Transcript 40 - Il trattamento ipolipemizzante del paziente a rischio

MODULO 2
Efficacia e sostenibilità del trattamento
ipolipemizzante nel paziente dopo
sindrome coronarica acuta
Gaetano M. De Ferrari
Dipartimento di Cardiologia,
Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
Studi “classici” con statine
4S
(simvastatina)
Prevenzione
22,6 secondaria
15,9
13,2
7,9 Prevenzione
primaria
2,8
HPS (simvastatina)
Tasso di IM nel gruppo placebo per 100 soggetti per 5 anni
Andamento
del rischio
LIPID
(pravastatina)
CARE
(pravastatina)
Pazienti ad alto rischio di cardiopatia
ischemica cronica
(colesterolemia 213-310 mg\dl)
Pazienti a rischio medio
di cardiopatia ischemica cronica
WOSCOPS
(pravastatina)
Pazienti ad alto rischio
di cardiopatia ischemica
(colesterolemia media 252 mg\dl)
AFCAPS/TexCAPS
(lovastatina)
Pazienti a basso rischio
di cardiopatia ischemica
(basso C-HDL)
Studio PROVE-IT
Presupposti e quesiti
La terapia con statina è più efficace del placebo
nel trattamento della malattia coronarica stabile
● Le statine riducono gli eventi nei pazienti con sindrome
coronarica acuta (SCA)?
● Un trattamento “intensivo” che abbassi il C-LDL a circa 65 mg/dl
è più efficace di un trattamento “standard” che abbassa il C-LDL
a circa 95 mg/dl?
Studio PROVE-IT
Terapie concomitanti
PTCA per SCA
69%
Acido acetilsalicilico
93%
Dicumarolici
8%
Clopidogrel
inizio studio
72%
al follow-up
20%
-bloccanti
85%
ACE-inibitori
69%
Sartani
14%
Variazioni di C-LDL rispetto al basale (dopo SCA)
C-LDL (mg/dl)
Pravastatina 40 mg
Atorvastatina 80 mg
120
C-LDL mediano (Q1, Q3)
100
95 (79, 113)
80
21% ↓
62 (50, 79)
60
40
20
49% ↓
p <0,001
<24 h
rand.
30 gg
4m
8m
16 m
Fine
Mortalità totale ed eventi CV maggiori
Pravastatina 40 mg (26,3%)
Atorvastatina 80 mg (22,4%)
30
% con eventi
25
20
15
RR 16%
(p = 0,005)
10
5
0
0
3
6
9
12
15
18
21
Mesi di follow-up
24
27
30
Mortalità totale ed eventi CV maggiori nei sottogruppi
% di pz.
Maschi
78
Femmine
22
Diabete
18
Non diabete
82
Età ≥65
30
Età <65
70
Statina in corso
25
Non statina in corso
75
C-HDL ≥40
44
C-HDL <40
56
C-LDL ≥125
27
C-LDL <125
73
pi = 0,02
0,5
0,75
A favore di atorvastatina
80 mg
1,0
1,25
1,5
A favore di pravastatina
40 mg
Endpoint primario nel tempo
RR
30 giorni
17%
90 giorni
18%
180 giorni
14%
Fine del follow-up
16%
0,5
0,75
A favore di atorvastatina
80 mg
1,0
1,25
1,5
A favore di pravastatina
40 mg
Incidenza combinata di morte cardiovascolare, reinfarto,
ricovero per SCA e ictus negli studi PROVE-IT e A to Z
PROVE-IT
Atorva 80
20
18
16 HR=0,78
14 p=0,07
12
10
8
6
4
2
0
Simva P/20
HR=0,82
p=0,03
%
%
Prava 40
A to Z
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Mesi
Wiviott et al. Circulation 2006;113:1406
Simva 40/80
20
18
16 HR=1,00
14 p=1,0
12
10
8
6
4
2
0
HR=0,89
p=0,12
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Mesi
Livelli mediani di PCR nello studio PROVE-IT
Pravastatina (n=1873)
Atorvastatina (n=1872)
PCR mediana (mg/l)
100
P=0,60
10
1
Randomizzazione
Ridker et al. N Engl J Med 2005;352:20
P <0,001
P <0,001
P <0,001
30 giorni
4 mesi
Fine dello studio
Tasso eventi coronarici (%)
Effetti della riduzione di C-LDL sugli eventi coronarici
30
25
4S-P
Diabete,
prevenzione
secondaria
Diabete,
prevenzione
primaria
prevenzione
secondaria
20
4S-T
15
CARE-P
LIPID-T
CARE-T
10
5
TNT-T
LIPID-P
PROS-P
HPS-P
PROS-T
HPS-T
AFCAPS-P
WPS-P
AFCAPS-T
CARDS-T
0
1,8
prevenzione
primaria
ASCOT-P
ASCOT-T
2,5
3,0
3,5
WPS-T
4,0
4,5
5,0
Concentrazione media di C-LDL al follow-up (mmol/l)
Opie et al. Lancet 2006;367:69-78
5,4
Livelli di C-LDL negli studi di paragone
tra dose di statine alta e standard
Pazienti
SCA
n
Uso pregresso
statine
160
Coronaropatia stabile
Dati combinati
4162
4497
10.001
8888
27.548
25,2%
0%
0%
75,5%
28,2%
Basale
Standard
Terapia intensiva
C-LDL (mg/dl)
140
120
100
80
60
40
PROVE ITTIMI 22
A-to-Z
TNT
IDEAL
Basale
108
113
152
122
130
Standard
97
101
101
104
101
Terapia intensiva
65
69
77
81
75
Cannon et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438
Dati combinati
Morte coronarica o infarto miocardico
Benefici di un target LDL “ambizioso”
Odds ratio (IC al 95%)
PROVE IT-TIMI 22
A to Z
TNT
IDEAL
OR, 0,84
IC al 95%, 0,77-0,91
p=0,00003
Totale
0,66
1
A favore di dose alta
Cannon et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438
1,4
A favore di dose standard
Oggi il target è 70 mg/dl
E domani?
