirmando que los indicadores de mayor
sensibilidad para EQZ fueron memoria
con un 83% y de desórdenes motores
gruesos 75%.
(Erlenmeyer-Kimling, et al 2000)
Sociedad Chilena de Salud Mental
25
Sociedad Chilena de Salud Mental
CAMBIOS
NEUROPATOLÓGICOS
OBSERVADOS EN LA
ESQUIZOFRENIA
26
Patogénesis de la Esquizofrenia:
Rol de la neurodegeneración



Progresivo deterioro sintomático y cambios
neuropatológicos observados en la esquizofrenia
ocurren a través del curso de la enfermedad.1-2
La esquizofrenia se asocia a pérdida de volumen
cortical, particularmente en áreas corticales
prefrontales.3-4-5
Marcadores patológicos de muerte celular aún
no son conocidos
1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry 1990;27:341-352.
2. De Lisi LE, et al. Psychiatry Res 1997;48:129-140.
3. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.
Sociedad Chilena de Salud Mental
4. Convit A, et al. Psychiatry Res 2001;107:61-73.
5. Narr KL, et al. Cereb Cortex 2005;15:708-719.
27
Pérdida de Sustancia Gris en
Adolescentes con Esquizofrenia



La hipótesis del neurodesarrollo sostiene que los
cambios patológicos ocurren en la etapa prenatal o
perinatal; y que los síntomas de la enfermedad se hacen
manifiestos muchos años después.
Las anomalías más identificadas han sido pérdida del
volumen cortical sobre todo en lóbulos frontales,
parietales y temporales; asociado al incrmento de los
ventrículos laterales.
En esta diapostiva podemos ver el estudio imagenológico
de 12 adolescentes con esquizofrenia de comienzo
temprano, a quienes se les realizó Resonancia Magnética
Cerebral de manera longitudinal con inbtervalos de 2
años y en tres oportunidades.: Al inicio y luego cada 2.3
años por 5 años.
Sociedad Chilena de Salud Mental
28
Pérdida de Sustancia Gris en
Adolescentes con Esquizofrenia


Para efectos de comparación, se buscó 12
adolescentes controles para parear la muestra
de
estudio
(semejantes
características
demosgráficas)
Se aprecia la pérdida promedio anual y se ve
claramente
como
los
pacientes
con
esquizofrenia, experimentan pérdida de material
gris en áreas de corteza bien localizadas.
Sociedad Chilena de Salud Mental
29
Pérdida de sustancia gris en
adolescentes con esquizofrenia
Adolescentes
normales (n = 12)
Adolescentes con
esquizofrenia (n = 12)
Pérdida anual
promedio
0%
Varones
-1%
-2%
-3%
-4%
Mujeres
-5%
Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:11650-11655.
Sociedad Chilena de Salud Mental
30
RMC Muestra Pérdida de
Tejido en la Esquizofrenia


El ensanchamiento de los ventrículos laterales es
un hallazgo neuropatológico muy estudiado.
Puede ocurrir en etapas tempranas de la
enfermedad
y
podría
tener
relevancia
patogénica.
Vemos una RMC de dos gemelos, uno con y el
otro sin esquizofrenia y se aprecia no solo
ensachamiento de los ventrículos laterales sino
pérdida de materia gris.
Sociedad Chilena de Salud Mental
31
RMC Muestra Pérdida de
Tejido en la Esquizofrenia
Gemelo sano
Image Dr Daniel Weinberger. Clin Brain Disorders Branch
Sociedad Chilena de Salud Mental
Gemelo con esquizofrenia
http://www.schizophrenia.com/disease.htm
32
Evaluación Longitudinal con
RMC en Primer Episodio de
Esquizofrenia



