Transcript MMG-Fertilità-14 - Il Senso della Medicina

Corso MMG, triennio 2012-2015
Disturbi della Sfera Sessuale
Antonio Granata
U.O. Endocrinologia
Responsabile Modulo di Andrologia Clinica
Baggiovara (MO)
Reggio Emilia
-
7 Maggio 2014
FERTILITA’ MASCHILE
Manuali WHO
1987
1992
2010
Volume (ml)
>2
>2
> 1.5
pH
7.2 - 8.3
7.2 - 8.3
> 7.2
Aspetto
Fluidificazione
Viscosità
Concentrazione
(106/ml)
> 20
> 20
> 15
Tot. per eiaculato
(106/ml)
> 40
> 40
> 39
a+b>50
a+b>50
a+b>32
> 50
> 30
>4
Motil. progressiva rapida % (a)
Motil. progressiva lenta % (b)
Motil. non progressiva
Motil. assente
Forme tipiche %
-- FSH :
marker di spermatogenesi e di funzionalità delle C. Sertoli
-- FSH :
correla negativamente con la concentraz nemaspermica
quando il danno è testicolare
FSH
= inibina
ma
-- FSH : potere predittivo ridotto quando è deficitario
-- FSH
: normo- oligo- asteno- zoospermia
Melman et al 2006
Meeker et al 2006
1997
Mabeck et al. 2005
Uhler et al. 2003
Pierik et al. 2003
Mahmoud et al. 1998 Jensen et al.
range FSH non discrimina tra soggetti fertili ed infertili
uomini
non selezionati
307
Eta’ (anni)
BMI (kg/m2)
Concentr. LS (milioni/ml)
30
Tot. spermatozoi (milioni)
Inibina B (pg/ml)
FSH (IU/litro)
Rapporto Inibina B/FSH
uomini
fertili
uomini
infertili
303
289
31
24.2
67 (22–287)
237 (46–926)
169 (43–393)
3.6 (1.4–14.8)
48 (4–241)
223 (105–439)
3.05 (1.2–7.9)
70 (15–303)
33
25.3
1.8 (0.0–17.0)
5.7 (0.0–77)
111 (ND–308)
7.9 (1.8–38.4)
14 (0–133)
Andersson A et al JCE&M 2004
trattamento ipogonadismo
-- ipogonadismo primario (ipergonadotropo)
- Testosterone
-- ipogonadismo secondario (ipogonadotropo)
- Gonadotropine per attività (maturazione) testicolare
- Testosterone se non interessato a paternità
-- ipogonadismo ipogonadotropo funzionale
- FSH
ipogonadismo ipogonadotropo
terapia
FSH
(estrattivo o ricombinate) –
hCG (estrattivo)
LH (ricombinate)
150 UI i.m. o s.c. a giorni alterni
– 1.000 UI i.m. o s.c. a giorni alterni
oppure
2.000 UI i.m. o s.c. ogni 2-3 giorni
FSH: cicli di 4 mesi (piano terapeutico), ma differenze regionali
2009
Kim et al, fertil Steril 2012;
Foresta et al, Expert Opin Biol Ther
AIFA - Agenzia Italiana del Farmaco – NOTA 74
Aggiornamento 2006-2007:
trattamento dell’infertilità maschile
Aggiornamento 2010:
trattamento dell’infertilità maschile
in maschi con ipogonadismo-ipogonadotropo
con livelli di gonadotropine bassi o normali
e comunque con FSH non superiore a 8 mUI/ml
Gonadotropin administration after
gonadotropin-releasing-hormone agonist:
a therapeutic option in severe testiculopathies
Criteri Inclusione
-- severa oligozoospermia
(sperm count
-- elevati livelli sierici di FSH
-- ricerca di paternità da almeno 2 anni
FSH
< 3 milioni / ml)
Esclusione
-- microdelezione Y
-- anomalie del cariotipo
-- mutazioni del gene CFTR
Foresta et al., Fertil Steril, 2009
parametri seminali in soggetti trattati ed in soggetti non trattati con
agonista-GnRH + FSH ricombinante + hCG
spermatozoa
(milions/ml)
Treated
tot spermatozoa
(millions)
normal
morphology (%)
motility A+B
(%)
(n=57)
basal
1.8 + 0.7
4.9 + 1.6
8.6 + 4.2
20.7 + 8.4
30 days after
GnRHa
3.2 + 1.6
7.8 + 2.4
10.8 + 5.2
18.3 + 8.6
3 months after
GnRHa +
FSH+hCG
6.6 + 2.3 **
12.3 + 3.5**
19.7 + 5.7 **
28.9 + 11.7
Not-Treated (n=30)
basal
1.7 + 0.9
4.2 + 1.0
9.5 + 3.6
18.1 + 9.9
after 30 days
2.0 + 0.9
4.7 + 1.9
10.7 + 3.3
16.1 + 7.1
after 4 months
2.3 + 1.1
5.9 + 1.5
10.3 + 3.1
20.2 + 9.1
** p<0.05 versus Treated - basal and versus Not-Treated
Foresta et al., Fertil Steril, 2009; modified
estrogeni ed infertilità maschile
ESTROGENI
ANTI-ESTROGENI
idiopatica
necessari a maturazione testicolare
come trattamento dell’
oligo / asteno-spermia
Estrogen receptor- deficiency in men
Author
Location
Smith et al.
