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OSTEOPOROSI artAlendronato n 1 - 2014-013.qxp 12/11/14 12:22 Pagina 1
ANNO 14 - NUMERO 1 - 2014
Osteoreport
Alendronato
in associazione
precostituita con
vit D3, per migliorare
gli outcome
terapeutici
A. Giusti
Bone Clinic
Dipartimento di Gerontologia e Scienze Motorie,
Ospedale Galliera, Genova
OSTEOPOROSI artAlendronato n 1 - 2014-013.qxp 12/11/14 12:22 Pagina 2
osteoporosi.it
ANNO 14 - NUMERO 1 - 2014
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osteoreport
Alendronato in associazione precostituita
con vit D3, per migliorare gli outcome terapeutici
A. Giusti
Bone Clinic - Dipartimento di Gerontologia e Scienze Motorie, Ospedale Galliera, Genova
L’osteoporosi è una patologia sistemica con drammatiche implicazioni sul piano
sociale, economico e, soprattutto, clinico, in relazione al
significativo aumento dell’incidenza delle fratture in seguito a traumi minimi o addirittura in assenza di traumi.
Le fratture osteoporotiche, infatti, hanno un significativo
impatto negativo sulla morbilità, sulla qualità di vita e
sulla mortalità dei pazienti
(Kanis et al. 2012). Le problematiche sanitarie che ne
derivano e che aumentano
proporzionalmente all’età del
paziente, interessano sistematicamente i pazienti ultrasettantenni, ma possono interessare anche soggetti più giovani (Linee Guida SIOMMMS
2012). Considerando l’allungamento della vita media e
l’aumento dell’aspettativa di
vita della popolazione dei
Paesi sviluppati è prevedibile
un aumento esponenziale dei
costi della salute pubblica correlati alle fratture da fragilità.
Infatti, se nel 1990 il numero
di fratture osteoporotiche in
Europa era pari a 2,7 milioni,
con un costo diretto di 36 bilioni di euro, di cui 24,3 bilioni solo per le fratture d’anca, nel 2050 si stima che i co-
sti raggiungeranno 76,8 bilioni di euro (Kanis et al. 2012).
Per quanto riguarda la distribuzione dei costi diretti, circa
il 65% viene assorbito dalla
spesa per il trattamento delle
fratture da fragilità, una quota attorno al 30% dalla gestione delle comorbilità e la
restante parte (circa il 5%) dalla prevenzione farmacologica
(Hernluld et al. 2013).
La prevenzione dell’osteoporosi si basa prevalentemente
sulla correzione dei diversi
fattori di rischio che presentano un effetto cumulativo
sulla determinazione del rischio di frattura. Tra i fattori
di rischio per frattura indipendenti dalla massa ossea,
oltre al fumo di sigaretta e all’eccessivo consumo di alcolici, sono da ricordare la familiarità per frattura (fattore
non modificabile), l'anamnesi positiva per pregressa
frattura osteoporotica (fattore
non modificabile), il basso
indice di massa corporea, alcune patologie croniche (es.,
artrite reumatoide) e terapie
(es., corticosteroidi), la scarsa
attività fisica, l’apporto inadeguato di calcio, e la carenza
di vitamina D. A questo proposito, un adeguato apporto
di calcio e di vitamina D rappresenta la premessa per qualsiasi trattamento farmacologico specifico. La carenza di
vitamina D è infatti la causa
più comune di mancata risposta alla terapia farmacologica dell’osteoporosi (Linee
Guida SIOMMS 2012), e, nella popolazione italiana, l’incidenza di ipovitaminosi D è
drammaticamente elevata,
specie tra gli anziani.
Soglia di intervento
terapeutico
I bisfosfonati (BF) rappresentano i farmaci di prima
scelta nella prevenzione delle fratture vertebrali e non
vertebrali da fragilità nelle
donne in post-menopausa,
con le migliori prove di efficacia per alendronato, risedronato (Figura 1) e zoledronato. In particolare, tra gli
Alendronato
Riduzione rischio (%)
Introduzione
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
-50
AL
RIS
AL
Risedronato
RIS
12598 pz
2604 pz
9360 pz
9360 pz
Fratture vertebrali
Fratture non vertebrali
Figura 1. Confronto tra efficacia antifratturativa di alendronato e risedronato.
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3
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amino-bisfosfonati, i risultati delle meta-analisi di studi
randomizzati e controllati
hanno dimostrato la grande
efficacia dell'alendronato e
del risedronato (Figura 1).
I bisfosfonati riducono in maniera dose-dipendente il turnover osseo con incrementi
proporzionali della densità
minerale ossea.
Alendronato è stato il primo
BF per il quale sono stati condotti studi registrativi, molto
ampi, che ne hanno valutato
l’impatto sulle fratture dimostrandone l’effetto protettivo.
Lo studio FIT, nei suoi due
bracci (FIT 1 e FIT 2, Tabella
1), è quello che ha documentato la capacità di alendronato di ridurre il rischio di
fratture vertebrali e non vertebrali (comprese le femorali) in donne in menopausa
con ridotta massa ossea, mentre lo studio FLEX (Fracture
Intervention Trial Long-term
Extension, Tabella 1) un’estensione dello studio FIT,
condotto su donne in terapia
con alendronato per 5 anni,
ha fornito le evidenze migliori riguardanti la durata
della terapia, i rischi e i benefici dell’interruzione della
terapia, e rappresenta il più
lungo studio clinico randomizzato mai condotto sul
trattamento dell'osteoporosi.
In tutti e tre i trial è stato raccomandato a tutti i pazienti,
sia quelli in placebo sia quelli in trattamento attivo, un
apporto adeguato di calcio e
di vitamina D (Adami et al.
2009). La vitamina D3 è necessaria per la normale formazione dell’osso. La sua carenza, che si rileva in presenza di inadeguata esposizione
alla luce solare e insufficiente assunzione con la dieta, è
associata a un bilancio negativo del calcio, a perdita ossea, ed aumentato rischio di
frattura scheletrica. In casi gravi, il deficit dà luogo ad iper-
paratiroidismo secondario,
debolezza muscolare ed
osteomalacia, aumentando
così il rischio di cadute e di
fratture nelle persone affette
da osteoporosi. La carenza di
vitamina D (valori ridotti di
25 (OH) D sierica) produce
inoltre una ridotta risposta
clinica e densitometrica alla
terapia con bisfosfonati
4
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
(Figura 2 e 3), che come illustrato nella Figura 3 può anche essere particolarmente rilevante in presenza di ipovitaminosi D da moderata a severa. Anche per questo motivo, e non solo per le implicazioni muscolo-scheletriche
già descritte, un’adeguata supplementazione con vitamina
D nel corso della terapia con
un bisfosfonato è essenziale
per la buona risposta clinica
del trattamento.
Alendronato: effetti
del trattamento e della
sua sospensione
Gli studi FIT e FLEX
I benefici della somministrazione di alendronato (ALN) a
lungo termine sulla densità
FIT 1
Risultati
Studio di tre anni su 2.027
pazienti con almeno una
frattura vertebrale al basale.
L’assunzione giornaliera di alendronato ha ridotto l’incidenza
di ≥ 1 nuova frattura vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs
placebo 15,0 %). È stata inoltre rilevata una riduzione
statisticamente significativa nell’incidenza di fratture dell’anca
(1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %).
FIT 2
Risultati
Studio di quattro anni su
4.432 pazienti con ridotta
massa ossea ma senza
fratture vertebrali al basale.
È stata osservata una differenza significativa nell’analisi del
sottogruppo di donne osteoporotiche (37 % della popolazione
globale dello studio, con osteoporosi secondo la definizione
di cui sopra) nell’incidenza di fratture dell’anca (alendronato 1,0 %
vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %) e nell’incidenza
di ≥ 1 frattura vertebrale (2,9 % vs 5,8 %, una riduzione del 50 %).
