Transcript 质量风险管理 Ian R Thrussell, MHRA, UK &

质量风险管理
& 在无菌工艺中的应用
Ian R Thrussell, MHRA, UK
Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors,
Nanjing, November 2009
 ICH Q9 文件的背景
 通过指出一些需要讨论的问题，为更好的理解风
险管理概念提供帮助
 举例说明风险管理在无菌产品生产中的应用
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Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors
Nanjing, November 2009
 ICH 过程
 ICH Q9 和其他ICH 指导原则
 从 “风险” 到 “质量风险管理”
 机遇, 挑战和利益
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Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors
Nanjing, November 2009
 ICH 过程
 ICH Q9 和其他 ICH 指导原则
 从 “风险”到 “质量风险管理”
 机遇, 挑战和利益
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ICH：人用药品注册技术要求国际协
调会
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• 指导方针
专家工作组(EWG)
• 质量
• 化学和药物的QA
• 安全
• 在体内和体外进行临床前研究
• 功效
•
人类临床学研究
• 各学科的
一般主题
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Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors
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 ICH 过程
 ICH Q9 和其他 ICH 指导原则
 从 “风险” 到 “质量风险管理”
 机遇, 挑战 和利益
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









Q1 药品稳定性研究
Q2 分析方法验证
Q3 杂质
Q4 药典
Q5 生物技术产品质量
Q6 要求
Q7 GMP
Q8 药物开发
Q9 质量风险评估
Q10 制药质量系统
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不同:
- 不是处方
- 不是SOP，只
是指导原则
和病人的风险相关
利用质量风险评估控制
风险的时机
设计
工艺
物料
生产
设施
发货
病人
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研究
临床前
阶段
临床
阶段
生命周期结束
投放市场
生产 & 发货
GLP
GCP
GMP/GDP
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安全
Efficacy
ICH Q9
质量
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对使用药品的风险进行管理
可知的副作用
可避免的
不可避免的
安全
意外的结局
药物处理或设备有误
功效
产品缺陷
ICH Q9
质量
可预防的不
良反应
伤害或死亡
公共健康
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Manufacture
of sterile
medicines
Advanced
for SFDA GMP
Source:
basic
model
adapted–from
FDA workshop
(1999). Managing
the inspectors
Risks from Medical Product Use.
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 ICH 制定者:
– FDA: 21世纪新的范例
– GMP 创始人
– EMEA: 修订 EU 指南
– MHLW: 修订日本法律 (rPAL)
 EU & 日本开始参与 ICH
GMP 组在 2003.7月: 5年达成一致:
“建立一种应用于产品生命周期中协调的药物质量体系，强调质量风险管理
和科学方法的整合”
 之后建立了ICH专家工作组 (EWG):
 ICH Q8, 关于药物开发, 于 2005年批准
– ICH Q9, 关于质量风险管理, 于 2005年批准
– ICH Q10, 关于质量体系, 于 2005年接受
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新的案例
“基于风险”
的概念和原则
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药物开发 (Q8)
变更举例
过去:
数据转移 / 不同的结果
现在:
知识转移 / 基于科学 / 一致的结果
质量风险管理 (Q9)
过去:
使用的, 定义不明确
现在:
有机会采用构建过的过程思考
Q9
制药质量体系 (Q10)
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过去:
GMP 检查项目列表
将来:
涵盖产品生命周期的质量系统
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产品和工艺风险
高
en
t
生
产
厂
家
的
风
险
低
pr
ov
e
im
co
nt
in
ua
l
Q10 制药质量系统
m
继续发展
Q8 药物开发
低
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使用Q9
质量风险管
理原则
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高
利用质量风险评估控制风险
的时机
Q9
设计
工艺
物料
生产
设施
Q8
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发货
Q10
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病人
Old Approach
Broad Concept
Quality
Systems
Regulatory
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New Approach
Quality decisions divorced
from science and risk
evaluation.
Adherence to filing
commitments.