1994
Cincinnati,
USA
Affected
Exon
II
Mutation
Cys157Thy
(CGA TGA)
Sperm characteristics:
reduced viability of sperm.
AROMATASE DEFICIENCY: HISTOLOGY of TESTES
Germ cell arrest,
mainly at the
level of primary
spermatocytes
Hypotrofic
seminiferous tubules
and total germ cell
depletion
Focal
hypospermatogenesis
Spermatids decreased
in number
mancanza congenita totale di estrogeni
spermatogenesi compromessa nel topo e nell’uomo
ma
anti-estrogeni
trattamento dell’ oligo/astenospermia idiopatica
the effect of aromatase inhibitor letrozole on
body mass index, serum hormones, and
sperm parameters in infertile men
Baris et al. Fertil. Steril.,
2011
-- oligospermic and azoospermic men
-- decreased T:E2 ratio
-- T level < 330 ng/dl
(T ng/dl ratio E2 pg/ml < 10)
mean pre-treatment and post-treatment sperm parameters
in
oligospermic men
pre-treatment
Total motile
sperm count (million)
(n = 10)
post-treatment p values
6.6 + 2.7
15.7 + 5.0
.016
Motility (%)
19.0 + 4.1
24.0 + 3.3
.017
Sperm count
(million)
8.2 + 2.4
17.0 + 3.5
.03
Ejaculate volume
(mL)
2.6 + 0.2
3.5 + 0.3
.031
Baris et al. Fertil. Steril., 2011
mean pre-treatment and post-treatment sperm parameters
in
azoospermic men (n = 17)
pre-treatment
post-treatment p values
Total motile
sperm count (million)
0
1.4 + 1.2
.253
Motility (%)
0
6.4 + 3.3
.071
Sperm count
(million)
0
1.1 + 0.6
.125
Ejaculate volume
(mL)
2.5 + 0.2
2.9 + 0.2
.007
Baris et al. Fertil. Steril., 2011
La DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
maschile dipende da una normale funzione
testicolare che prevede la secrezione di
testosterone dalle cellule del Leydig e la
secrezione di fattore di inibizione mulleriano
dalle cellule del Sertoli.
Fattori esogeni, come antiandrogeni ed
estrogeni, interferiscono sull’equilibrio
endocrino e causano demascolinizzazione e
femminilizzazione nel feto maschio.
Un “endocrine disruptor” è una
sostanza esogena che causa eventi
avversi o in un organismo intatto o
nella sua progenie in conseguenza di
modifiche della funzione endocrina
Chemicals with estrogenic activity
Insecticides
Chlordecone (kepone)
DDT (o, p’,DDT, p.p’-DDT)
Dieldrin
Endosulfan
Metyhoxychlor
Toxaphene
Industrial chemicals and
pollutans
Arochlor 1221
Bisphenol A
Butylbenzylphthalate
Di-n-butylphthalate
Nonylphenol
Octylphenol
Phytoestrogen
Coumestrol
Daidzen
Genistein
Sitosterol
Mycoestrogens
Zearalenone
Zearalenol
Chemicals with anti-androgenic activity
p.p -DDE
9,10- Dihydrophenantrene
Linorum
Vinclozolin metabolites M1 and M2
Cyproterone acetate (pharmaceutical)
Flutamide (pharmaceutical)
Hydroxyflutamide(pharmaceutical)
Mean sperm density
Linear regression of mean sperm density
reported in 61 studies that included 14947
normal men.