FLEX
Risultati
Estensione dello studio FIT
Studio di 5 anni su
1.099 pazienti
Nei pazienti in trattamento con ALN la BMD vertebrale
è aumentata continuativamente di circa 1% per anno mentre
la BMD femorale non ha subito variazioni rilevanti. Alla fine del
follow-up la differenza tra i pazienti trattati e non trattati è risultata
rispettivamente di 3,8% per la BMD vertebrale e di 2,4% per la
BMD femorale. Nelle pazienti con osteoporosi severa
(T-score <-2,5) il trattamento con ALN è risultato associato a una
riduzione statisticamente significativa, pari al 50%, del rischio
di frattura non vertebrale
Tabella 1. Caratteristiche e risultati degli studi FIT 1, FIT 2 e FLEX
Senza
aggiustamento
Con aggiustamento
per età e
trattamento
Aggiustamento
multiplo
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
3,0
Rischio Relativo e IC 95%
Figura 2. Rischio relativo di frattura nelle donne con ipovitaminosi D in terapia con anti-riassorbitivo rispetto alle donne con normale vitamina D in terapia con anti-riassorbitvo.
10
* p < 0,01
+8,4%*
8
+5,7%*
6
4
2
0
+1,4%
< 15 ng/ml
< 15-20 ng/ml
> 20 ng/ml
25 (OH) D sierica
Figura 3. Status della vitamina D e risposta al trattamento con bisfosfonato.
ALN branded
Placebo + Ca + Vit D
15
Variazione BMD vertebrale (%)
minerale ossea (BMD) ed i
rischi legati all’interruzione
della terapia, sono stati valutati negli studi FIT e FLEX.
Nello studio FIT, 6459 donne
affette da osteoporosi postmenopausale sono state randomizzate a terapia con placebo + calcio e vitamina D o
ALN + calcio e vitamina D.
Al termine dello studio (4 anni), a tutte le pazienti è stato
offerto un’ulteriore anno di
terapia con alendronato.
Terminato lo studio FIT, le
donne che avevano eseguito
circa 5 anni di terapia con
alendronato sono state rivalutate per eventuale inclusione in uno studio di estensione della durata di 5 anni (studio FLEX).
Nello studio FLEX, 1099 donne precedentemente trattate
con alendronato per circa 5
anni sono state randomizzate per ricevere alendronato
per altri 5 anni o placebo.
Nel corso dello studio FLEX,
le donne in terapia con ALN
hanno dimostrato un progressivo e continuo incremento della BMD lombare
(+1% annuo), mentre la
BMD femorale risultava stabile nel corso del trattamento.
Le pazienti randomizzate a
placebo hanno invece evidenziato un decremento della BMD femorale nel corso
dei 5 anni e valori stabili di
BMD lombare.
Al termine dei 5 anni di
estensione dello studio FLEX,
la differenza tra pazienti trattate con ALN e pazienti trattate con placebo era del 3,8%
a livello della BMD lombare
e del 2,4% a livello della
BMD femorale (Idolazzi et al.
2013), con risultato favorevole alla prosecuzione della
terapia con alendronato per
10 anni (Figura 4).
I marker del turnover osseo
sono rimasti soppressi nei pazienti in trattamento con ALN
mentre sono tornati ai valori
Modificazione BMD vertebrale (%)
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+3,8%
Studio FIT
p < 0,001
10
Studio FLEX
5
Anni
0
0
5
10
Figura 4. Incremento continuo della densità minerale ossea vertebrale fino a 10 anni di trattamento, significativamente superiore vs placebo + Ca e vitamina D.
simili al basale (pre-FIT) nel
gruppo placebo. Il turnover
osseo è aumentato in modo
più consistente nei primi 6
mesi dopo la sospensione del
trattamento per poi raggiungere valori simili al basale nei
5 anni del follow-up (Idolazzi et al. 2013).
Per quanto riguarda il rischio
di frattura, considerato il numero di pazienti, e assumendo un’incidenza di frattura
pari al 20% nel gruppo placebo, il disegno dello studio
FLEX ha consentito di identificare differenze tra i due
gruppi (alendronato per 5+5
anni e alendronato 5 anni +
placebo 5 anni) con una potenza statistica del 80%: una
differenza statisticamente significativa è stata osservata
sull’incidenza delle fratture
vertebrali cliniche, con una
riduzione del rischio del 55%
nelle donne trattate per 10
anni con alendronato (Figura
5). Il rischio di frattura vertebrale morfometrica risultava
ridotto del 14%.
Relativamente al rischio di
frattura non vertebrale, l’analisi dei risultati rivalutati in
base alla severità dell’osteoporosi, classificata secondo il
T-score femorale al basale
(del FLEX), ha evidenziato
che nelle pazienti con osteoporosi secondo i criteri del
OMS (T-score <-2,5) il trattamento con ALN era associato a una riduzione statisticamente significativa, pari al
50%, del rischio di frattura
non vertebrale (Idolazzi et al.
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
2013). Per quanto riguarda
gli effetti della sospensione
della terapia i risultati hanno evidenziato che l’efficacia
antifratturativa a livello vertebrale si riduce dopo la sospensione di ALN, mentre la
protezione nei confronti del
rischio di frattura non-vertebrale si mantiene per almeno
2 anni (Idolazzi et al. 2013).
Delle 437 pazienti incluse nel
gruppo placebo dello studio
FLEX, il 22% ha riportato una
o più fratture cliniche nel corso dei 5 anni di osservazione,
82 nel primo anno dopo la
sospensione di ALN.
Al momento della sospensione della terapia con alendronato, una consistente riduzione di massa ossea femorale nei primi 2 o 3 anni
5
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La durata del trattamento
con bisfosfonati
20
Fratture vertebrali cliniche
incidenza cumulativa (%)
di follow-up è stata correlata
a un rischio fratturativo più
elevato, in particolare la perdita di massa ossea femorale
superiore al 3% a 2 anni è risultata significativamente associata al rischio fratturativo
(RHR = 1,68; IC 95%: 1,052,72) (Douglas et al. 2014).
Pazienti trattati
con placebo + Ca
e vitamina D
RR. 0,45 (95% IC, 0,24-0,86)
15
Pazienti trattati
con alendronato
10
5
0
0
12
24
36
48
Tempo di insorgenza della prima frattura (mesi)
Un’ampia mole di dati raccolti negli ultimi 20 anni indica che i bisfosfonati sono a
tutt’oggi tra i più potenti ed efficaci inibitori del riassorbimento osseo utilizzati in ambito clinico in grado di ridurre il rischio di frattura, di aumentare la densità ossea e di
ridurre il turnover scheletrico. L’uso dei bisfosfonati nella pratica clinica prevede l’assunzione regolare della terapia per un periodo minimo
di 3- 5 anni.
Tuttavia, la durata ottimale
del trattamento dell’osteoporosi con i bisfosfonati ha assunto solo recentemente
un’importanza rilevante, e se
ne fa riferimento nelle Linee
Guida internazionali e nazionali. Le prime indicazioni risalgono al 2010, quando nelle Linee Guida Canadesi veniva specificato che nei pazienti ad alto rischio fratturativo era indicato non interrompere la terapia. Nello stesso anno l’AACE (American
Association of Clinical Endocrinologists) suggeriva di valutare l’interruzione della terapia nei pazienti con osteoporosi lieve, dopo 4-5 anni di
trattamento, mentre consigliava l’interruzione solo dopo almeno 10 anni di terapia
nei casi ad elevato rischio fratturativo.
