Transcript Doc. PTR n. 214

Raccomandazioni evidence-based
Axitinib
nel carcinoma del rene avanzato
(II linea di terapia)
A cura del Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO)
Raccomandazione d’uso n.31
marzo 2014
Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali
Grefo - raccomandazioni evidence based
Axitinib nel carcinoma del rene avanzato
marzo 2014
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Gruppo Regionale
Panel GReFO, membri (votanti)
Magrini Nicola - Coordinatore Gruppo GREFO - Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Ardizzoni Andrea - Oncologia, Az. Osp. di Parma
Banzi Maria Chiara - Oncologia, Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia - Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Boni Corrado - Oncologia, Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia
Borghi Athos - Medicina Interna, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena
Cavanna Luigi, Oncologia, Ausl Piacenza
Cioni Giorgio - Medicina Interna, Ospedale Pavullo, Ausl Modena
Frassoldati Antonio - Oncologia, Arcispedale S. Anna - Cona Ferrara
Frezza Giovanni - Radioterapia, Ospedale Bellaria, Bologna
Ibrahim Toni- Oncologia, IRST Meldola (FC)
Leoni Maurizio - Oncologia, Ospedale di Ravenna - Ausl Ravenna
Longo Giuseppe - Onco-ematologia, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena - CRF
Manghi Iva - Direttore Sanitario Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia
Tassinari Davide - Oncologia, Ospedale Infermi - Ausl Rimini – CRF
Valenti Danila - Oncologia e Cure Palliative, Ausl Bologna
Viani Nilla - Dipartimento Farmaceutico, Ausl Modena
Zamagni Claudio - Oncologia, Policlinico S.Orsola Malpighi, Az. Ospedaliero-Universitaria Bologna
Segreteria Scientifica GReFO
Magrini Nicola - Farmacologo clinico - Coordinatore Gruppo GREFO - Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e
Sociale Regionale (ER)
Banzi Maria Chiara - Oncologia, Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia - Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Longo Giuseppe - Onco-ematologia, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena
Magnano Lucia - Farmacista, Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Barbara Paltrinieri - Editing e impaginazione Area Valutazione del Farmaco. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Servizio Politica del Farmaco - Regione Emilia-Romagna
Martelli Luisa — Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna
Carati Daniela – Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna
© Regione Emilia-Romagna 2014
Tutti i diritti riservati.
La riproduzione, in parte o totale, o la traduzione di questo documento sono consentite a condizione che venga
citata la fonte e che la distribuzione non avvenga a fini di lucro o congiuntamente a prodotti commerciali.
Il presente documento è stato commissionato dalla Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali della Regione
Emilia Romagna coerentemente con le strategie definite dalla Commissione Terapeutica Regionale e realizzato da un gruppo di lavoro multidisciplinare col supporto metodologico dell’Area valutazione del Farmaco
dell’Agenzia Sanitaria e Sociale regionale in collaborazione col Servizio Politica del Farmaco.
Il presente documento va citato come:
Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Axitinib nel carcinoma del rene avanzato (II linea di terapia)
Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, marzo 2014
Grefo - raccomandazioni evidence based
Axitinib nel carcinoma del rene avanzato
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Indicazione registrata EMA/AIFA
Axitinib è indicato per il trattamento del carcinoma renale (RCC) avanzato nei pazienti
adulti, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina.
Sintesi delle raccomandazioni
Quesito clinico
E’ raccomandabile l’utilizzo di axitinib negli adulti affetti da carcinoma renale avanzato (RCC) dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con citochina?
Raccomandazione
Positiva
debole
Negli adulti affetti da carcinoma renale (RCC) dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina, axitinib può essere utilizzato (in pazienti
selezionati, ben informati e motivati).
Raccomandazione formulata sulla base di:
evidenze considerate di qualità: moderata
rapporto benefici/rischi: incerto
Indicatore di monitoraggio:
sulla base della raccomandazione formulata, il panel prevede un tasso di utilizzo di axitinib nel
50% dei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina.
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Contesto attuale e linee guida disponibili
Il carcinoma renale è una malattia rara e rappresenta il 2-3% delle neoplasie maligne. Le
stime di incidenza in Italia riferite al 2012,
sono intorno ai 10.000 nuovi casi, di cui l’85%
di tipo istologico a cellule renali. L’incidenza
risulta in crescita, soprattutto grazie al miglioramento delle tecniche diagnostiche. Circa il
25-30% dei pazienti incidenti presentano metastasi già alla diagnosi (AIOM 2013). Lo stadio della malattia alla diagnosi è il principale
fattore prognostico, con una sopravvivenza a
5 anni che varia dal 71 al 97% per le neoplasie confinate al rene, dal 20 al 53% per i tumori localmente avanzati, mentre non supera
il 10% per i tumori in stadio IV.
