Elementi di irreversibilità: Incapacità di rendere reversibile la disfunzione mitocondriale Alterazioni profonde della funzionalità di membrana

Cause di danno cellulare

Il danno cellulare si manifesta quando le cellule vengono sottoposte ad un stress così intenso che non possono adattarsi oppure presentano un’alterazione genetica

Meccanismi biochimici che possono essere Attivati da diversi stimoli lesivi contribuendo al danno cellulare: Deplezione di ATP Danno mitocondriale Ingresso intracellulare di Ca ROS Difetti di permeabilità di membrana Danno del DNA e delle proteine Ipossia

Risposta cellulare allo stress ed agli stimoli dannosi

La risposta cellulare dipende: dalla natura del danno, dalla sua intensità e dalla sua durata

Le conseguenze del danno cellulare dipendono: dal tipo di cellula danneggiata, dal suo stato e dalle sue capacità di adattamento Il danno cellulare è il risultato di vari meccanismi biochimici che agiscono su numerose componenti essenziali

Cause del danno cellulare

Lesione biochimica Ipossia (mancanza di ossigeno) e Ischemia (mancanza di flusso sanguigno) Accumulo di radicali liberi Agenti chimici (farmaci, tossine, CCl4 etc) Agenti fisici ( radiazioni, trauma, calore etc.) Infezioni Reazioni immunologiche Difetti genetici Alterazioni nutrizionali: carenza di vitamine, obesità Principali meccanismi di danno cellulare: effetti biochimici e funzionali

Anossia: mancanza di ossigeno Ipossia: condizione più comune in cui si ha una diminuzione della pressione parziale di ossigeno Ipossia ipossica: diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso .

Ipossia ischemica: diminuzione dell’apporto di sangue Ipossia istotossica: inibizione dei processi respiratori dovuta ad agenti tossici Ipossia stagnante: dovuta al rallentamento del circolo Ipossia anemica: riduzione della funzione di trasporto di ossigeno nelle emazie.

Rigonfiamento cellulare Perdita di microvilli Dillatazione del ret. end.

I Addensamento cromatina nucleare Danno al RE e distacco dei ribosomi Riduzione Sintesi proteica Deplezione Lipidi

Manifestazioni cliniche dell’ipossia a) Acidosi metabolica. In mancanza di ossigeno le cellule utilizzano la glicolisi anaerobia per produrre ATP. la produzione di acido lattico, che abbassa il pH.

b) Debolezza muscolare e stanchezza. I mitocondri non possono funzionare nella normalità e quindi producono meno ATP (36 molecole dai mitocondri, 2 molecole dalla glicolisi), c) Cianosi. Si può avere cianosi se l’emoglobina ridotta è intorno ai 5 g per 100 ml di sangue.

d) Tachicardia. Il cuore va in tachicardia nel tentativo di portare più ossigeno ai tessuti.

Questo adattamento, però, fa andare più facilmente il cuore in ischemia e) Ipertrofia del cuore di destra. Si verifica vasocostrizione nella circolazione polmonare con aumento della pressione polmonare; questo determina un’ipertrofia del cuore di dx f) Diminuzione della funzionalità del rene e del fegato. Si può avere steatosi e fibrosi.

g) Alterazione del sistema nervoso centrale (SNC). SNC consuma da solo il 20% di O2 dell’organismo L’ipossia causa danni che si manifestano con vertigini,irrequietezza, scarsa concentrazione ed alterazioni della coscienza. Tali danni possono essere provocati anche dall’edema, che l’ipossia causa a livello cerebrale, in quanto aumenta la permeabilità dei capillari cerebrali.

Meccanismi di compenso dell’ipossia · a livello del midollo osseo, · a livello dell’apparato cardiovascolare, che reagisce aumentando la gittata cardiaca per portare più ossigeno ai tessuti e modificando il flusso sanguigno a favore degli organi vitali (cuore e cervello) e a scapito degli organi non indispensabili per la vita, come la cute. In caso di ipossia la cute appare infatti pallida per vasocostrizione, meno a livello dell’apparato respiratorio, con l’aumento del ritmo e della profondità del respiro.

Il sistema nervoso centrale regola le reazioni a livello cardiovascolare e respiratorio

Danno mitocondriale

Perdita dell’omeostasi del calcio: Rilascio del Calcio dai mitocondri, dal reticolo plasmatoco, dalla membrana plasmatica, e conseguente attivazione di: •fosfolipasi (danno alle membrane) •Proteasi (danno a membrana e citoscheletro) •ATPasi (ulteriore deplezione di ATP)

Difetti della permeabilità di membrana Conseguenze del danno delle membrane Mitocondrio Membrana citoplasmatica Cellula Rigonfia Membrana lisosomiale Acantociti: accumulo di colesterolo nel GR

I radicali liberi sono molecole particolarmente instabili in quanto possiedono un solo elettrone nell’orbitale esterno Tendono ad avviare una reazione a catena suddivisa in tre fasi INNESCO – PROPAGAZIONE – ARRESTO Questa serie di reazioni può durare da frazioni di secondo ad alcune ore e può essere ridimensionata o arrestata dalla presenza dei vari agenti antiossidanti.