Si vamos al curso longitudinal, observamos en
este estudio, como se produce ensanchamiento
de ventrículos en pocos años de enfermedad.
Se plantea entonces la pregunta: ¿Hay pérdida
neuronal en la esquizofrenia?
Para responder esta pregunta se ha realizado
diversos estudios de densidad neuronal y
marcadores inmunohstoquímicos en varias áreas
corticales.
Sociedad Chilena de Salud Mental
33
Evaluación Longitudinal con
RMC en Primer Episodio de
Esquizofrenia
Varón de 23 años con
primer episodio
Paciente a los 29
años
4 episodios
Courtesy of JA Lieberman
Sociedad Chilena de Salud Mental
34
El Volumen de la Materia Gris
Disminuye y los Ventrículos
Aumentan en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
35
El Deterioro Neuroanatómico
se Asocia a la Progresión Clínica
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
36
Los Cambios en el Volumen de la
Sustancia Gris Pueden Ser Debidos a
Reducción del Neuropilo4

Neuropilo: red compleja y ordenada
de prolongaciones dendríticas,
axónicas y gliales, cuya estructura
y relaciones proporcionan un
esqueleto para una actividad
organizada.


Hipótesis: Igual número de
neuronas pero ↓ del neuropilo
La disminución del neuropilo en
axones terminales (elemento presináptico) o dendritas (elemento
Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999
post sinápticos) probablemente
contribuyen a la pérdida del 1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.
2. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.
volumen cortical 2-4
Sociedad Chilena de Salud Mental
3. Mirnics K, et al. Trends Neurosci 2001;24:479-486.
37
4. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.
Cambios en el Volumen de Sustancia Gris
y Disminución en la Densidad de Espinas
Dendríticas en la CPF (Corteza Pre Frontal)

Los cambios en la transmisión de Dopamina (DA) pueden llevar
a cambios estructurales en las dendritas de las células
piramidales de CPF2:
 Las espinas dendríticas de las células piramidales reciben
inputs excitatorios de axones de DA.
 Pérdida cortical de DA podría disminuir la capacidad de las
células piramidales de permitir la entrada de inputs
excitatorios en las espinas dendríticas, lo cual puede llevar a
hiper-excitabilidad de la célula y a un proceso (lento) de
excitoxicidad.
 Se ha observado disminución de la densidad de espinas
dendríticas en neuronas de CPF 3,4-7
1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.
2. Sesack SR, et al. Ann NY Acad Sci 2003;1003:36-52.
3. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.
4. Kalus P, et al.Chilena
Neuroreport de
2000:11:3621-3625.
Sociedad
Salud Mental
5. Broadbelt K, et al. Schizophr Res 2002;58:75-81.
6. Black JE, et al. Am J Psychiat 2004;161:742-744.
38
7. Kolluri N, et al. Am J Psychiatr 2005;162:1200-1202.
Reducción de las Espinas
Dendríticas en la Esquizofrenia
Espinas dendríticas: Área 46,
Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia
Individuo con esquizofrenia 1
Individuo con esquizofrenia 2
Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:6573.
Sociedad Chilena de Salud Mental
39
Hipótesis del Glutamato
en la Esquizofrenia




La exposición aguda a dosis bajas de antagonistas del
NMDA (i.e. fenciclidina [PCP], ketamina) causa síntomas
psicóticos en voluntarios sanos e induce exacerbación
psicótica en pacientes con esquizofrenia1
La función del receptor NMDA estaría reducida en la
esquizofrenia1-2
Déficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y activación
incontrolable de neuronas glutamatérgicas, pueden
ocasionar neurodegeneración2
Los antipsicóticos atípicos han demostrado bloqueo de la
neurodegeneración excitotóxica.3
1. Javitt DC, et al. Am J Psychiatry 1991;148:1301-1308.
2. Olney JW, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52:998-1007.
Sociedad Chilena de Salud Mental
3. Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550.
40
Hipótesis del Glutamato
en la Esquizofrenia