Nel 2013 le Linee Guida inglesi (NOGG-UK 2013, National Osteoporosis Guideline
Group - United Kingdom) raccomandavano il trattamento a
lungo termine nei pazienti ad
alto rischio compresi i pazienti di età superiore a 75
anni e quelli in trattamento
con prednisolone orale a dosaggio ≥7,5mg/die. Le raccomandazioni americane emanate più recentemente dal
NIH (National Institute of
Health) indicano di non interrompere mai la terapia con
ALN nelle pazienti con pregresse fratture osteoporotiche,
o con valori di T-score <-2,5,
o non aderenti alla terapia nei
primi 3-5 anni di trattamento.
6
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5
Studio Flex dal 5° al 10° anno
60
72
10
Figura 5. Il rischio di fratture vertebrali cliniche si riduce del 55% dal quinto al decimo anno
di terapia vs placebo + Ca e vitamina D.
Inizio terapia con ALN
Frattura vertebrale grave
o frattura femore
BMD femorale <-3
Aderenza < 80%
Aderenza > 80%
Dopo 5 anni
T-score <- 2,5
o nuova frattura
Sospendere la terapia per un
massimo di 6 mesi solo dopo
10 anni continuti di trattamento
T score > -2,5 e
nessuna nuova frattura
Sospendere la terapia
ogni 5 anni e valutare
ogni 8-12 mesi
Figura 6. Algoritmo decisionale per la durata del trattamento con ALN.
Nei pazienti ad alto rischio, la
sospensione dovrebbe essere
messa in atto solo dopo 10
anni di terapia e non dovrebbe superare gli 8 mesi (Idolazzi et al. 2013).
Per quanto riguarda l’Italia,
le Linee Guida SIOMMS
(2012) consigliano la prosecuzione fino a 10 anni - che
corrisponde alla durata massima del trattamento fino ad
oggi studiata in pazienti ad
elevato rischio di frattura,
identificati da T-score femo-
rale inferiore a -2,5 o pregresse fratture vertebrali e T-score
femorale inferiore a -2.
Pertanto la sospensione della
terapia con alendronato dovrebbe essere valutata dopo
3-5 anni solo nei pazienti i
cui il rischio fratturativo al
basale risulta basso o si riduce in seguito al trattamento
(Idolazzi et al. 2013).
Per quanto riguarda la durata
della sospensione, dovrebbe
essere pianificata in base al
singolo paziente: chi, per
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esempio, presenta rischio fratturativo moderato al basale
dovrebbe essere rivalutato dopo 1 anno. La supplementazione con calcio e vitamina
D e la rimozione dei fattori di
rischio devono invece essere
sempre perseguiti (Figura 6)
(Idolazzi et al. 2013).
Và comunque sottolineato
che tali indicazioni si basano
prevalentemente sui risultati
dello studio FLEX precedentemente descritto, e pertanto
potrebbero non valere per tutti i bisfosfonati. In particolare, la durata del periodo di
sospensione potrebbe anche
essere più breve nel caso di
bisfosfonati con minore affinità per il tessuto minerale
osseo.
Profilo di sicurezza
dei bisfosfonati
I bisfosfonati sono stati utilizzati per la terapia dell’osteoporosi da centinaia di milioni di persone in questi ultimi 15 anni. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono quelle a carico
del tratto gastroesofageo e sono state drasticamente ridotte con le formulazioni a somministrazione settimanale e
la stretta osservanza delle norme di assunzione del farmaco. Rispetto agli studi registrativi iniziali, le successive
valutazioni di farmacovigilanza hanno fatto emergere
due eventi avversi molto rari
ed inattesi: la comparsa della
cosiddetta osteonecrosi mandibolare (Osteonecrosis of the
Jaw, ONJ) e il riscontro di
fratture atipiche subtrocanteriche/diafisarie del femore.
Per quanto riguarda l’ONJ è
oggi possibile con alcuni accorgimenti azzerarne virtualmente il rischio.
Infatti, dopo l’identificazione dei meccanismi fisiopatologici che determinano la patologia - che ha permesso di
riconoscere che l’insorgenza
di osteomieliti a livello del
cavo orale si verifica in soggetti con soppressione del turnover osseo in seguito a esposizione del tessuto ad agenti
patogeni- si raccomanda ai
pazienti in trattamento con
antiriassorbitivi, innanzitutto di seguire le corrette norme
di igiene orale. Inoltre, in caso di estrazioni o impianti
dentari che prevedono l’esposizione del tessuto osseo
si raccomanda la profilassi
antibiotica, associata a intensa anti-sepsi locale.
Una sospensione del bisfosfonato per un periodo di alcune settimane prima e dopo
l’intervento odontoiatrico invasivo può essere raccomandato in via cautelativa, anche
se non esistono evidenze che
ciò riduca il rischio di ONJ
(Rac comandazioni ANDISIOMMMS)
Relativamente alle segnalazioni di casi di fratture femorali sottotrocanteriche o diafisarie - denominate “atipiche” in relazione alle loro caratteristiche radiologiche - in
pazienti in terapia con bisfosfonati (BF), i dati epidemiologici sono scarsi e perlopiù
derivano da studi retrospettivi o analisi post-hoc dei trial
internazionali. Il grande limite di tali dati risiede nel
fatto che gli Autori in molti
casi non avevano avuto la
possibilità di verificare le caratteristiche radiologiche della frattura e di accertarne la
natura atipica.
Due studi condotti su ampie
casistiche hanno stimato
un’incidenza di fratture atipiche in pazienti in trattamento con bisfosfonati compresa tra 3 e 10 casi su 10.000
pazienti/anno e hanno determinato l’incidenza delle
fratture atipiche nella popolazione generale che è di circa 0,1-0,2 casi per 10.000 persone/anno, valore che raggiunge 1,6 casi per 10.000
persone/anno quando si considera la popolazione generale di età superiore a 65 anni. Nel complesso, le fratture
atipiche rappresentano circa
l’1% di tutte le fratture di femore. Se si considerano le
fratture atipiche in pazienti
che stanno assumendo BF la
percentuale è dello 0,4%, pertanto, circa la metà delle fratture atipiche avvengono in
pazienti mai esposti ai BF
(Giusti et al, 2011).
Le fratture di femore atipiche
rappresentano un evento raro
che non altera il favorevole
rapporto rischi/benefici nell’uso dei BF nella prevenzione delle fratture da fragilità,
considerato l’elevato numero di fratture che si eviterebbero nel produrre una “ipotetica” frattura ST/DF atipica
(Giusti et al. 2011).
In conclusione, una maggiore conoscenza di questi eventi avversi collegati alla terapia con i bisfosfonati consente di sostenere che oggi,
oltre che rari, appaiono prevedibili e prevenibili. I dati
di efficacia della terapia con
alendronato, accanto al suo
costo, continuano a fare di
quest’ultimo il farmaco di prima scelta e di riferimento per
la terapia dell’osteoporosi
(Adami et al. 2012).
L’ aderenza terapeutica,
un fenomeno rilevante
per il cost-saving
Secondo una recente indagine condotta in Italia, la percentuale di pazienti aderenti
al trattamento con bisfosfonati, oltre che risultare piuttosto bassa (19,6% sul territorio nazionale), mostra addirittura una lieve diminuzione nel corso degli ultimi
anni (dal 20,4% nel 2007 al
19,6% nel 2008) (Tarantino
et al. 2011). Oltre alle conseguenze sullo stato di salute
della popolazione, una non
adeguata prevenzione delle
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
fratture ossee contribuisce a
generare ingenti spese come
quelle relative alle ospedalizzazioni e agli interventi chirurgici per le fratture di femore, a cui vanno aggiunti i
costi della riabilitazione.
L’incremento dell’aderenza è
cost-saving in quanto il modesto incremento dei costi del
trattamento farmacologico (e
degli eventuali accertamenti
diagnostici) è bilanciato dal
significativo ed importante
decremento della spesa sanitaria per le ospedalizzazioni,
come è stato recentemente dimostrato in un’analisi retrospettiva di coorte italiana (del
2011).