Sperm count
150
100
50
0
1940
1950
1960
1970
Year
1980
1990
(data: Carlsen et al, 1992)
(graph: Toppari
Incidence Rates of Testicular Cancer
(Adami et al,1994)
Incidence per 105
10
7,5
5,0
2,5
0,0
1943
1948
1953
1958
1963
1968
1973
1978
1983
1988
Hypospadias
25
Rate per 10.000 births
20
15
10
5
0
1960
1970
1980
(WHO, 1991)
1990
East-West gradient in semen quality
in the Nordic-Baltic area:
a study of men from the general
population in Denmark, Norway,
Estonia and Finland
(Joergensen et al, 2002)
968 young men
Sperm Parameter
Mean (SD)
Semen volume (ml)
Finland………………………………3.3 (1.4)
Estonia………………………………3.2 (1.5)
Norway……………………………...3.1 (1.4)
Denmark…………………………….3.3 (1.5)
Sperm concentration (x106/ml)
Finland………………………………72 (59)
Estonia………………………………72 (55)
Norway…………………………...…69 (56)
Denmark ……………………………57 (52)
Motile sperm (%10)
Finland………………………………64 (13)
Estonia………………………………73 (11)
Norway………………………………64 (9)
Denmark……………………………..65 (12)
(Joergensen et al, 2002, modified)
Normal morphology(%106)
Finland………………………………8.9 (5.7)
Estonia………………………………9.2 (5.4)
Norway………………………………6.9(4.6)
Denmark…………………………….6.4 (4.9)
Daily sperm Production (DSP) per gram
testis after prenatal exposure to bisphenol
A in male mice
(Frederick et al,1998)
Developmental abnormalities of the
gonad and abnormal sex hormone
concentration in juvenile alligators from
contamined and control lakes in Florida
(Guillette et al, 1994)
A mother’s nightmare:
the shocking story of
diethylstilbestrol sons
(Newkirk, 1993)
Genital Abnormalities according to
Diethylstilbestrol-Exposure Status
Exposed
(n=253)
<11 weeks >11weeks
gestation
gestation
Unexposed
(n=241)
Site of abnormality
%
%
%
Testicles
Epididymis
Other
total with any
genital abnormalities
10
3
6
18
8
1
2
9
5
0
1
5
(Wilcox et al, 1995)
Proportion pregnant at start of cycle
Probability of Conception per Menstrual Cycle
for 119 Couples in Which the Man Was Exposed
Prenatally to Diethylstibestrol
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
(Wilcox et al,1995)
0,0
0
5
10
No of cycle
15
Where the boys aren’t:
dioxin and the sex ratio
(Jongbloet et al, 2002)
Seveso 1976
2,4,5-triclorofenolo
Nessun figlio maschio nasce nelle 9
famiglie esposte ai livelli più elevati
di diossina
Result of Sperm Investigations of Chernobyl Patients
Patient Age Degree Volume Sperm count
Quantitative
(years) of ARS normal (nornal:20-250) Motility
(2-6 mL) (x10/mL)
(normal:more
than 50%)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
41
60
32
46
49
45
30
30
33
27
78
III
III
III
III
III
II
III
III
II
II
III
no data
no data
no data
2.6
no sperm
4.4
3.8
2.0
1.5
2.0
no data
12
31
III
3.0
ARS=acute radiation sickness
(three degrees)
Qualitative
motility
(normal:more
than 30%)
% Pathologic
Cells
(normal:less
than 50%)
---0
-134
56
0
181
31.2
--
-----30
25
-70
45
--
-----20
20
-50
35
--
-----78
77
-52
52
--
51.5
50
35
54
(Birioukov et al, 1993)
FSH, LH, Testosterone, and Prolactin Blood Values
of Chernobyl Patients
Patient
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
FSH
LH
(mIU/mL)
(mIU/mL)
(normal: 1-10) (normal: 2-11)
15.0
8.0
13.0
18.7
22.7
7.0
5.1
11.3
2.5
3.3
17.7
5.7
5.8
4.1
5.7
5.2
4.2
1.8
3.6
6.1
3.6
2.4
3.8
2.9
Testosterone
Prolactin
(mIU/mL)
(ng/mL)
(normal: 3-11) (normal: 3.5-20)
7.7
11.6
10.6
10.9
2.8
2.1
11.4
11.7
15.7
14.6
3.4
3.8
3.7
7.0
10.5
4.0
7.6
123.0
8.3
8.0
6.3
7.2
-10.7
(Birioukov et al, 1993)
Ultramorphological Sperm