La hipótesis es que la función del receptor NMDA estaría disminuido
en la esquizofrenia
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el
SNC de mamíferos.
Se han identificado diversos tipos de receptores de GLU en
neuronas y en glía.
El GLU tiene que ser removido rápidamente del espacio extra,
intracelular y mitocondrial.
En casos de injuria o enfermedad cerebral, se puede acumular
glutamato extracelular, que al estimular los receptores NMDA (que
son ionotrópicos) favorecen la entrada del ión Calcio (Ca++) a la
célula lo cual puede llevar a daño y muerte neuronal. Este
fenómeno se conoce como EXCITOTOXICIDAD.
La excitotoxicidad produce daño mitocondrial y puede alterar las
cascadas de apoptosis y antiapoptosis.
Por otro lado el GLU es precursor de la síntesis del GABA
Sociedad Chilena de Salud Mental
41
Influencia de Allopregnanolona
sobre los Esteroides para
Mejorar la Función GABAérgica





Neuroesteroides son potentes moduladores de receptores GABA y/o
leves de receptores NMDA.
Son sintetizados en el SNC a partir de colesterol, o precursores de
esteroides periféricos como progesterona.
Allopregnanolona (ALLO), es un modulador positivo de los receptores
GABAA; potencia la respuesta del receptor GABAA con más fuerza
que benzodiazepinas o los barbitúricos.1,2
ALLO parece afectar la función dopaminérgica mediada por
receptores GABAA ya que potencia la neurotransmisión GABAérgica.
ALLO in vitro incrementan la expresión de la proteína básica de
mielinización.
Sociedad Chilena de Salud Mental
1. Majewska MD, et al. Science 1986;232:1004-1007.
2. Morrow AL, et al. Mol Pharmacol 1990;37:263-270.
42
3. Marx C et al..Biol Psych 2000; 47: 100-4
Relación entre el Metabolismo de
la Glucosa y Esquizofrenia




Hipofrontalidad y  del metabolismo de glucosa en
corteza prefrontal de pacientes con esquizofrenia no
tratados.1-3
 del metabolismo de glucosa (especialmente en corteza
prefrontal) se correlaciona con:
 Síntomas negativos1
 Pobre rendimiento cognitivo2
Muchos antipsicóticos producen inhibición significativa
del transporte de glucosa4
Mejoría del metabolismo de la glucosa y función de
ciertas vías (P.e. Akt/protein kinase B) puede mejorar la
actividad funcional del cerebro4-5
1. Andreasen NC, et al. Arch Gen Psychiatry 1992;49:943-958.
2. Buchsbaum MS, et al. Br J Psychiatry 1990;156:216-227.
3. Weinberger DR, et al. Arch Gen Psychiatry 1986;43:114-124.
Sociedad Chilena de Salud Mental
4. Dwyer DS, et al. Expert Rev Neurotherapeutics 2003; 3:29-40.
5. Dwyer DS, et al. Ann Clin Psychiatry 2001; 13:103-113.
43
Sociedad Chilena de Salud Mental
FASE PRODRÓMICA
44
Manifestaciones que
Preceden el Primer Episodio
Manifestaciones inespecíficas (más precoces):
1. Ansiedad (86%)
2. Irritabilidad (86%)
3. Estado de ánimo depresivo (76%)
4. Aislamiento social (71%)
5. Baja energía (62%)
Formas atenuadas de síntomas psicóticos (más tardías):
1. Desconfianza (71%)
2. Alteraciones perceptivas (62%)
3. Estado de ánimo delirante (62%)
Yung AR et al. Schizophr Bull 1996;22:283-303
Sociedad Chilena de Salud Mental
45
Pródromo: Fisiopatología
y Psicopatología
 Crecimiento ventrículos cerebrales, hallazgo
consistente pero inespecífico, en pródromo
 Disminución de materia gris y de volumen del
hipocampo al progresar del pródromo a la
esquizofrenia
 Declinación cognitiva, aislamiento social,
alteraciones de la atención, descuido de la
higiene, aplanamiento afectivo, síntomas
psicóticos intermitentes
White T et al. Am J Psychiatry 2006;163:376-380
Sociedad Chilena de Salud Mental
46
Alteraciones Funcionales
en Esquizofrenia