NCCCN[1] e quelle ESMO[2]. Le linee guida
AIOM[3] fanno riferimento a quelle europee
dell’ESMO e sono state aggiornate nel 2013.
Axitinib è un inibitore tirosin-chinasico di nuova generazione, altamente selettivo per il recettore del VEGF di tipo 1,2 e 3. E’ in grado di
bloccare tali recettori a concentrazioni circa 50
-450 volte inferiori rispetto a quelle degli inibitori TKI di vecchia generazione, esprimendo
quindi, per tale caratteristica, una maggior
potenza. Questi recettori sono coinvolti
nell’angiogenesi e nella crescita tumorale, nella metastatizzazione e progressione del tumore.
Il carcinoma renale è scarsamente sensibile
alla chemioterapia e all’ormonoterapia e l’immunoterapia con citochine è stata per molti
anni il trattamento di scelta, pur con risultati
di efficacia scarsi e a fronte di una tossicità
non trascurabile.
I maggiori progressi nel trattamento medico
del carcinoma renale sono derivati, negli ultimi anni, dalla comprensione dei meccanismi
molecolari implicati nella patogenesi di questa
neoplasia, che hanno consentito di individuare
utili bersagli terapeutici.
Nella forme familiari e nella maggior parte
delle forme sporadiche di carcinoma renale a
cellule chiare, vi è una mutazione a carico del
gene VHL (Von Lippel-Lindau), con conseguente accumulo del fattore inducibile da
ipossia (HIF) e attivazione della cascata antiangiogenetica, con aumentata espressione di
VEGF, PDGF e TGF-alfa implicati nell’induzione
della proliferazione cellulare e dell’angiogenesi.
Sul VEGF e successivamente sull’mTOR
(target della rapamicina) sono stati disegnati i
farmaci a bersaglio molecolare attivi contro il
carcinoma a cellule renali:
Famaci diretti verso il VEGF: sunitinib,
sorafenib, bevacizumab in combinazione
con IFN-α, pazopanib e axitinib.
Inibitori del target della rapamicina:
temsirolimus e everolimus.
Le linee guida sul carcinoma a cellule renali
più aggiornate al momento sono quelle
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Valutazioni generali del gruppo di lavoro
Quesito
clinico
E’ raccomandabile l’utilizzo di axitinib negli adulti affetti da carcinoma renale
avanzato (RCC) dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o
con citochina?
Sintesi delle evidenze disponibili e valutazione della qualità metodologica
AXIS. Rini B et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell
carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378;1931-1939
Studio multicentrico, internazionale, RCT di fase III prospettico in aperto, che ha confrontato axitinib
con sorafenib, in termini di efficacia e tollerabilità, come trattamento di II° linea in 723 pazienti affetti
da carcinoma renale a cellule chiare avanzato, già sottoposti a sunitinib (54%), citochine (35%), bevacizumab (8%) e temsirolimus (3%). I pazienti con PS 0-1 ed età mediana 61 aa erano randomizzati 1:1 (stratificati per tipo precedente trattamento e per PS 0 vs 1) a ricevere axitinib 5 mgx2/die
(361) o sorafenib 400 mgx2/die (362) in modo continuativo fino a progressione, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso. Obiettivo principale era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), secondari la OS, la ORR, la durata della risposta, il tempo al deterioramento (outcome composito) e la
tossicità. I pazienti nel braccio con axitinib, se lo tolleravano, potevano utilizzare aumenti di dose a 7
mgx2/die e 10mgx2/die. Lo stesso aumento per Sorafenib non era previsto. I dati di efficacia sono
stati valutati sulla popolazione ITT e rivalutati in cieco da radiologi indipendenti. Il braccio sottoposto
ad axitinib ha ottenuto un miglioramento della PFS di 2 mesi rispetto a quello trattato con sorafenib.
La PFS mediana è stata di 6.7 mesi con axitinib rispetto a 4.7 mesi con sorafenib, con una riduzione
del rischio di progressione del 33.5% (HR 0.665; 95% CI, 0.544-0.812; P<0.0001). L’interruzione del
trattamento per tossicità si è avuta nel 4% con axitinib e nell’8% con sorafenib. La tossicità più frequente che ha portato ad interruzione con axitinib è stata la fatigue (1%) e il TIA (<1%) mentre nel
gruppo con sorafenib sono state la sindrome palmo-plantare (1%), la diarrea (<1%) e l‘astenia
(<1%). Gli eventi avversi più comuni sono stati ipertensione, diarrea e fatigue nel braccio con axitinib, e diarrea, eritrodisestesia palmo-plantare ed alopecia nel braccio trattato con sorafenib. Nessuna morte tossica si è verificata ne braccio sottoposto a axitinib a differenza di 2 casi nel braccio trattato con sorafenib.