Post-factum sampling and
quality testing.
Process Validation.
Quality decisions and filing
committments based on
Process Understanding
and Risk Management.
Quality by Design.
Management of variability
Process control focused on
critical attributes.
Continuous Quality
Verification.
Systems designed to inhibit
Changes managed within
changes & minimize business company's quality system.
risks. Discourages
Real time batch release
improvement & innovation. feasible.
Compliance focus.
Changes require prior
approval.
Regulatory scrutiny adjusted
to level of Process
Understanding. Continuous
improvement allowed
within Design Space.
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Remarks
Design Space concept
introduced to integrate
process knowledge with
regulatory evaluation.
Quality by design definition
applied. Measure critical
process parameters to control
output product quality.
Regulators and industry place
higher reliance / trust /
understanding on systems.
Multidisciplinary evaluation
and decision making.
Requires mechanisms to
communicate Process
Understanding data
("inspectable rather than
reviewable") .
Process
过程理解
Understanding
CMC
CMC规则
regulatory
疏忽
oversight
(提交)
cGMP规则
cGMP
regulatory
疏忽
oversight
(检查)
公司的
Company’s
Quality
system
质量系统
Post
后批准变更
approval
change
(PAC)
风险
Risk
(感知的 & 真实的)
(P/R)
18 |
Process
过程理解
Understanding
Process
过程理解
Understanding
CMC
CMC规则
regulatory
疏忽
oversight
(提交)
Q8
&
Q9
cGMP规则
cGMP
regulatory
疏忽
oversight
(检查)
公司的
Company’s
质量系统
Quality
system
CMC
regulatory
规则
oversight
疏忽
Q10
&
Q9
PAC to
PAC
不断提高
Continuous
Improvement
Risk
风险
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cGMP
regulatory
规则
oversight
疏忽
Company’s
公司的
Quality
system
质量系统
Continuous
不断提高
Improvement
Risk
风险
这是什么意思?
这有什么意义?
指引我们去哪里?
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“风险调查是一种科学行为也
是一种文化印象”
Kasperson, Renn, Slovic et al. (1988)
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 理想和影响风险(危害) ，这会影响制定人和被规范的人
 形成风险意识和文化
 提供可实施的行动前行为
– 展开与事实的对话
– 使得决定更有可追溯性更一致
 提供保障
– 风险得到充分控制
– 同外部的和内部的要求相符合
 在预期水平理解风险
– 没风险是不可能的
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The hurdles
增加的复杂性
增加的外部要求
为了利于实施，透明
化和合规
• 公众 / 社团
• 政府
• 监管会
• 病人
• 投资者 / 贷款人
和风险的范围
?
• 全球
“跨国公司”
• 多因子方法
• 制定者的期望
• 风险和不确定因素的接受
限度
增加的效果和成本 •• 文件
项目
为了更好的维持
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• 系统
• 界面
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授权 & 适应性
• 一种适当的方法能使我们更有效的达到规定
的要求
主动公开
建立理解和信任
质量风险管理
掌握复杂性
将数据转化为认知
如，通过使用方法学和工具
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增加沟通
通过分享好的实施
方法和科学认知
风险的不同含义
 个人
– 风险是对预期损失的认知和感性的反应
 风险通常基于事件的条件概率的预期值，事件的条件概率是
已发生事件的扩大
 ICH Q9
– 结合了发生危害的可能性和危害的严重性
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 不同的机构会用对风险有不同的定义
– 基于风险管理程序的类型
 一般的, “可能性” 和“严重性” 是必须要考虑的
– 在一个程序中，定义必须规范概念，使得风险管理程序能更好的创建
和应用
– 使定义中的细节同风险管理程序的相适应
 在不同的利益相关者中接受不同的 “事实"
– 协调的指导原则需要将概念集中在有用的内容上
(如. 病人的保护[Q9])
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严重性和可能性是简单的概念吗 ?
 哪个结果更严重?