Sólo 10% de los pacientes con esquizofrenia
tienen trabajo de tiempo completo en países
industrializados.
Menos del 10% de los pacientes masculinos
con esquizofrenia tienen un hijo.
Los pobres patrones de autocuidado se
reflejan en las altas tasas de comorbilidad
médica.
La capacidad de vivir independiente es poco
común en pacientes con esquizofrenia.
Harvey PD, Keefe RSE. CNS Spectrums. 1997;2:111.
Sociedad Chilena de Salud Mental
47
Estudio de la Fase
Prodrómica
Se conceptualiza como un conjunto
de síntomas y signos que forman
parte de la enfermedad, pero que
esta aún no se ha expresado
totalmente y que tiene una duración
variable de semanas a años, antes de
que
aparezcan
los
síntomas
propiamente tales.
(Yung y McGorry, 1996)
Sociedad Chilena de Salud Mental
48
Comienzo de Deshabilidades
Sociales Según Häfner
Items DAS
Comienzo de Deshabilidades Sociales segun Häfner
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8
Grafico:
Orden cronológico de
aparición,
de disfunciones de
habilidades
sociales en el periodo
prodrómico
según Häfner (1998)
0
10
20
30
40
50
Meses antes de Ingreso
Disfunciones del comportamiento
1.1 Self
1.2 Disminución de la
actividad
1.3 Lentitud
1.4
Aislamiento
social
1.5
Contacto
social
1.6 Emergencias
Disfunciones en los roles sociales
2.1
2.2
2.3
2.4
Sociedad Chilena de Salud Mental
Participación.
Marital / afectividad
Marital / Sexual.
Parental
2.5
2.6
2.7
2.8
Sexual
Desempeño en el trabajo
Interés en Trabajar
Información
49
Diferencias según Sexo de
Evolución de la Enfermedad
RETARDO EN EL DIAGNÓSTICO
Sociedad Chilena de Salud Mental
50
Síntomas Prodrómicos
de la Esquizofrenia
Una revisión retrospectiva de los pacientes
de primer episodio de esquizofrenia
hospitalizados durante el año 1998 en un
sector de agudos (35 camas) del Instituto
Psiquiátrico, mostró que en promedio había
un período de cerca de 2 años, en el que ya
se podían identificar síntomas del inicio de la
enfermedad, antes de establecerse el
diagnóstico.
Tardito y Cols.
Sociedad Chilena de Salud Mental
51
TABLA 1
Hallazgos del Neurodesarrollo en Niños
y Adolescentes con Alto Riesgo para Esquizofrenia(1)
Edad/años
0-2
2-7
8-12
13-19
Desarrollo neuromotor
Funcionamiento cognitivo
Conducta y ajuste social
Síntoma psiquiátrico
- Pasividad
- Déficit durante el 1º
año
- Bajo coeficiente intelectual
- Diferente uso del lenguaje
- Ausencia de miedos a
extraños
- Baja capacidad comunicativa
- Silencioso, callado
- Baja reactividad con
examinador
- Pobre coordinación
- Movimientos
anormales
- Pobre equilibrio
- Bajo coeficiente intelectual
- Disfunción atencional
- Pobre expresión afectiva
- Ansiedad y hostilidad
- Más aislados y solitarios
- Conductas disruptivas
- Depresivos
- Hiperactivos
- Impulsividad
- Distractibilidad
- Labilidad emocional
- Pobre coordinación
y equilibrio
- Dislexia
- Escasa maduración
neurológica
- Escasa destreza
motora
- Bajo coeficiente intelectual
- Disfunción atencional
- Alteraciones del curso formal del
pensamiento
- Problemas de memoria
- Agresividad
- Baja competencia social
- Problemas en las relaciones
interpersonales
- Aislamiento social
- Baja autoestima
- Pobre control afectivo
- Necesidad colegios especiales
- Anhedonia
- Euforia
- Agresividad
- Pobre coordinación
y equilibrio, escaso
funcionamiento
visuo-motor
- Bajo coeficiente intelectual, con
disminución
entre los 7 y 16 años.
- Empeoramiento test memoria,
matemáticas y
lenguaje
- Evidencia de trastorno formal del
pensamiento
- Disfunción atencional
- Incapacidad de ignorar estímulos
irrelevantes
- Problemas de aprendizaje
- Conductas disruptivas
- Malas relaciones con sus
pares
- Problemas de adaptación
social y escolar
- Mayor ansiedad
- Necesidad colegios especiales
- Aplanamiento afectivo y
disminución de la capacidad de
contactar y reír
(1) Hernán
Silva, Esquizofrenia
Nuevas
C&C Ediciones, Stgo., Chile 2006
Sociedad
Chilena
de Perspectivas.
Salud Mental
52
PRÓDROMOS
En resumen, los PRODROMOS,
de la enfermedad serían
síntomas precoces de la
misma, que se constituiría en
un proceso que ya está en
marcha, que ha sido descrito
clínicamente.
Sociedad Chilena de Salud Mental
53
PRÓDROMOS
Aislamiento
 Despersonalización
 Alteraciones de conducta
 Cambios en el autocuidado
 Baja
de
los
rendimientos
académicos o laborales
 Alteraciones del lenguaje
 Síntomas depresivos.