Questo studio ha evidenziato
che l'implementazione di
strategie preventive (inclusa
terapia farmacologica) delle
ri-fratture, nelle pazienti con
frattura di femore, è “effective”
nel ridurre il rischio di nuova
frattura da fragilità e decesso, ed è “cost-effective” nel ridurre i costi totali di gestione
della paziente.
Nello studio sono state incluse 5.167 donne di età ≥65
anni, con un ricovero con
diagnosi principale o secondaria di frattura di femore nel
periodo 1 gennaio 2006 – 31
dicembre 2008.
Solamente il 33,9% delle pazienti è risultato in trattamento farmacologico successivamente alla frattura di femore e, tra coloro in terapia
con bisfosfonati, solamente
il 21,1% è risultato aderente
al trattamento.
L’esposizione al trattamento
farmacologico ha dimostrato una riduzione del rischio
di ri-frattura del 39,5% e di
decesso del 55,1% (Tarantino
et al. 2011).
Esistono numerosi lavori che
dimostrano come un’elevata
percentuale di pazienti con
osteoporosi abbandoni la terapia nei primi 6-8 mesi dal
suo inizio e che la probabili7
OSTEOPOROSI artAlendronato n 1 - 2014-013.qxp 12/11/14 12:23 Pagina 8
Settimanale (QW, n=731)
Pazienti aderenti al trattamento (%)
tà di continuare la terapia si
riduca progressivamente nel
tempo (Figura 7). Da uno
studio condotto in Italia su
oltre 9500 pazienti è risultato che i motivi di interruzione della terapia erano da ricondurre agli effetti collaterali, a insufficiente motivazione al trattamento e al timore di effetti indesiderati
(Rossini et al. 2006).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
44,2%
31,7%
Mediana QD
0
Bisfosfonati branded,
generici e l’abbandono
della terapia
Quotidiana (QD, n=2010)
Mediana QW
133,5
Follow-up giornaliero
269
365
Figura 7. Andamento dell’aderenza terapeutica nel tempo, la probabilità di continuare la terapia diminuisce gradualmente.
I farmaci appartenenti alla
classe dei bisfosfonati hanno
visto una rapida diffusione,
anche sul mercato italiano,
di vari prodotti definiti “equivalenti”: fra questi spiccano i
generici di alendronato, risedronato e ibandronato.
A partire dal 2003 la letteratura internazionale ha messo in luce alcune rilevanti criticità inerenti lo shift da un
bisfosfonato originale a uno
generico, o comunque la prescrizione dei così detti equivalenti. Alcuni studi hanno
infatti evidenziato un aumento degli eventi avversi a
carico dell’apparato gastrointestinale con i bisfosfonati generici o equivalenti, che sembrano essere legati a una più
rapida disgregazione delle
compresse a livello esofageo
(Perkins et al. 2008).
La velocità di disintegrazione della compressa di dieci
diversi generici di alendronato è risultata infatti molto più
elevata di quella branded e più
vicina a quella ottenuta con le
formulazioni che si sciolgono
in bocca (<30 s), esponendo
il paziente ad un maggior rischio di effetti collaterali a livello del tratto gastroesofageo (Kanis et al. 2012)
(Figura 8). Una disgregazione
troppo rapida determina un
rischio maggiore di adesione
delle molecole alla mucosa,
con conseguente insorgenza
di disfagia, esofagiti, dolori
addominali e ulcere gastriche. Quindi le caratteristiche
chimico-fisiche quali la disintegrazione/dissoluzione e
la bioadesività alla mucosa
devono essere tali da garantire un corretto transito a livello gastrointestinale. Un precedente studio comparativo
aveva evidenziato una differente bioadesività fra farmaco
originale e rispettivi generici,
suggerendo quindi che potrebbero effettivamente sussistere differenze in termini di
tolleranza esofagea fra i vari
farmaci bioequivalenti presenti
in commercio (Hernlund et
al. 2013). In questo studio, in
analogia a quanto accade nel-
8
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
100
Tempo di disgregazione (s)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
R
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
Figura 8. Tempo di disgregazione di ALN, branded (R) e generici che possono condizionare
l’insorgenza di eventi avversi e l’aderenza alla terapia.
la comune pratica ambulatoriale, un gruppo di pazienti
che assumeva un bisfosfonato
branded, è passato al trattamento con lo stesso principio
attivo ma genericato. La percentuale di pazienti che ha dovuto sospendere la terapia per
effetti collaterali è risultata significativamente maggiore
(Figura 9).
Alendronato in associazione
a vitamina D, i vantaggi
dell’associazione
precostituita
Accade spesso che nei pazienti in trattamento con i
farmaci per la terapia dell’osteoporosi la supplementazione con vitamina D sia in-
frequente e/o sospesa precocemente, malgrado le raccomandazioni impartite dai
medici e quelle riportate nel
foglietto illustrativo dei farmaci per l’osteoporosi, condizione che tende a vanificare i benefici terapeutici dei
farmaci utilizzati per l’osteoporosi (Adami et al. 2011).
La concentrazione sierica ottimale di 25 (OH)D per la
salute del sistema scheletrico
è considerata quella corrispondente a valori superiori a
30 ng/ml (75 nmol/l).
Da uno studio clinico internazionale risulta invece che la
concentrazione media di 25
(OH)D nelle donne in postmenopausa è di 12 ng/ml
OSTEOPOROSI artAlendronato n 1 - 2014-013.qxp 12/11/14 12:23 Pagina 9
Numero
70
60
EA senza
interruzione
50
EA con
interruzione
40
30
20
10
0
Gen 2003 - Luglio 2005
Luglio 2005 - Dic 2007
Variazione percentuale dal basale (%)
Figura 9. Eventi avversi (EA) e aderenza terapeutica, dopo shift da ALN branded ad ALN genericato.
Alendronato 70 mg
+ colecalciferolo 5600 UI
8
p=0,047
Controllo: Bisfosfonati/Calcitriolo/
Raloxifene tutti associati
con Ca e VitaminaD
6
4,9
p=0,035
4
3,9
2
2,2
1,4
0
n=226
n=219
Densità minerale ossea a livello lombare
n=227
n=218
Densità minerale ossea a livello dell’anca
Studio multicentrico internazionale, randomizzato della durata di 12 mesi
Figura 10. Risultati dello studio di confronto tra ALN/Vit D e altri farmaci impiegati nel
trattamento dell’osteoporosi.
(Lips et al. 2006) e che circa il
25% delle donne in trattamento per l’osteoporosi presenta valori inferiori a 20
ng/ml (Holick et al. 2005).
La concentrazione di 25
(OH)D è correlata inversamente al PTH e ai marker del
turnover osseo, e positivamente alla BMD. Inoltre è stato evidenziato come un'adeguata supplementazione di vitamina D negli anziani possa
prevenire le cadute e avere efficacia antifratturativa (Ralston
et al. 2011). L’associazione
precostituita di alendronato
70 mg con vitamina D3 5600
UI, in un’unica compressa a
somministrazione settimanale, migliora l’aderenza alla
supplementazione di vitamina
D, ottimizzando la risposta
terapeutica ai bisfosfonati.
Gli effetti terapeutici della formulazione precostituita nelle
pazienti con osteoporosi postmenopausale sono stati confrontati con i risultati ottenuti in un gruppo di controllo in
terapia attiva (trattamento
standard per l’osteoporosi e
supplementazione con vitamina D) in uno studio randomizzato, multicentrico, internazionale di 12 mesi che
ha incluso donne di età ≥65
anni con: T score ≤-2,5 vertebrale o femorale, oppure T
score ≤ -1,5 e una precedente
frattura da fragilità; ipovitaminosi D (concentrazione sie-
rica di 25(OH)D 8-20 ng/ml);
e aumentato rischio di caduta,
definito dalla presenza di 1 o
più cadute verificatesi nei 12
mesi precedenti l’inclusione
nello studio.
