Transcript Tao - Teoria

Terapia
Anticoagulante Orale:
Teoria
Mauro Silingardi
Centro Emostasi e Trombosi/Stroke Unit
U.O. Medicina I^
AZ. Ospedaliera S. Maria Nuova – Reggio Emilia
TAO: siti internet consigliati
• www.FCSA.it
• www.anticoagulationforum.org
• www.warfarindosing.com
700.000 Pazienti in
TAO
(FCSA, 2008)
Numero pazienti in TAO RER 2003
num.paz.
(calcolo "dedotto" dal consumo di farmaci)
16000
15273
TOTALE PAZIENTI NEL 2003 :
14000
60.328
12000
10000
8389
8000
6000
6708
5434
4144
4816 5173
5775
4656
4000
2000
0
Piacenza Parma
Reggio Modena Bologna Ferrara Ravenna Cesena Rimini
Prevalenza pazienti in TAO RER 2003
(calcolo su popolazione > 40 anni)
3,00
2,48
2,35
2,50 2,33
2,08
2,09
2,51
2,03
2,19
2,42
2,08
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
Piacenza Parma Reggio Modena Bologna Ferrara Ravenna Forli Cesena
Rimini
RER
Tipologia dei pazienti in trattamento*
5%
15%
45%
FA
TEV
Protesi & valv
Altro
35%
*Stima, Clin Cardiol PD 2002
Sorveglianza del trattamento*
61.500 6.500
132000
Centri FCSA
Autoprescrizione
MMG
Specialisti
250000
Self test-Self mgm
200000
*Stima, Clin Cardiol PD 2002
Farmaci Anticoagulanti
• Warfarin
– emivita 32-46 ore
• Acenocumarolo
– emivita 12 ore
• Fenprocumone
– emivita 60 ore
Warfarin : Farmacocinetica
• Miscela racemica
• L - isomero (70%) più attivo
• D - isomero (30%) meno attivo
Warfarin : Farmacocinetica
• Rapidamente assorbito dal tratto
gastrointestinale: picco dopo 90 minuti
• Elevata biodisponibilità
• Elevato legame proteico (albumina): solo il
5% libero
Warfarin : Farmacocinetica
• Metabolismo epatico
• Escrezione renale/biliare
• Escreto in quantità clinicamente insignificante
nel latte materno
• Teratogeno in gravidanza
Warfarin Mechanism of Action
Vitamin K
Antagonism
of
Vitamin K
VII
IX
X
II
Warfarin
Synthesis of
Non
Functional
Coagulation
Factors
Vitamin K Mechanism of Action
Warfarin Mechanism of Action
(Yin, 2007)
Metabolismo
Fattori genetici : CYP2C9
•
•
•
•
Spiega la variabilità individuale della dose
Più di 50 varianti
30% riduzione dose per CYP2C9*3
Incremento del rischio emorragico durante
la fase di induzione
Metabolismo
Fattori genetici : VKORC1
• VKOR enzima target del warfarin identificato nel
1974
• VKORC1 gene codificante identificato nel 2004
– Deficit congenito: patologia emorragica
– Missense mutations: resistenza al warfarin
– Polimorfismi
• Variabilità dose individuale (Yin, 2007)
• Incremento del rischio emorragico (Reitsma, 2005)
Anticoagulanti orali: Indicazioni/Intensità
Profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia
1.5-2.5
2.0
Trattamento della TVP/EP
2.0-3.0
Fibrillazione atriale
Valvulopatie
Miocardiopatia dilatativa
Protesi valvolari biologiche
Infarto miocardico (per prevenire l’embolia sistemica)
Protesi valvolari a doppio emidisco aortiche a RS
Primo episodio trombotico in sindrome da anticorpi antifosfolipidi
2.5
Protesi valvolari meccaniche in generale
3.0
2.5-3.5
Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico
3.0-4.0
Trombosi ricorrente nonostante TAO con INR 2-3 in sindrome APA
Vecchie protesi valvolari meccaniche a palla o a disco e doppia protesi
3.5
Anticoagulanti orali: Non indicati
•Ischemia cerebrale non cardiogenica
•Arteriopatia obliterante agli arti inferiori
• Trombosi venosa retinica
Anticoagulanti orali: situazioni discutibili
•Ischemia cerebrale da dissezione di grossi vasi
epiaortici (TAO tre mesi, SPREAD)
•Pazienti con stenosi vasi epiaortici
subocclusiva in attesa di trattamento (SPREAD)
•Prevenzione primaria IMA
•Miocardiopatiadilatativa in assenza di FA
Controindicazioni alla TAO
Assolute
Gravidanza
Primo trimestre e ultime
settimane
Emorragia maggiore
Entro un mese dall’evento
Condizioni a rischio di complicanze
•
•
•
•
•
•
•
•
mal. psichiatriche
alcoolismo
ipertensione grave
endocardite batterica
pericardite
insuff. renale cronica
biopsia renale recente
recente ictus cerebrale
•
•
•
•
•
•
•
•
aneurismi cerebrali
varici esofagee
ulcera peptica attiva
ernia iatale
diverticolosi del colon
piastrinopenia
biopsia epatica recente
epatopatie croniche
Prothrombin Time (PT)
• Historically, a most reliable and “relied upon”
clinical test
However:
– Proliferation of thromboplastin reagents with widely
varying sensitivities to reduced levels of vitamin Kdependent clotting factors has occurred
– Concept of correct “intensity” of anticoagulant therapy
has changed significantly (low intensity)
– Problem addressed by use of INR (International
Normalized Ratio)
INR: International Normalized
Ratio
• A mathematical “correction” (of the PT ratio) for
differences in the sensitivity of thromboplastin
reagents
• Relies upon “reference” thromboplastins with known
sensitivity to antithrombotic effects of oral
anticoagulants
• INR is the PT ratio one would have obtained if the
“reference” thromboplastin had been used
• Allows for comparison of results between labs and
standardizes reporting of the prothrombin time
J Clin Path 1985; 38:133-134; WHO Tech Rep Ser. #687
983.