– 300 人丧生在飞机坠毁事情中
– 300 人一周内丧生在路上
– 300 人可能在未来的20年内死于癌症
 哪个可能性更大?
“明天有30%下雨的可能”是什么意思?
– 就像明天，有30%天至少有下雨的迹象.
– 该地区有30%区域，明天将会下雨.
– 明天30%的时间会下雨.
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Gigerenzer, et. al (2005)
Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors G. Claycamp, FDA, September 2005
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可能性
评估风险的参数
严重性
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 生命周期图
= 风险优先顺序
可能性
严重性
参照
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x
参照
参照
过去
x 检测能力
现在
将来
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时
间
如何实施Q9?
ICH Q9
现存的
内部
文件
体系
将来去哪？
(任务, 方针)
要做什么？
(如，指南)
怎么做？
(如，指导原则)
具体说明
(如 SOP)
规则 & 程序
(内部要求)
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记录
记录 &
报告
 顺序
– “风险优先顺序” 可以告诉人们真相吗?
 为进一步评估做完整的数据设定!
– 数据设定是否有比较性?
– 数据是否 清楚简明?
– 数据趋势如何？利用统计包括归纳法进行的如何?
– 多少数据才够?
如从现有数据设定开始
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任何对病人，产品质量和商业
产生潜在影响的因素
潜在威胁
(损失, 中断, 形象)
- 化学反应
- 生产问题
- 设施和设备
危害
失败
- 技术失败
- 人为失败
- 外因
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系统缺陷
- 没检测到
- 预防不到位
- 逐步的呈现
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Process Parameter 
明天?
高限 (USL)
不确定因素
低限 (LSL)
today
Time 
风险: 对于一个确定严重性的风险事件，在下一时刻达到高限的可
能性是多少？
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Process Parameter 
明天 ?
高限 (USL)
不确定因素
低限 (LSL)
Time

today
风险: 风险管理的控制方法是有规划的.注意该方法显示最好的评估应该
低于高限.
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Process Parameter 
明天 ?
高限 (USL)
不确定因素
低限 (LSL)
Time
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
及时中断:
风险分布 today
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缺乏认知
不确定
危险可能不
会产生危害
危险可能
产生危害
基于可能性和严重性控制风险
危害不太可能造成伤害
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质量
在某种程度上，一种产品，系统或工艺的
内在属性需要达到要求
风险
结合危害发生的可能性和危害的严重性
管理
对药品生命周期做系统的风险评估，风险控制，风险
沟通和风险回顾
QRM
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ICH Q9
QRM还没有被实施
•
是的，但是我们需要坚固和设定风险的优先顺序. 我们需要知道…
– 服从QRM和制定决议有什么好的?
– QRM需要执行到什么程度?
 然后集中努力和沟通以达到…
– 避免重复劳动，为了和当初出发点一致
– 不同角度建立风险管理的范围
如， 从管理角度，内部和外部的顾客
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 ISO/IEC 指南 73: 2002 – 风险管理 词汇 – 指导原则在标准中使用
 ISO/IEC 指南 51:1999 – 安全无菌 含义的指导原则在标准中使用
 WHO 技术报告，系列号908, 2003 附件 7 危险分析和主要控制点法
的应用 (HACCP) 药品方法学
 GAMP 药品管理指南 ISPE, 2005
电子记录和签名的基于风险的管理方法
 ISO 14971:2000 – 医疗设备的风险管理应用
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ISO 14971(医疗器械) 和 ICH Q9比较
Initiate
Quality Risk Management Process
Risk Assessment
Risk Identification
Risk Analysis
unacceptable
Risk Control
Risk Reduction
Risk
Acceptance
Output / Result of the
Quality Risk Management Process
Risk Review
Review Events
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Risk Management tools
Risk Communication
Risk Evaluation
ICH Q9 文件
 主体解释了“什么要做?”
 附件 I 给出了“怎么做?”
 附件 II 给出了“未来要去哪?