Motzer JR et al. 2013. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell
carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomized phase 3 trial. Lancet
Oncol 2013;14;552-62
La sopravvivenza globale è risultata sovrapponibile nei due gruppi con 20.1 mesi nel braccio sottoposto ad axitinib e 19.2 mesi in quello trattato con sorafenib (HR 0.969; P=0.3744).
Lo studio è unico, sponsorizzato, in aperto, con endpoint primario la PFS rivalutata però in cieco
da radiologi indipendenti.
Nel 30% dei pazienti nel braccio con axitinib è stato effettuato l’aumento di dose (con potenziale
aumento di efficacia), mentre nel braccio con sorafenib ciò non era concesso.
Sulla base delle considerazioni sopra riportate la qualità complessiva delle evidenze è stata
considerata dal panel MODERATA.
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Valutazione di benefici e rischi e votazioni del Panel
Si riportano di seguito le votazioni del panel (10 votanti presenti) sul bilancio tra i benefici e i rischi e sulla raccomandazione.
Bilancio
Benefici rischi
Il bilancio benefici/rischi è stato considerato da tutti i membri presenti del panel FAVOREVOLE. (votazione: 6 favorevole, 4 incerto)
Forza della
raccomandazione
La forza della raccomandazione è stata definita dal panel come
POSITIVA DEBOLE. (votazione: 8 positiva debole, 2 negativa debole).
Raccomandazione
Positiva
debole
Negli adulti affetti da carcinoma renale avanzato (RCC) dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con citochina, Axitinib può essere utilizzato (in
pazienti selezionati, ben informati e motivati)
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Bibliografia
1 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Kidney cancer. Versione 2.2014. Disponibile on line: http://www.nccn.org/
professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
(ultimo accesso 04/04/2014)
2 Escudier B et al. Renal cell carcinoma:
ESMO Clincal Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Annals of
Oncology 2012 23:65-71
cell carcinoma (AXIS): a randomized phase
3 trial. Lancet 2011;378;1931-1939
5 Motzer JR et al. Axitinib versus sorafenib as
second-line treatment for advanced renal
cell carcinoma: overall survival analysis and
updated results from a randomized phase 3
trial. Lancet Oncol 2013;14;552-62
3 AIOM Linee Guida Tumori del Rene
Edizione 2013. Disponibile on line: http://
www.aiom.it/C_Common/Download.asp?
file=/$Site$/Attivita_Scientifica/
Linee_Guida/2013/Rene_V8_10.10.13.pdf
(ultimo accesso 04/04/2014)
4 Rini IB et al. Comparative effectiveness of
axitinib versus sorafenib in advanced renal
Legenda
Qualità delle evidenze:
alta
moderata
bassa
Molto bassa
Valutazione benefici/rischi:
☺
favorevole
incerto
sfavorevole
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Appendice 1. Metodologia
Il metodo GRADE suggerisce, in merito alla
valutazione della qualità delle evidenze, di procedere valutando prima la qualità per singolo
outcome e successivamente formulando un
giudizio complessivo sulla qualità delle evidenze, considerando soltanto gli outcome essenziali (critici o essenziali) per la formulazione
della raccomandazione relativa al quesito clinico.
La qualità delle evidenze è classificata
(secondo il GRADE) in quattro categorie: alta,
moderata, bassa, molto bassa. Partendo dalla
qualità teoricamente alta di uno studio randomizzato, la qualità si può abbassare per alcuni
fattori: bias nella conduzione e analisi dello
studio, trasferibilità, incoerenza tra studi, stime
imprecise, scelta del gruppo di controllo.
Se la qualità è diversa fra i singoli outcome
essenziali, il metodo suggerisce di utilizzare
come qualità delle evidenze quella relativa
all’outcome critico che ha ricevuto il giudizio
più basso. Il metodo prevede nelle fasi successive, la valutazione del rapporto tra i benefici e
i rischi correlati all’intervento e la formulazione
della raccomandazione relativa al quesito clinico posto.
Il panel ha deciso di effettuare la valutazione
del bilancio tra benefici e rischi tramite votazio-
ne con esplicitazione dei risultati (rapporto:
favorevole, incerto o sfavorevole). Infine, per
la formulazione della raccomandazione, sulla
base della qualità delle prove disponibili,
dell’entità dei benefici e dei rischi riportati negli
studi, il panel ha proceduto, tramite votazione,
alla
formulazione
della
raccomandazione
(direzione e forza).
Si riportano i passaggi metodologici seguiti per
la valutazione della qualità e l’analisi delle evidenze disponibili che hanno condotto alla formulazione della raccomandazione:
• Analisi del contesto clinico
• Valutazione della qualità metodologica delle
evidenze disponibili
• Sintesi dei benefici e dei rischi di axitinib
• Valutazione dei benefici e dei rischi e votazione della raccomandazione
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