Sociedad Chilena de Salud Mental
54
Sociedad Chilena de Salud Mental
PERFIL DE DÉFICIT
NEUROCOGNITIVO EN
ESQUIZOFRENIA
55
Trastornos Cognoscitivos
en la Esquizofrenia
PERFIL
 Es común que los pacientes con
esquizofrenia tengan déficit en diferentes
aspectos del funcionamiento cognoscitivo.
Se trata de un déficit global
 A pesar del déficit
identificarse
algunos
funcionamiento
Sociedad Chilena de Salud Mental
global, pueden
perfiles
de
56
Trastornos Cognoscitivos
en la Esquizofrenia
PERFIL
 Los pacientes esquizofrénicos a menudo
tienen discrepancias importantes entre
medidas de CI y memoria (hasta un 40%)
 El funcionamiento académico pre-mórbido a
menudo está preservado, en un nivel
consistente con la educación alcanzada
Sociedad Chilena de Salud Mental
57
Trastornos Cognoscitivos
en la Esquizofrenia
 ALTERACIONES SEVERAS:





APRENDIZAJE SERIADO
FUNCIONES EJECUTIVAS
VIGILANCIA
VELOCIDAD MOTORA
FLUIDEZ VERBAL





ATENCION
EVOCACION RETARDADA
HABILIDADES VISOMOTORAS
MEMORIA INMEDIATA
MEMORIA DE TRABAJO
 ALTERACIONES MODERADAS
Sociedad Chilena de Salud Mental
58
Trastornos Cognoscitivos
en la Esquizofrenia
 ALTERACIONES LEVES
 HABILIDADES PERCEPTUALES
 MEMORIA DE RECONOCIMIENTO
 NOMINALIDAD
 ALTERACIONES MINIMAS
 RECONOCIMIENTO NOMINAL POR
LECTURA
 MEMORIA DE LARGO PLAZO
Sociedad Chilena de Salud Mental
59
Alteraciones Cognoscitivas en
Esquizofrenia: Prevalencia y Curso
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
60
Perfil Neuropsicológico (+ SD)
en Pacientes con Esquizofrenia
vs. Controles
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
61
Evaluación Cognoscitiva
Breve en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
62
Perfil Neuropsicológico en Esquizofrenia: Primer
Episodio No Tratado vs. Previamente Tratados
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
63
Neurocognición y Pronóstico
en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
64
Función Ejecutiva y
Nivel de Empleo
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
65
Perfil Neuropsicológico Según
Respuesta a los Antipsicóticos
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
66
Funcionamiento Cognoscitivo en
Pacientes con Esquizofrenia y
Trastorno Bipolar
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
67
Funcionamiento Neuropsicológico en
Pacientes Geriátricos con
Alzheimer o Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
68
Alteraciones de Memoria
en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
69
Sociedad Chilena de Salud Mental
RESPUESTA TERAPÉUTICA
DEL DÉFICIT COGNITIVO
AL USO DE
ANTIPSICÓTICOS
70
Los 3 Componentes más
Importantes en el Tratamiento de la
Esquizofrenia:
√
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
71
Evolución e Intervenciones
Terapéuticas en Esquizofrenia
Estado de la
esquizofrenia
Blanco de
detección
Población
Signos y
síntomas
Objetivo
Intervención
Investigar
Premóbido
Esquizotaxia
Población
general
Screening de
marcadores y
predictores
Prevención
primaria,
vulnerabilidad
Validar y
desarrollar
marcadores
Premórbido
Esquizotipia
Población
de alto
riesgo
Clínico,
entorno,
comportamiento
, marcadores
Prevención
primaria
Validar marcadores
y desarrollar
Tratamiento
Pródromo
Esquizofreni
a en
pródromo
Población
de alto
riesgo con
síntomas
no
específicos
Síntomas
prodrómicos y
marcadores
positivos
Prevención del
inicio, retrasar
inicio
Disminuir
morbilidad
Potenciales
marcadores
específicos y