 可以被规范执行者和规范制定者执行
– 药物开发 (ICH Q8) 和质量系统 (ICH Q10)将推动“什么要做?”, “怎
么做?” 和 “未来要去哪?”
 “这可以帮助避免其他的不管是规范执行者还是规范制定者的过度地
限制性和不必要的要求” (ICH Q9)
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 显示了如何被规范制定者和规范执行者应用于药物质量中(包含
API)
– 除了象这样对风险确认，我们已经做了很多质量风险管理工
作
 使得生产厂家和规范制定的更具适应性
 规定了质量风险管理中“什么要做?” “怎么做?” and “未来要去哪
里?”
– 药物开发 (ICH Q8) 和质量系统(ICH Q10)推动了
“什么要做?”, “怎么做?” 和“未来要去哪?”
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关于QRM担心的是
 隐藏的风险
 写了一半真相(如，在一个调查报告中)
 将规范执行者对于合规的责任去除的手段
 公司& 检查员都要思考而不是简单的跟从条款
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当事情往不好的方向发展时，调整的期望值会
发生什么变化?
如果最坏情况
发生怎么办?
Consequences
Based on Prof. M. Haller, University St. Gallen, Switzerland
早使用QRM 可能会
减轻后果
现在
QRM
使用QRM
Quality management as function of time
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链条中不牢固的连接将不再是问题
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在产品生命周期中完整的 QRM过程
获得经验
分析根本原因:
持续提高
改进
失败 (的风险) ?
质量风险
评估
(QRM)
更新文件
做你所说的
批准
说要做什么
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生产
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 “符合”的定义:
– 遵同官方要求
– 一种符合要求，指令，建议或必须服从的行动或过程
– 部署
 当压力来的时候，有伸缩能力：适应性
 “适应性”的定义:
– 现有能力可以适应新的，不同的，变化的要求的特性
Source: www.webster.com, 01. Nov.04
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QRM 帮助定义可接受的质量水平
使用“基于科学”和“基于风
险” 方法
 不是每个细节都能被以下要求覆盖
– 要求 (产品质量)
– 文件(质量体系)
 建立优先级和分配资源
根据保护病人的潜力
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法规执行者和法规制定者的机遇
 使用相同的原则，将QRM应用于
– 规范执行者 (研发, 生产和发货)
– 主管当局 (审核人和检查人)
 对于质量风险管理通用的方法在我们每日的工作中
 支持基于科学的决议
 基于资源的病人的风险管理
 避免限制性的和不必要的要求
 协调沟通和透明化
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ICH Q9 结论
 全部: 病人保护的正面影响
– 进一步建立质量风险管理的意识，这是规范执行者和规
范制定者的文化的一部分
 行为改变正在进行中
– 风险确认是积极的
– 被评估和控制的确认的风险清单证明其质量体系是高效
的
 质量风险意识
– “基于风险法”
– 存在潜在风险 – 没有零风险!
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规范执行者和规范制定者将要去的
地方
 提高沟通 透明化
 改变 现有的
结构, 组织和体系
– 提高制定决议方法的意识
– 对方法和工具进行培训，如必要
– 不要创建新的QRM组织
– 不要创建新的要求
 使用质量风险管理行为改变现有的要求
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机遇& 利益
 鼓励透明化
– 创建基于科学的决定的底线
 促进沟通
– 矩阵法
– 帮助在利益不同个体中建立信任
 鼓励预防性方法
– 对风险和不确定因素的预先控制
– 通过团队方式对知识进行转移获得利益
 改变行为
– 更好的理解基于风险的决定
– 遗留风险的接受限度
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 ICH Q9规定必须使用QRM，但是EU & PICs
GMP 只是期望使用QRM
然而，如果你不用，你就不会得到利益
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行为改变
信息分享
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行为改变
从逐项确认的方法到系统的
基于风险的思考
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行为改变
作任何不会对病人产
生影响的事情
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将QRM整合到现有的体系和
法规中需要时间，信任，
沟通
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