Risultati dello studio
Incremento dei livelli
sierici di vitamina D
Lo studio in aperto ha incluso
515 donne con osteoporosi e
ipovitaminosi D (concentrazione sierica < 20 ng/ml), di
cui 257 randomizzate al trattamento precostituito ALN
70mg/5600 vitamina D e 258
alla terapia attiva definita “di
riferimento”. Nel gruppo di
controllo la quantità di vitamina D assunta quotidianaosteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
mente è risultata ≥ 800 UI solo nel 24,1% delle pazienti.
La valutazione a 6 mesi ha
evidenziato che il 31,0% delle pazienti trattate con la terapia così detta “di riferimento”
presentava valori di 25-idrossivitamina D < 20 ng/ml mentre nel gruppo in terapia con
l’associazione precostituita
ALN 70mg/5600 la percentuale era del 8,6% (p<0,001)
(Ralston et al. 2011). La percentuale di donne con ipovitaminosi D, è risultata significativamente più bassa nelle
pazienti che avevano assunto
l’associazione precostituita di
alendronato + vitamina D
(ALD/D5600) rispetto a quelle del gruppo di controllo anche alla fine dello studio,
quando le percentuali sono
risultate rispettivamente pari a
11,3% e 36,9% (p<0.001).
Efficacia sui parametri
scheletrici
I marker di rimodellamento
osseo valutati a 6 e 12 mesi,
sono risultati diminuiti in entrambe i gruppi e la riduzione è stata più rilevante nelle
pazienti trattate con ALD
70/5600 (p<0.001).
Per quanto riguarda la densità minerale ossea vertebrale e
del femore, alla fine dello studio è risultata in entrambe i
siti e i gruppi di trattamenti
migliorata significativamente rispetto al basale. I risultati della BMD della colonna
vertebrale hanno evidenziato un aumento del 4,92% nel
gruppo in terapia con ALD/
5600 vs. 3,91% nel gruppo
che assumeva la terapia standard, a 12 mesi (p = 0,047).
Mentre per quanto riguarda i
risultati della BMD del femore si è registrato un aumento
del valore pari a 2,22% nel
gruppo in terapia con ALD
70/5600 rispetto al valore
pari a 1,4% nel gruppo in
terapia standard, a 12 mesi
(p= 0,035) (Figura 10).
9
OSTEOPOROSI artAlendronato n 1 - 2014-013.qxp 12/11/14 12:24 Pagina 10
35
34
30
NNT
25
20
21
17
15
10
5
0
Tutti
Nota 79
40.000
35.000
30.000
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
Alendronato
70 mg
Risedronato Alendronato/70 mg Zoledronato
35 mg
+ Vitamina D
Stronzio
ranelato
Figura 12. Costo per frattura evitata (marzo 2011) assumendo un’aderenza alla terapia del
75% (alendronato e risedronato formulazioni generiche)
La cost-effectiveness nel caso
specifico dell’osteoporosi deve valutare l’impatto clinico
ed economico di una frattura
in funzione della sua sede e la
capacità di prevenire l’evento
fratturativo. Infatti, se le frat-
ture non vertebrali non femorali non sono sempre gravate da costi e disabilità importanti, quelle femorali sono
spesso invalidanti e le fratture vertebrali sono associate al
peggioramento della qualità
di vita. In entrambe i casi, comunque, si assiste a una aumento della mortalità.
Tra i parametri fondamentali che permettono di definire
i costi del trattamento il number-needed-to-treat (NNT)
identifica il numero di pazienti che devono essere trattati per prevenire, 1 o più fratture da fragilità. Per quanto riguarda lo studio FLEX, il NNT
nel gruppo in trattamento
con ALN era 34, tuttavia il
valore nel sottogruppo con
patologia più avanzata e ad
10
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
La cost-effectiveness
della terapia
dell’osteoporosi
T score <-2,5
Figura 11. NNT (number needed to treat) dello studio FLEX
Euro per 10 anni
Il numero di donne che hanno riportato 1 o 2 cadute nei
12 mesi di osservazione non
è risultato statisticamente diverso nei gruppi di studio,
tuttavia la percentuale di pazienti è risultata leggermente
inferiore nel gruppo in terapia con ALD/5600 (24,1% vs
29,5%). Il trattamento con la
singola compressa precostituita vs terapia standard è risultato associato a un hazard
ratio di prima caduta a 12 mesi pari a 0,82 e un hazard ratio di due o più cadute pari a
0,93. Infine, per quanto riguarda la sicurezza del trattamento con ALN/5600, durante lo studio non sono
emersi eventi avversi gravi.
In conclusione, lo studio ha
dimostrato che il trattamento
dell’osteoporosi postmenopausale con l’associazione
precostituita ha un’efficacia
superiore alla terapia standard. Gli effetti positivi sui
diversi parametri valutati derivano verosimilmente anche
dalla possibilità di assumere
contestualmente alla terapia
antiriassorbitiva la vitamina
D, annullando virtualmente il
rischio di scarsa aderenza alla terapia con vitamina D.
Tenuto conto di quanto l’aderenza terapeutica risulti importante nel trattamento della patologia e della rilevanza
della supplementazione con
il calcio e la vitamina D è utile poter disporre di una associazione precostituita che
permetta di migliorare la gestione e i costi sociali dell’osteoporosi.
alto rischio fratturativo, definito come da Nota 79 (pregressa frattura vertebrale o femorale o BMD < -3) è risultato pari a 17 (Figura 11)
(Idolazzi et al. 2013).
Il costo della terapia per prevenire un evento fratturativo,
pesato con un punteggio specifico per ogni frattura (fracture score), può essere stimato con il NNT calcolato applicando al rischio a 10 anni
la riduzione del rischio relativo (RRR%) attribuita al farmaco valutato.
Conoscendo il NNT per ciascun farmaco è quindi possibile calcolare il costo della
terapia per 10 anni secondo i
prezzi in corso (GIBIS 2011).
I risultati dell’analisi condotta nella popolazione italiana
che ha ricevuto il trattamento
per l’osteoporosi secondo
quanto previsto dalla Nota
79 AIFA, ed era quindi gravata da un rischio di fratture
particolarmente severo, sono
riportati in Figura 12. n
OSTEOPOROSI artAlendronato n 1 - 2014-013.qxp 12/11/14 12:24 Pagina 11
In sintesi
L’osteoporosi è una patologia ad elevato impatto negativo su morbilità,
qualità di vita e mortalità
La carenza di vitamina D è la causa più comune
di mancata risposta alla terapia farmacologia dell’osteoporosi
BIBLIOGRAFIA
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Min Bone Met. 2011;8(1):1-6
I benefici della somministrazione di alendronato (ALN) a lungo termine
sulla densità minerale ossea (BMD) e i rischi legati all’interruzione
della terapia, sono stati valutati negli studi FIT e nell’estensione
a 10 anni del FLEX
I risultati hanno evidenziati che la BMD lombare dei pazienti trattati
con ALN aumenta rapidamente nel primo anno e continua, anche se
più lentamente, per tutti i 10 anni, mentre la BMD femorale aumenta
di più nei primi 2 anni
Alla fine dei 5 anni di estensione dello studio FLEX, la differenza tra i
pazienti trattati per 10 anni e quelli trattati per 5 anni e successivamente
non trattati per 5 anni è risultata di 3,8% per la BMD vertebrale e di 2,4%
per la BMD femorale
È stata osservata una riduzione del rischio di frattura vertebrale del 55%
e nelle pazienti con osteoporosi severa una riduzione del rischio di
frattura non vertebrale pari al 50%, con il proseguimento della terapia
con alendronato fino a 10 anni
Alla sospensione della terapia la perdita di massa ossea femorale
superiore al 3%, a 2 anni, è risultata significativamente associata
al rischio fratturativo
L’uso dei bisfosfonati nella pratica clinica prevede l’assunzione regolare
della dose per un periodo minimo di 3-5 anni, nei pazienti ad elevato rischio
di frattura è raccomandata la prosecuzione della terapia fino a 10 anni
L’associazione precostituita di alendronato 70 mg con vitamina D3 5600
UI, in un’unica compressa una volta a settimana, ha efficacia superiore
alla terapia standard: tra coloro che assumono ALN/D5600 è stata rilevata
una percentuale significativamente più bassa di donne con ipovitaminosi
D, sia a 6 sia a 12 mesi. ALN/Vit D ha indotto un aumento della BMD della
colonna vertebrale e dell’anca superiore rispetto al controllo a 12 mesi,
e un hazard ratio di prima caduta pari a 0,82 a 12 mesi
Tenuto conto di quanto l’aderenza terapeutica risulti importante nel
trattamento della patologia è utile poter disporre di una associazione
precostituita ALN/Vitamina D che permetta di migliorare la gestione
e i costi sociali dell’osteoporosi
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
11
OSTEOPOROSI artAlendronato n 1 - 2014-013.qxp 12/11/14 12:24 Pagina 12
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ADROVANCE 70 mg/5600 UI compresse
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene 70 mg di acido alendronico come alendronato sodico
triidrato e colecalciferolo (vitamina D3) 140 microgrammi (5600 UI).
Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa contiene lattosio anidro 63 mg e saccarosio 16 mg.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compresse
Compresse di colore bianco-biancastro, a forma di rettangolo modificato, con
impresso il contorno dell’immagine di un osso da un lato e “270” dall’altro.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
ADROVANCE è indicato per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale in
donne che non sono in trattamento con integratori di vitamina D e sono a rischio di
insufficienza di vitamina D.
ADROVANCE riduce il rischio di fratture vertebrali e dell’anca.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è di una compressa di ADROVANCE in
monosomministrazione settimanale.
I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di
ADROVANCE, devono assumere una compressa al mattino successivo al giorno in
cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse lo stesso giorno ma
si deve ricominciare ad assumere una compressa una volta a settimana, nel giorno
prescelto come stabilito in precedenza.
A causa della natura del processo patologico dell’osteoporosi, ADROVANCE deve
essere utilizzato come terapia a lungo termine.
Non è stata stabilità la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per
l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in
ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di
ADROVANCE, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.
I pazienti devono assumere integratori di calcio se l’introito dietetico non è
adeguato (vedere paragrafo 4.4). L’equivalenza dell’assunzione di 5600 UI di
vitamina D3 di ADROVANCE in monosomministrazione settimanale e di 800 UI di
vitamina D in monosomministrazione giornaliera non è stata studiata.
Popolazione anziana:
Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all’età nei profili
di efficacia o di sicurezza dell’alendronato. Non è pertanto necessario alcun
aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.
Alterazione della funzione renale:
ADROVANCE non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa
quando la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) è minore di 35 ml/min, in
quanto non vi sono esperienze in proposito. Non è necessario aggiustare il
dosaggio nei pazienti con VFG maggiore di 35 ml/min.
Popolazione pediatrica:
La sicurezza e l'efficacia di ADROVANCE non è stata stabilita nei bambini di età
inferiore a 18 anni. ADROVANCE non deve essere usato nei bambini di età
inferiore a 18 anni in quanto non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Per ottenere un adeguato assorbimento dell’alendronato:
ADROVANCE deve essere assunto solo con acqua di rubinetto (non acqua
minerale) almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicinale
(inclusi antiacidi, integratori di calcio e vitamine) della giornata. E’ probabile che
altre bevande (inclusa l'acqua minerale), alimenti ed alcuni medicinali riducano
l'assorbimento di alendronato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Le seguenti istruzioni devono essere seguite esattamente per minimizzare il rischio
di irritazione esofagea e delle reazioni avverse correlate (vedere paragrafo 4.4):
x
ADROVANCE deve essere deglutito solo dopo essersi alzati dal letto per
iniziare la giornata con un bicchiere colmo d’acqua (non meno di 200 ml).
x
Il paziente deve deglutire ADROVANCE solo intero. Il paziente non deve
frantumare o masticare o sciogliere in bocca la compressa a causa del
rischio potenziale che si verifichino ulcerazioni orofaringee.
x
Il paziente non deve distendersi fintanto che non abbia mangiato qualcosa.
x
Il paziente non deve distendersi per almeno 30 minuti dopo aver assunto
ADROVANCE.
x
ADROVANCE non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima
di alzarsi dal letto all’inizio della giornata.
4.3
Controindicazioni
x
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati nel paragrafo 6.1.
x
Patologie dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento
esofageo, come stenosi o acalasia.
x
Impossibilità a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno
30 minuti.
x
Ipocalcemia.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Alendronato
Reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore
L’alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto
gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di
base, si deve agire con cautela nel somministrare l’alendronato a pazienti con
12
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
patologie attive a livello del tratto gastrointestinale superiore, quali disfagia,
patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro l’anno
precedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o
sanguinamento gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale
superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago
di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi
potenziali dell'alendronato su base individuale.
In pazienti in trattamento con alendronato sono state riportate reazioni a carico
dell’esofago (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) quali esofagite,
ulcere esofagee ed erosioni esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee. Il
medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo
che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere
l’alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione
esofagea quali disfagia, odinofagia o dolore retrosternale o insorgenza o
peggioramento di pirosi (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio di reazioni avverse gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei
pazienti che non assumono l’alendronato in maniera appropriata e/o che continuano
ad assumere l’alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione
esofagea. E’ molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le
modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere
informato che se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio
di problemi esofagei.
Mentre in ampi studi clinici con alendronato non è stato osservato un aumento del
rischio, sono stati segnalati (dopo l’entrata in commercio del farmaco) rari casi di
ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze
(vedere paragrafo 4.8).
Osteonecrosi della mandibola/mascella
L’osteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione
dentale e/o ad infezione locale (inclusa l'osteomielite) è stata riportata in pazienti
oncologici in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati
principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con
chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata
anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali.
Quando si valuta il rischio dell'individuo di sviluppare osteonecrosi della
mandibola/mascella devono essere presi in considerazione i seguenti fattori di
rischio:
x
potenza del bisfosfonato (massima per l'acido zoledronico), via di
somministrazione (vedere sopra) e dose cumulativa
x
cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, fumo
un'anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia
x
periodontale, procedure odontoiatriche invasive e protesi dentarie con
scarsa aderenza.
Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati orali in pazienti in condizioni di
salute dentale scadente deve essere presa in considerazione la necessità di un esame
odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive.
Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure
odontoiatriche invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato un'osteonecrosi della
mandibola/mascella durante la terapia con bisfosfonati, la chirurgia odontoiatrica
può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure
odontoiatriche, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del
trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della
mandibola/mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di
gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto
rischio/beneficio.
Durante il trattamento con i bisfosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati
a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici,
e a segnalare qualsiasi tipo di sintomo orale quale mobilità dentale, dolore, o
gonfiore.
Dolore muscoloscheletrico
Nei pazienti trattati con bisfosfonati sono stati riportati dolori ossei, articolari e/o
muscolari. Nella esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente
gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei
sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall’inizio del
trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l’interruzione del trattamento ha dato
luogo ad un sollievo dai sintomi. A seguito di una nuova somministrazione dello
stesso farmaco o di un altro bisfosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato
incontro ad una ricaduta dei sintomi.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore,
principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per
l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in
qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a
sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o
dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o
all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da
stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le
fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che
hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore
controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture.
Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in
considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una
valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di
segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che
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manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura
del femore.