desarrollar
tratamiento
Inicio
Esquizofreni
a
Criterios
DSM IV
Síntomas
positivos y
negativos
Disminuir
morbilidad y mal
pronóstico
Validar marcadores
retrospectivamente
Sociedad Chilena de Salud Mental
72
McGlashn, 1996
Estudio Independiente del NIMH. Cambio en el
Factor Cognoscitivo General (+ SE). 26 Sem.
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
73
Tamaño de Efecto de las Diferentes
Funciones Cognoscitivas Evaluadas
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
74
SOHO LA. Cambio Promedio en
la CGI-S para Función Cognoscitiva
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
75
Volumen total de Sustancia Gris
Permanecen Estables Durante el
Tratamiento con OLZ*
800
780
Voluntarios sanos
N = 52
760
Volumen (cc)
740
720
Olanzapina
N = 82
700
680
660
Haloperidol
N = 79
640
620
600
580
0
12
52
Semana de tratamiento
* Pacientes con primer episodio de esquizofrenia
Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62:361-370.
Sociedad Chilena de Salud Mental
76
Volumen total de Sustancia Gris
Permanecen Estables Durante el
Tratamiento con OLZ*








Lieberman intentó responder esta pregunta con un estudio clínico
aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico de 104 semanas.
Se trabajó con pacientes de primer episodio de esquizofrenia con edades
entre 16 a 40 años, que habían iniciado la enfermedad antes de los 35 años
, que no habían recibido medicación o que habían recibido medicación
antipsicótica, diferente de clozapina, durante un máximo de 16 semanas.
Se hicieron RMC en el basal, a las 12, 24, 52 y 104 semanas de
tratamiento.
Los pacientes recibieron haloperidol: 2-20 mg/día u olanzapina 5-20 mg/día
Se trabajó con una muestra de voluntarios sanos
Se aleatorizaron 263 pacientes y 161 tuvieron RMC basal y al menos una
RMC post basal.
Los resultados demuestran que el volumen cerebral es menor en los
pacientes con esquizofrenia en general que en los voluntarios sanos.
Con respecto a efecto de los medicamentos, se aprecia que los pacientes
que recibieron Olanzapina, la variación del volumen cortical fue mínima;
mientras que los pacientes que recibieron haloperidol experimentaron
disminución del volumen de materia gris.
Sociedad Chilena de Salud Mental
77
Pérdida de Sustancia
Gris con Haloperidol
Pacientes con primer
episodio de esquizofrenia
no medicados:
 Olanzapina n=21
 Haloperidol n=18
 Scan en el basal y al año
(todos los pacientes)
Se encontró diferencia
estadística entre
Olanzapina vs. haloperidol
en las tasas de pérdida de
sustancia gris en ambos
hemisferios cerebrales
(p<0.05)
Olanzapina
Pérdida
promedio
anual
Haloperidol
http://www.usnews.com/usnews/health/brain/brainscans. - Accessed March 13
Sociedad Chilena de Salud Mental
78
Clozapina y Olanzapina
Incrementan Allopregnanolona
Allopregnanolona (ng/g)
5
4
Olanzapina
Clozapina
Risperidona
Haloperidol
3
2
1
0
Vehículo
Fármaco
Olanzapina
Clozapina
Risperidona
Haloperidol
Dosis 1
Dosis 1
2.5 mg/K
5 mg/K
0.1 mg/K
0.1 mg/K
Dosis 2
Dosis 2
5 mg/K
10 mg/K
0.5 mg/K
0.5 mg/K
Dosis 3
Dosis 3
10 mg/K
20 mg/K
1.0 mg/K
1.0 mg/K
OLZ: Incrementos
de hasta 4 veces
dependiendo de la
dosis
Marx CE, et al. Neuropsychopharmacology 2003;28:1-13. 79
Sociedad Chilena de Salud Mental
Olanzapina y Clozapina Incrementan los Niveles
Corticales Cerebrales de Alopregnanolona1
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
80
Antipsicóticos de
Nueva Generación