Effetti di LDL molto basse nello studio PROVE-IT
Valori di LDL (mg/dl)
Hazard ratio
>80-100
Riferimento
>60-80
0,80 (0,59, 1,07)
>40-60
0,67 (0,50, 0,92)
≤40
0,61 (0,40, 0,91)
0
1
A favore di dosi basse
Wiviott et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1411-6
2
A favore di dosi alte
Livelli di C-LDL nei vari studi
Eventi coronarici (%)
30
25
R²=0,9029
p <0,0001
4S
20
LIPID
CARE
15
HPS
TNT
PROVE IT-TIMI 22
10
5
0
30
IMPROVE IT
50
70
90
110
130
150
Colesterolo LDL (mg/dl)
Adattato e aggiornato da O’Keefe, J. et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142
170
190
210
È importante raggiungere il target?
Incidenza di morte coronarica e reinfarto in base ai target
di C-LDL e PCR nello studio PROVE-IT
C-LDL ≥70 mg/dl PCR ≥2 mg/l
C-LDL ≥70 mg/dl PCR <2 mg/l
C-LDL <70 mg/dl PCR ≥2 mg/l
C-LDL <70 mg/dl PCR <2 mg/l
Incidenza cumulativa
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
0,0
0,5
1,0
1,5
Follow-up (anni)
Ridker et al. N Engl J Med 2005;352:20
2,0
2,5
Morte/IMA/angina instabile
Incidenza di morte/IMA/angina instabile a seconda del
raggiungimento del target in giovani e anziani
Anziani 70 anni: HR e IC al 95% per LDL <70 vs 70=0,60
(0,41-0,87 p=0,008)
0,30
p per la tendenza
<0,0001
0,25
LDL 70
Anziani
70 anni
0,20
LDL <70
LDL 70
0,15
0,10
LDL <70
0,05
0,0
Giovani: HR e IC al 95% per LDL <70 vs 70=0,74
(0,59-0,94 p=0,013)
0
200
400
o
600
800
Tempo dal 30 giorno dall'ingresso (giorni)
Ridker et al. N Engl J Med 2005;352:20
Giovani
È importante persistere con un trattamento
ad alta efficacia nel tempo?
Analisi di Kaplan Meier degli effetti del trattamento
con statine sulla mortalità dopo IMA (n=9939)
Hanno iniziato le statine
Non hanno mai assunto statine
Hanno interrotto le statine
Hanno sempre assunto statine
Sopravvivenza
1
0,95
0,9
0,85
p <0,0001
0,8
0,75
90
140
190
240
Tempo dall'IMA (giorni)
Daskalopoulou et al. Eur Heart J 2008;29:2083-91
290
340
Effetto della persistenza e della dose di statina usata
durante i primi 2 anni di trattamento sul rischio di
ospedalizzazione per IM nel database PHARMO
Gruppo ad alto rischio CV all'inizio del follow-up (n=12.762)
Persistente a 18 mesi
0,77 (0,48-1,24)
Persistente a 2 anni
0,70 (0,54-0,91)
Bassa dose equipotente (≤3)
0,87 (0,6-1,27)
Intermedia/alta dose equipotente (4/≥5)
0,63 (0,46-0,85)
0,5
Penning-van Beest et al. Eur Heart J 2007;28:154-9
0,75
1,0
1,25
1,5
Effetti del passaggio da statine ad alta efficacia
a statine a bassa efficacia in Nuova Zelanda
n
Dose SIMVA
Dose FLUVA
% incr LDL
Eventi in 6
mesi (prima)
Eventi in 6
mesi (dopo)
44
10
23,5
+ 46,7
3
5
52
20
38,6
+ 22,6
3
12
30
40
54
+ 32,9
3
10
126
22
37
+ 33,6
9
27
Thomas et al .Lancet 1998;352:1830-31
Risultati del cambio di strategia dopo SCA
a scopo di risparmio-Cardiologia Trent (UK)
Aggressivo
Bassa dose
50
44
40
33
30
%
21
17
20
10
0
25
5
Mortalità
Butler et al. Lancet 2007;369(9555):27
Ricoveri
cardiologici
Ricoveri non
cardiologici
Morte o evento cardiovascolare maggiore
%
Controlli
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Sostituzione farmacologica
HR non aggiustato = 1,29 (IC al 95% 1,03-1,61)
HR aggiustato = 1,30 (IC al 95% 1,02-1,64)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Anni dalla data indice e pazienti a rischio
Controlli
Sostituzione
farmacologica
9007
6938
4979
3490
2518
1703
1027
2511
2010
1438
958
696
464
289
Phillips et al. Br J Cardiol 2007;14:280-5
Int J Cardiol 2011;152(1):56-60
HR multivariabile: associazione tra l'end-point primario
e il passaggio da statina intensiva a moderata
5,6 (2,6-6,9)
4,9 (3,2-6,5)
3,9 (2,1-6,2)
3,1 (2,0-5,9)
2,7 (1,7-5,1)
7
6
5
4
3
2
Tempo
(giorni)
Numero totale dei pazienti
che hanno eseguito la
sostituzione farmacologica
Numero cumulativo di eventi
clinici avversi maggiori*
30
316
199
60
451
243
90
475
280
120
494
293
150
505
303
180
513
310
210
522
316
240
534
324
270
552
326
300
553
328
330
555
330
360
557
331
1
HR (IC al 95%) multivariabile aggiustati per eventi clinici
avversi maggiori* in base alla sostituzione farmacologica
Colivicchi et al. Int J Cardiol 2011;152:56-60
*Includono decesso per qualunque causa, re-infarto
miocardico acuto non fatale e ictus disabilitante non fatale
Come si arriva al target?