Insufficienza renale
Non si raccomanda l'uso di ADROVANCE in pazienti con compromissione della
funzione renale quando la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
Osso e metabolismo minerale
Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di
estrogeni e dall'età.
L'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con ADROVANCE
(vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una
carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente
prima di iniziare la terapia con ADROVANCE. Il contenuto di vitamina D in
ADROVANCE non è adatto a correggere la carenza di vitamina D. In pazienti
affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei
livelli del calcio sierico e dei sintomi di ipocalcemia nel corso del trattamento con
ADROVANCE.
A causa dell’effetto positivo dell’alendronato sull’incremento della
mineralizzazione dell’osso, possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del
calcio e dei fosfati specialmente nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei
quali l'assorbimento del calcio può essere ridotto. Tali diminuzioni sono
usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di
ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con
condizioni predisponenti (es. ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e
malassorbimento del calcio) (vedere paragrafo 4.8).
Colecalciferolo
La vitamina D3 può aumentare l’entità della ipercalcemia e/o ipercalciuria in caso
di somministrazione a pazienti affetti da patologie associate con sovrapproduzione
irregolare di calcitriolo (per es. leucemia, linfoma, sarcoidosi). In questi pazienti
devono essere monitorati il calcio sierico ed urinario.
I pazienti affetti da malassorbimento possono non assorbire adeguatamente la
vitamina D3.
Eccipienti
Questo farmaco contiene lattosio e saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari
di intolleranza al fruttosio, intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp,
malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non
devono assumere questo farmaco.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Alendronato
E' probabile che cibo e bevande (inclusa l’acqua minerale), integratori di calcio,
antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente
all’alendronato, interferiscano con l'assorbimento di quest’ultimo. Di conseguenza,
i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 30 minuti dall'assunzione
dell’alendronato prima dell’assunzione orale di qualsiasi altro farmaco (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2).
Poiché l'uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) è associato con
irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento
concomitante con alendronato.
Colecalciferolo
Olestra, gli olii minerali, orlistat, e gli agenti sequestranti della bile (es.
colestiramina, colestipolo) possono ostacolare l’assorbimento di vitamina D. Gli
anticonvulsivanti, la cimetidina e i tiazidi possono incrementare il catabolismo
della vitamina D. Ulteriori integratori di vitamina D possono essere presi in
considerazione su base individuale.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
ADROVANCE deve essere utilizzato unicamente nelle donne in post-menopausa e
pertanto non deve essere utilizzato durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’uso di ADROVANCE in donne in gravidanza. Gli
studi su animali con alendronato non indicano diretti effetti dannosi sulla
gravidanza, lo sviluppo embrio/fetale o lo sviluppo postnatale. L’alendronato ha
causato distocia dovuta all’ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere
paragrafo 5.3). In studi su animali sono state osservate ipercalcemia e tossicità
riproduttiva con alti dosaggi di vitamina D (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento al seno
Non è noto se l’alendronato viene escreto nel latte umano. Il colecalciferolo ed
alcuni dei suoi metaboliti attivi passano nel latte materno.
Fertilità
I bisfosfonati sono incorporati nella matrice dell'osso, dalla quale sono
gradualmente rilasciati nell'arco di anni. Il quantitativo di bisfosfonati incorporati
nell'osso dell'adulto, e quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella
circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell'uso di
bisfosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell'uomo.
Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una
donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con bisfosfonati.
Non è stato studiato l'impatto sul rischio di variabili quali il tempo che intercorre
tra la cessazione della terapia con bisfosfonati e il concepimento, il tipo di
bisfosfonato usato, e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della
via orale).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
ADROVANCE non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare
veicoli o di usare macchinari. Alcune reazioni avverse (es. visione offuscata,
capogiro e grave dolore osseo muscolare o articolare (vedere paragrafo 4.8)) che
sono state riportate con ADROVANCE possono influenzare la capacità di guidare
veicoli o di usare macchinari in alcuni pazienti.
4.8
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono le reazioni avverse del tratto
gastrointestinale superiore comprendenti dolore addominale, dispepsia, ulcera
esofagea, disfagia, distensione addominale e rigurgito acido (> 1 %).
Le seguenti reazioni avverse provengono dagli studi clinici e/o dall’uso di
alendronato dopo la sua immissione in commercio.
Con l'associazione di alendronato e colecalciferolo non è stata identificata alcuna
ulteriore reazione avversa.
Le frequenze sono definite come: molto comune (• 1/10), comune (da • 1/100 a
< 1/10), non comune (da • 1/1.000 a < 1/100), raro (da • 1/10.000 a < 1/1.000),
molto raro (< 1/10.000)
Disturbi del sistema
immunitario:
Disturbi del
metabolismo e della
nutrizione:
Patologie del
sistema nervoso:
Patologie
dell'occhio:
Patologie
dell'orecchio e del
labirinto:
Patologie
gastrointestinali:
Patologie della cute
e del tessuto
sottocutaneo:
Patologie del
sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto
connettivo:
Raro: reazioni di ipersensibilità incluse orticaria e
angioedema
Raro: ipocalcemia sintomatica, spesso in associazione con
condizioni predisponenti§
Comune: cefalea, capogiro†
Non comune: disgeusia†
Non comune: infiammazione dell'occhio (uveite, sclerite, o
episclerite)
Comune: vertigine†
Comune: dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea,
flatulenza, ulcera esofagea*, disfagia*, distensione
addominale, rigurgito acido
Non comune: nausea, vomito, gastrite, esofagite*, erosioni
esofagee*, melena†
Raro: stenosi esofagea*, ulcerazione orofaringea*, SUP
(Sanguinamento, Ulcere, Perforazione) del tratto
gastrointestinale superiore§
Comune: alopecia†, prurito†
Non comune: eruzione cutanea, eritema
Raro: eruzione cutanea con fotosensibilità
reazioni cutanee gravi inclusa la sindrome di StevensJohnson e la necrolisi tossica epidermica‡
Molto comune: dolore muscoloscheletrico (osseo,
muscolare o articolare) che talvolta è grave†§
Comune: gonfiore delle articolazioni†
Raro: osteonecrosi della mandibola/mascella‡§; fratture
atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore
(reazione avversa di classe dei bisfosfonati) A
Comune: astenia†, edema periferico†
Non comune: sintomi transitori come da risposta della fase
acuta (mialgia, malessere e raramente febbre), tipicamente
associati all’inizio del trattamento†
Patologie sistemiche
e condizioni relative
alla sede di
somministrazione:
§
Vedere paragrafo 4.4
†
La frequenza negli studi clinici è stata simile sia nel gruppo trattato con farmaco
che in quello trattato con placebo. *Vedere paragrafi 4.2 e 4.4
‡
Questa reazione avversa è stata identificata tramite il monitoraggio postmarketing. La frequenza di “raro” è stata stimata in base a studi clinici rilevanti.
A
Riportate durante l’esperienza post-marketing.
4.9
Sovradosaggio
Alendronato
L'ipocalcemia, l'ipofosfatemia e le reazioni avverse del tratto gastrointestinale
superiore, quali disturbi gastrici, pirosi gastrica, esofagite, gastrite o ulcera,
possono essere la conseguenza di un sovradosaggio orale.
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio
con alendronato. In caso di sovradosaggio con ADROVANCE, somministrare latte
o antiacidi che si legano all'alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea,
non indurre il vomito e tenere il paziente rigorosamente con il busto eretto.
Colecalciferolo
Non è stata documentata tossicità da vitamina D nel corso della terapia cronica in
adulti generalmente sani ad un dosaggio inferiore a 10.000 UI/die. In uno studio
clinico su persone adulte sane un dosaggio giornaliero di 4.000 UI di vitamina D3
per un periodo fino a cinque mesi non è stato associato a ipercalciuria o
ipercalcemia.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie dell'osso,
Bisfosfonati, associazioni, codice ATC: M05BB03
ADROVANCE è un farmaco di associazione in compressa contenente i due
principi attivi sodio alendronato triidrato e colecalciferolo (vitamina D3).