INR Equation
(
)
Patient’s PT in Seconds ISI
INR =
Mean Normal PT in Seconds
INR = International Normalized Ratio
ISI = International Sensitivity Index
How Different Thromboplastins
Influence the PT Ratio and INR
Blood from a
single patient
Thromboplastin
Reagent
Patient’s Mean
PT
Normal
PTR
(Seconds)
(Seconds)
A
16
12
1.3
B
18
12
1.5
C
21
13
1.6
D
24
11
2.2
E
38
14.5
2.6
ISI
INR
How Different Thromboplastins
Influence the PT Ratio and INR
Blood from a
single patient
Thromboplastin
reagent
Patient’s Mean
PT
Normal
PTR
ISI
INR
(Seconds)
(Seconds)
A
16
12
1.3
3.2
2.6
B
18
12
1.5
2.4
2.6
C
21
13
1.6
2.0
2.6
D
24
11
2.2
1.2
2.6
E
38
14.5
2.6
1.0
2.6
Range Terapeutico ottimale:
tipi di evidenze
• RCT che confrontano 2 diversi target
• Confronto indiretto
– RCT con diversi INR target
– Con altri antitrombotici (ASA)
• Analisi di sottogruppi di studi osservazionali
– Time in range al momento di evento trombotico o emorragico
• Studi caso-controllo
– INR attuale al momento dell’evento rispetto a quello di un gruppo
di controllo selezionato
Turpie AGG, Gunstensen J, Hirsh J, et al. Randomized
comparison of two intensities of oral anticoagulant therapy after
tissue heart valve replacement. Lancet 1988; 1:1242–1245
16
14
12
10
INR 2-2,25
INR 2,5-4,0
8
6
4
2
0
trombosi
emorragia
Saour JN, Sieck JO, Mamo LAR, et al. Trial of different
intensities of anticoagulation in patients with prosthetic
heart valves. N Engl J Med 1990; 322:428–432
14
12
10
8
PT ratio 1,5
PT ratio 2,5
6
4
2
0
trombosi emorragia emorragia emorragia
<
>
Hull R, Hirsh J, Jay R, et al. Different intensities of oral
anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein
thrombosis. N Engl J Med 1982; 307:1676–1681
25
20
15
< intenso
> intenso
10
5
0
trombosi
emorragia
ATHOS STUDY
Brandjes et al, N Engl J Med 327:1485:1992
45
40
35
30
% 25
20
15
10
5
0
Sintrom (n=60)
39,6
UFH + Sintrom (n=60)
20
6,7
Symptomatic
VTE
8,2
Asymptomatic
DVT extension
5
3
Major Bleeding
Effects on all stroke (ischemic and hemorrhagic) of therapies
for patients with atrial fibrillation
Ann Intern Med 1999;131:492–501
Effects on all stroke (ischemic and hemorrhagic) of therapies for patients with atrial fibrillation:
warfarin compared with aspirin and aspirin compared with placebo
AFASAK indicates Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation;
EAFT, European Atrial Fibrillation Trial;
ESPS, European Stroke Prevention Study;
LASAF, Low-dose Aspirin, Stroke, Atrial Fibrillation;
UK-TIA, The United Kingdom transient ischaemic attack aspirin trial;
PATAF, Prevention of Arterial Thromboembolism in Atrial Fibrillation;
SPAF, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation;
SPINAF, Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation.
Ann Intern Med 1999;131:492–501.
Antithrombotic effect and bleeding
Total
in a rat model Bleeding
Thrombus
Size (AU)
Time (min)
20
50
15
melagatran
40
warfarin
30
10
20
5
0
0.01
effect
bleeding
Dose
0.1
(µmol/kg/h)
10
1
(µmol/kg/day)
0
10
Elg et al. Thromb Res 1999;94:187-97
u
u
1954: Warfarin was
introduced commercially
and Clinicians quickly
discarded dicoumarol in
favor of "rat poison"
In that same year:
President Eisenhower
was treated with warfarin
following a heart attack
Naumov, Vladimir Pavlovich; Brent, Jonathan (2003).
Stalin's last crime: the plot against the Jewish doctors, 1948–1953.
London: HarperCollins
A 2003 theory posits that warfarin was used by a conspiracy of
Lavrenty Beria, Nikita Khruschev and others to poison Soviet
leader Joseph Stalin.
Warfarin is tasteless and colorless, and produces symptoms
i il t th
th t St li
hibit d
Protesi Valvolari Meccaniche
Cardiache
Bjork VO, Henze A. Management of thromboembolism after aortic valve replacement with the
Bjork-Shiley tilting disc valve: medicamental
prevention with dicumarol in comparison with
dipyridamole-acetylsalicylic acid; surgical treatment
of prosthetic thrombosis. Scand J Thorac Cardiovasc
Surg 1975; 9:183–191
Efficacia Antitrombotica della TAO
• Parametri di efficacia
– Range terapeutico ottimale
– Tempo trascorso entro il range terapeutico