Characteristics in the Risk
Assessment of Health Effects after
Radiation Exposure among Salvage
Workers in Chernobyl
(Fischbein et al,1997)
Semen Parameters (%) after Radiation
Exposure among Salvage Workers in
Chernobyl
Semen parameters
by light microscopy
Population
Control (n=18) Exposed(n=18)
Motile spermatozoa
61+2.5
44.1+4.8
Pregressive motile
spermatozoa
25.0+3.5
10.5+2.8
Values are means + SE
(Fischbein et al, 1997)
Ultramorphological patterns (%) of the
Sperm Nucleus after Radiation Exposure
among Salvage Workers in Chernobyl
Ultramorphological
pattern
Agenesis
Incomplete genesis
Malformation
Degradation
Intact
Population
Control (n=18) Exposed(n=18)
2.7+0.7
20.6+0.7
21.6+1.4
1.1+0.4
51.0+2.5
3.9+1.1
7.5+1.7
26.1+1.9
1.1+0.3
31.8+4.7
Values are mean + SE
(Fischbein et al, 1997)
Seasonal variation and age related
changes in human sperm count,
motility, motion parameters,
morphology, and white blood cell
concentration
(Centola & Eberly, 1999)
Seasonal variations in sperm
parameters: sperm donor data
Sperm parameter
Spring
(n=11)
Semen volume (mL)
Sperm count (x106/mL)
percent motility
Motile count (x106/mL)
Percent rapid sperm
3.1
102.5
65
66.5
58
Data are expressed as the median
Summer
Fall
(n=12)
(n=7)
2.6
65.8
66.5
45.7
55
2.6
95
71
64
61
(Centola, 1999, modified)
Winter
(n=9)
2.1
112.5
71
64.5
68
Semen quality of workers occupationally exposed
to hydrocarnons
(De Celis et al, 2000)
- 48 uomini esposti ad idrocarburi per 2-24 anni
(fabbrica per la lavorazione della gomma)
- 42 uomini di controllo
- normozoospermia: 17% dei soggetti esposti
76% dei soggetti di controllo
Sperm count and chromatin structure in men
exposed to inorganic lead: lowest adverse effect
levels.
(Bonde et al, 2002)
- 362 uomini esposti ad alti livelli di piombo (Pb= 31,0 mcg/dl)
- 141 uomini di controllo (Pb= 4,4 mcg/dl)
- nei soggetti con concentrazione ematica di Pb> 50 mcg/dl la
mediana della concentrazione di spermatozoi era ridotta del 49%.
The in-vitro effects of nicotine and cotinine on
sperm motility
(Gandini et al, 1997)
- Spermatozoi di non fumatori trattati con
-livelli di nicotina e cotinina osservati mediamente
nel plasma seminale di fumatori
-fumo di sigaretta in toto
- Nicotina e cotinina:
non sono state osservate significative variazioni
della cinetica nemaspermica sino a 24 ore di
incubazione
- Fumo in toto:
drastica riduzione della cinetica nemaspermica,
con pressochè immobilità degli spermatozoi
dopo 1 ora di incubazione.
Decline in sex ratio at birth
after Kobe earthquake
(Fukuda et al, 1998)
Kobe earthquake and reduced
sperm motility
(Fukuda et al, 1996)
CONCLUSIONI
La ricerca medica applicata all’ambiente e
alle sue ripercussioni sulla fertilità maschile è
un campo complesso e controverso.
Sebbene a tutt’oggi molti dati permettano
solo delle ipotesi, tuttavia è assolutamente
certo che alcune sostanze tossiche ambientali
abbiano una attività estrogenica ed
anti-androgenica.
Range di normalità dei parametri dello
spermiogramma (WHO, 1999)
Giorni di astinenza
Volume (ml)
Aspetto
pH
Fluidificazione
Viscosità
3
>2
fisiologico
> 7.2
regolare
normale
Concentrazione (106/ml)
Tot. per eiaculato (106)
MOTILITA' dopo 1 h
> 20x106
> 40x106
A+B>50% o
A>25%
progressiva rapida
progressiva lenta
non progressiva
assente
MORFOLOGIA
a) Forme tipiche
b) Forme atipiche
(A)
(B)
(C)
(D)
> 30%
< 70%
•
Smoking and male repruduction:
a review
(Vine, 1996)