Quale percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria
per raggiungere il target di 70 mg/dl?
C-LDL basale
Riduzione richiesta
>200
>60%
180-200
>60%
160-180
>55%
140-160
50-56%
120-140
42-50%
100-120
30-42%
Riduzione del C-LDL e dosaggi relativi
Riduzione attesa
di C-LDL
20% 25%
Pravastatina
26% 30%
31% 35%
20
40
36% 40%
41% 45%
46% 50%
51% 55%
Fluvastatina
20
40
80
80*
Lovastatina
10
20
40
80
10
20
40
80
10
20
40
80
5
10
20
40
10/10
10/20
Simvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
Ezetimibe/
Simvastatina
*Si
riferisce alla forma a rilascio controllato
Manzato et al. Atherosclerosis Update 2007; Suppl. 1
56% 60%
61% 65%
10/40
10/80
Potrebbe essere utile un doppio
meccanismo di inibizione?
Colesterolo biliare e alimentare
Colesterolo alimentare
(0,3-0,7 g/die)
Fegato
Colesterolo biliare
(~1 g/die)
Sintesi
(~0,9 g/die)
Duodeno
Trasporto biliare e
immagazzinamento
Chilomicroni
Digiuno
Ileo
Assorbimento
~50%
Colon
Bays. Expert Opin Invest Drugs 2002;11(11):1587-1604.
Escrezione fecale
(~0,8 g/die)
Metabolismo del colesterolo durante terapia con statina
Prima
Durante
1078
mg/die
80
*
53%
*
551
mg/die
500
26%
60
40
20
0
Sintesi
epatica
*p ≤0,05
Miettinen et al. Eur J Clin Invest 2003;33(11):976-82
Assorbimento
intestinale
0
%
mg/die
1000
Disegno dello studio EZ-PATH
Ezetimibe 10 mg + atorvastatina 40 mg (n=288)
Atorvastatina 40 mg
Atorvastatina 80 mg (n=291)
Settimana da –5 a –4
Settimana 0
Run-in
Randomizzazione
(C-LDL ≥70–≤160 mg/dl
e trigliceridi ≤350 mg/dl)
Leiter et al. Am J Cardiol 2008;102:1495-1501
Settimana 6
Fase in doppio cieco
Studio EZ-PATH
Pazienti in goala C-LDL opzionale
alla settimana 6 (%)
Confronto tra raddoppio di atorvastatina e aggiunta di ezetimibe nel raggiungere
l’obiettivo di C-LDL<70 mg/dl
a<70
100
74b
80
60
40
32
20
0
Atorvastatina 80 mgc
(n=279)
Ezetimibe 10 mg +
atorvastatina 40 mgd
(n=277)
mg/dl (<1,8 mmol/l); bp <0,001 vs atorvastatina 80 mg; cC-LDL basale = 90 mg/dl; eC-LDL basale = 89 mg/dl
Leiter et al. Am J Cardiol 2008;102:1495-1501
Possibile algoritmo pratico per il trattamento
dell'ipercolesterolemia dopo SCA
C-LDL basale
>160
Orientamento terapeutico
Atorva 80 + Ezetimibe (già in dimissione?)
120-160
Atorva 80 + ev.le Ezetimibe (follow-up)
100-120
Atorva 80
<100
Atorva 80/40
Conclusioni
● La terapia ipolipemizzante deve essere iniziata già nei primi giorni
del ricovero per sindrome coronarica acuta con farmaci ad alta
efficacia
● Puntare a target di 70 mg/dl di LDL, se necessario utilizzando
doppia inibizione
● Focalizzare l'attenzione sia sul target in fase iniziale sia sulla
persistenza
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