AMISULPRIDE
ARIPIPRAZOL
CLOZAPINA
OLANZAPINA
QUETIAPINA
RISPERIDONA
SERTINDOL
SULPIRIDE
ZIPRASIDONA
ZOTEPINA
Sociedad Chilena de Salud Mental
81
Antipsicóticos Atípicos:
Seguridad y Tolerabilidad
(Modificado de Casey D, 2002)
SEP/
Acatisia
Disquin.
Tardía
Prolact.
QTc
Peso
Dislipid.
Diabetes
Mellitus
Típicos
++++
+++
+++
+/+++
+/++
+/++
+
Clozap.
-/+
-/+
-/+
-/+
+++
+++
+++
+/+++
-/+
+++
-/+
+
+
+
Olanz.
-/+
-/+
-/+
-/+
+++
+++
+++
Quetiap.
-/+
-/+
-/+
-/+
+
++
+
Zipras.
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
Aripipr.
-/+
?
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
Risp.
Sociedad Chilena de Salud Mental
82
Estudio con MRI (12 Semanas)
en Pacientes con EQZ. (Primer Episodio
Psicótico). Volúmenes Cortical y Ventricular
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
83
Estudio con MRI (12 Semanas)
en Pacientes con EQZ. Cambios
Neurocognitivos
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
Sociedad Chilena de Salud Mental
84
Sociedad Chilena de Salud Mental
CASOS CLÍNICOS
85
Casos Clínicos
SINTOMAS
A
D
C
J
F
H
M
R
EDAD
33
27
16
19
42
24
22
28
GENERO
M
M
F
M
M
M
M
M
AUTISMO
++++
++++
+++
+++ ++++
+++
++++
++++
+++
++++
+++
+++ ++++ ++++
+++
++++
++++
++++
11 â.
14 â.
PARANOIDISMO
FALLAS
COGNITIVAS
AÑOS DE EVOL.
ENFERMEDAD
++++ +++
3 â.
Sociedad Chilena de Salud Mental
10 â.
+++
+++
++++
++++
20 â.
5 â.
6 â.
12 â.
86
CASOS CLÍNICOS
TTO.
A
D
C
J
F
H
M
R
AÑOS TTO.
3 â.
7 â.
2 â.
2 â.
20 â.
4 â.
4 â.
5 â.
Arrip.
Cloz.
Arrip.
Resp.
Arrip.
Olanz.
Arrip.
Haldol
. Cloz.
Arrip.
Olanz.
Olanz.
Cloz.
Arrip.
Olanz.
Cloz.
Arrip.
Cloz.
Arrip.
Psicóloga
Psicóloga
Y
Psiquiatra
Psicólogo
Y
T. Famil.
Psicóloga
Y
Psiquiatra
Psicóloga
Y
T. Famil.
Psiquiatra
Y
T. Famil.
Psiquiatra
Psiquiatra
ACTIVIDAD
ANTERIOR
No rendía
en la
misma
actividad
Bebía
alcohol
todo el día
Muy mal
rendimiento
escolar
Abandono
de
estudios
Estudian
te
Universit
ario,
Artista
Fracaso
Academico
desde los 16
a. Estudiante
Universitario
Fracaso
Academico
desde los 9
a. Estudiante
Secundario
Autismo
en su
casa
ACTIVIDAD
ACTUAL
Cría aves
exóticas
Imprenta
Estudia E.
M.
Estudia E.
S.
Artista
Estudiante
Universitario
Estudiante.
Fruticultura
FARMACO
TERAPIA
PSICO
TERAPIA
Sociedad Chilena de Salud Mental
87
Sociedad Chilena de Salud Mental
CONCLUSIONES
88
Efectividad del Tratamiento
y Pronóstico de la Psicosis