L’energia liberata dalla configurazione instabile tende ad attivare reazioni con le molecole adiacenti: Lipidi, proteine , carboidrati , DNA

L’ossigeno è essenziale per la vita ma è anche tossico

Raggi X uccidono le cellule neoplastiche attraverso la produzione di RL Fosforilazione ossidativa: Formazione di RL Il ferro che fuoriesce dai tessuti lesi catalizza la formazione di RL Leucociti utilizzano i RL per uccidere i batteri Il danno libera ac arachidonico dalle membrane Il metabolismo dell’ac arachidonico comporta perossidazione lipidica e formazione di RL Formazione NO Attivazioni metaboliche mediate dal cit-450 Metabolismo dei farmaci:paracetamolo

Reazioni di ossido-riduzione nei normali processi biologici Leucociti utilizzano i RL per uccidere i batteri Il danno libera ac arachidonico dalle membrane Il metabolismo dell’ac arachidonico comporta perossidazione lipidica e formazione di RL Formazione NO Il ferro che fuoriesce dai tessuti lesi catalizza la formazione di RL Attivazioni metaboliche mediate dal cit-450

O 2 +2e O 2 O 2 (radicale anione superosido) +2e- + 2H + H 2 O 2 (perossido di idrogeno) OH . (radicale ossidrile) Reazione di Fenton in presenza di metalli di transizione (ferro,rame) OH.

NO Monossido di azoto Ione perossinitrito ONOO

Lipidi-Proteine-DNA

Enzimi di riparazione al danno del DNA Le cellule possiedono meccanismi di difesa contro i radicali liberi Antiossindati che inattivano i RL: VitE e A Catalasi:2H 2 O 2 O 2 2H 2 O SOD Glutatione perossidasi: degradazione dei RL Controllo di Fe e Cu nel siero: Sostanze antiossidante presenti nel siero: Tioli, ascorbato, tocoferoli, ceruloplasmina

Gli inibitori reagiscono con i RL per terminare la catena, o dar luogo ad un radicale più stabile Scavenger: abbassano la concentrazione dei radicali Antiossidanti:inibiscono i processi di ossidazione

Infiammazione e mal del sis immunitario Aterosclerosi Molti tumori derivano da danni indotti sul DNA da RL Malattie neurodegenerative Polmone Sangue Invecchiamento

Antiossidanti che si trovano in natura

Polifenoli : fragole, cipolle, cavoli, meloni e agrumi Tocoferoli: oli e le foglie verdi Isopreni : peperoni, lattuga, albicocche, broccoli e spinaci La frutta nera è la più dotata contro i radicali liberi (i suoi pigmenti proteggono i suoi componenti dall’ossidazione della luce) uvetta, mirtilli, fragole, lamponi, uva nera e ciliegie Tra le verdure ha maggiore potere antiossidante il cavolo, melanzane, spinaci barbabietole

Massivo ingresso di Ca Afflusso di PMN Formazione di xantina-ossidasi Risposta infiammatoria indotta dal tessuto necritico NO e perossinitrito Deposito di IgM e successiva attivazione del Complemento

Metabolismo del CCL4 Reazione enzimatica che utilizza una sostanza esogena e la trasforma in una molecola che induce danno Trasformazione di un procancerogeno in cancerogeno

Cellula sofferente Sistema linfatico Alterazioni della composizione del siero Enzimi del citosol Enzimi associati a particolari ultrastrutture: Enzimi mitocondriali, enzimi lisosomiali Localizzazione del danno ad un organo si fonda su una serie di fatti: Esistenza di enzimi organo specifici Esistenza di isoenzimi organo specifici Esistenza di determinati rapporti fra diversi tipi di cellule

Gamma-glutamil-transferasi (GGT) Epatite alcolica Epatiti Effetti collaterali ai farmaci Malattie delle vie biliari Pancreatiti Creatinchinasi CK MB Infarto del miocardio Infiammazione del miocardio Alterazioni del m. scheletrico Lesioni muscolari Transaminasi: AST (GOT) > ALT (GPT) Transaminasi: AST (GOT) e ALT (GPT) Epatite infettiva, cirrosi epatica, tumori e metastasi del fegato, malattie delle vie biliari Altri organi: infarto del miocardio, embolia polmonare LDH1 e 2 Infarto del miocardio Miocarditi Embolia polmonare Malattie del fegato e delle vie biliari malattie muscolari Troponina I e T Infarto del miocardio Mioglobina Infarto traumi muscolarii Amilasi Siero e urina Pancreatiti