La esquizofrenia está probablemente influenciada por una
combinación de eventos del neurodesarrollo y
neurodegenerativos.
El avance en el conocimiento de la neuroplasticidad sugiere
que el curso de la esquizofrenia puede ser modificado a lo
largo de la vida del paciente.
Un tratamiento antipsicótico óptimo con los antipsicóticos de
segunda generación puede influenciar favorablemente el
pronóstico. Este hallazgo puede no ser cierto para los
antipsicóticos de primera generación.
La efectividad del tratamiento y el pronóstico están
inextricablemente entrelazados.
Sociedad Chilena de Salud Mental
89
Conclusiones
 Cada vez hay más evidencia científica que la
esquizofrenia
es
una
enfermedad
del
neurodesarrollo de inicio precoz, en los
primeros estadios de la vida.
 Estamos asistiendo a una aparición de una
nueva semiología para detectar el desarrollo de
esta enfermedad en las etapas precoces, en la
que se incluyen déficit neurocognitivo, que
pueden ser motivo de consulta en la segunda
década de la vida de estas personas y que
pueden formar parte de la fase prodrómica de
la enfermedad.
Sociedad Chilena de Salud Mental
90
Conclusiones
 La esquizofrenia es una enfermedad que
aparece generalmente en la adolescencia y su
curso
habitualmente
es
crónico
y
deteriorante.
 Se caracteriza por la presencia de síntomas
positivos (delirio, alucinaciones, catatonía),
negativos (abulia, aplanamiento afectivo,
retraimiento social), afectivos y cognitivos.
 Los pródromos suelen ser inespecíficos, los
antecedentes familiares de esquizofrenia y la
baja de rendimientos son orientadores en el
diagnóstico.
Sociedad Chilena de Salud Mental
91
Conclusiones
 Los hijos y hermanos de pacientes
esquizofrénicos, constituyen una población
de alto riesgo, de modo que deben tener
seguimiento psicológico y epidemiológico
suficiente.
 Existe un retardo en el diagnóstico precoz
de la enfermedad, que va en promedio de
5 a 7 años. Retardo, como hemos visto,
ensombrece el pronóstico porque no se
instala un tratamiento oportuno y eficaz,
justamente en el momento que éste es
más efectivo.
Sociedad Chilena de Salud Mental
92
Conclusiones
 Las dosis de psicofármacos deben ser las mínimas
efectivas y no las máximas, como hace un poco
tiempo
se
indicaba,
existen
tratamientos
farmacológicos eficaces tanto con antipsicóticos
clásicos, como atípicos, pero la indicación de
antipsicóticos clásicos se hace discutible teniendo en
cuenta el empeoramiento neurocognitivo que produce
en los pacientes, a la luz de las últimas
investigaciones revisadas en esta presentación.
 El tratamiento psicoterapéutico es
especialmente en los primeros brotes.
ineludible,
 La psicoeducación a los pacientes y a sus familias es
de gran importancia.
 Las intervenciones familiares es una técnica que no
debe descuidarse.
Sociedad Chilena de Salud Mental
93
Conclusiones
 El tratamiento debe iniciarse lo más
precozmente posible, lo que mejora el
pronóstico de la enfermedad.
 Los antipsicóticos de nueva generación son
los medicamentos de elección. Estos
fármacos difieren en el perfil terapéutico y en
los efectos secundarios.
 Deben acompañarse de medidas
rehabilitación y de reinserción social.
Sociedad Chilena de Salud Mental
de
94