Alendronato
Aledronato sodico è un bisfosfonato che agisce come un inibitore specifico del
riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla
formazione dell’osso. Studi preclinici hanno mostrato che l’alendronato si localizza
in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita l’attività, ma
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il reclutamento e l’adesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo
formatosi durante il trattamento con l’alendronato è qualitativamente normale.
Colecalciferolo (vitamina D3)
La vitamina D3 viene prodotta nella cute attraverso la conversione del 7deidrocolesterolo a vitamina D3 dalla luce ultravioletta. In assenza di una adeguata
esposizione alla luce solare, la vitamina D3 è un elemento nutritivo essenziale. La
vitamina D3 viene convertita a 25-idrossivitamina D3 nel fegato ed immagazzinata
per i bisogni dell’organismo. La conversione nel rene ad 1,25-diidrossivitamina D3
(calcitriolo), la forma attiva dell’ormone che mobilizza il calcio, è sottoposta a
stretta regolazione. L’attività principale della 1,25-diidrossivitamina D3 è quella di
aumentare l’assorbimento sia del calcio che del fosfato a livello intestinale e di
regolare il calcio sierico, l’escrezione del calcio e del fosfato renale, la formazione
dell’osso ed il riassorbimento osseo.
La vitamina D3 è necessaria per la normale formazione dell’osso. L’insufficienza di
vitamina D ha luogo quando sia l’esposizione alla luce solare che l’assunzione con
la dieta sono inadeguate. L’insufficienza è associata con un bilancio negativo del
calcio, perdita ossea, ed aumentato rischio di frattura scheletrica. In casi gravi, la
carenza dà luogo ad iperparatiroidismo secondario, ipofosfatemia, debolezza
muscolare prossimale ed osteomalacia, aumentando così il rischio di cadute e di
fratture nelle persone affette da osteoporosi. Gli integratori di vitamina D riducono
questi rischi e le loro conseguenze.
L’osteoporosi viene definita come valore della densità minerale ossea (DMO) del
rachide o dell’anca inferiore di 2,5 deviazioni standard (DS) rispetto al valore
medio di una popolazione giovane normale o come anamnesi di frattura patologica,
indipendentemente dalla DMO.
Studi su ADROVANCE
L’effetto di ADROVANCE a più basso dosaggio (alendronato 70 mg/vitamina D3
2800 UI) sui parametri relativi alla vitamina D è stato dimostrato in uno studio
multinazionale di 15 settimane che ha arruolato 682 donne in post-menopausa
affette da osteoporosi (25-idrossivitamina D sierica al basale: media 56 nmol/l
[22,3 ng/ml]; range 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Le pazienti sono state trattate
con la formulazione a minore dosaggio (70 mg/2800 UI) di ADROVANCE
(n=350) o con alendronato 70 mg (n=332) una volta a settimana; sono stati proibiti
ulteriori integratori di vitamina D. Dopo 15 settimane di trattamento i livelli medi
di 25-idrossivitamina D sierica sono risultati significativamente superiori (26 %)
nel gruppo ADROVANCE (70 mg/2800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) rispetto al
gruppo trattato con alendronato da solo (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). La percentuale di
pazienti con insufficienza di vitamina D (25-idrossivitamina D sierica < 7,5 nmol/l[<15 ng/ml]) è risultata ridotta in misura significativa del 62,5 % con
ADROVANCE (70 mg/2800 UI) vs alendronato da solo (12 % vs 32 %,
rispettivamente), fino a tutta la settimana 5. La percentuale di pazienti con deficit di
vitamina D (25-idrossivitamina D sierica < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) è risultata
ridotta significativamente del 92 % con ADROVANCE (70 mg/2800 UI) vs.
alendronato da solo (1 % vs 13 %, rispettivamente). In questo studio, i livelli medi
di 25-idrossivitamina D nei pazienti con insufficienza di vitamina D al basale (25idrossivitamina D, da 22,5 a 37,5 nmol/l [da 9 a < 15 ng/ml]) sono aumentati da
30 nmol/l (12,1 ng/ml) a 40 nmol/l (15,9 ng/ml) alla settimana 15 nel gruppo
ADROVANCE (70 mg/2800 UI) (n=75) e sono diminuiti da 30 nmol/l
(12,0 ng/ml) al basale a 26 nmol/l (10,4 ng/ml) alla settimana 15 nel gruppo trattato
con alendronato da solo (n=70). Non vi sono state differenze nel contenuto sierico
medio di calcio, fosfato, o calcio urinario nelle 24 ore fra gruppi di trattamento.
In uno studio di estensione a 24 settimane nel quale sono state arruolate 619 donne
in post-menopausa con osteoporosi è stato dimostrato l'effetto del dosaggio più
basso di ADROVANCE (alendronato 70 mg/vitamina D3 2800 UI) più 2800 UI
aggiuntive di vitamina D3 per un totale di 5600 UI (la quantità di vitamina D3 nel
dosaggio più alto di ADROVANCE) in monosomministrazione settimanale. Le
pazienti nel gruppo vitamina D3 2800 sono state trattate con ADROVANCE
(70 mg/2800 UI) (n=299) e le pazienti nel gruppo vitamina D3 5600 sono state
trattate con ADROVANCE (70 mg/2800 UI) più ulteriori 2800 UI di vitamina D3
(n=309) in monosomministrazione settimanale; è stato consentito l'uso di
integratori aggiuntivi di vitamina D. Dopo 24 settimane di trattamento, i livelli
medi di 25-idrossivitamina D sierica sono risultati significativamente più elevati
nel gruppo vitamina D3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) rispetto al gruppo
vitamina D3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). La percentuale di pazienti con
insufficienza di vitamina D è stato di 5,4 % nel gruppo vitamina D3 2800 vs. 3,2 %
nel gruppo vitamina D3 5600 per tutta l'estensione a 24 settimane. La percentuale di
pazienti con deficienza di vitamina D è risultata dello 0,3 % nel gruppo
vitamina D3 2800 vs zero nel gruppo vitamina D3 5600. Non ci sono state
differenze nei livelli medi del calcio e del fosfato sierico o nel calcio urinario delle
24 ore fra i gruppi di trattamento. La percentuale di pazienti con ipercalciuria alla
fine del periodo di estensione di 24 settimane non è risultata statisticamente
differente fra i gruppi di trattamento.
Studi su alendronato
L’equivalenza terapeutica di alendronato 70 mg in monosomministrazione
settimanale (n=519) e alendronato 10 mg/die (n=370) è stata dimostrata in uno
studio multicentrico di un anno su donne in post-menopausa con osteoporosi. Gli
aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare del rachide ad un anno
sono stati del 5,1 % (95 % IC 4,8, 5,4 %) nel gruppo trattato con 70 mg in
monosomministrazione settimanale e del 5,4 % (95 % IC 5,0, 5,8 %) nel gruppo
trattato con 10 mg/die. Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3 % e del
2,9 % a livello del collo del femore e del 2,9 % e 3,1 % in tutta l’anca,
rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg in monosomministrazione
settimanale e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi sono risultati simili anche
riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei.
14
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
Gli effetti dell’alendronato sulla massa ossea e sull’incidenza di fratture nelle
donne in post-menopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sull’efficacia, di
disegno identico (n=994) e nel Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459).
Negli studi iniziali sull’efficacia, gli aumenti medi della DMO con alendronato
10 mg/die confrontati con il placebo a tre anni sono stati dell’8,8 %, 5,9 % e 7,8 %
a livello rispettivamente del rachide, del collo del femore e del trocantere. Anche la
DMO dell’organismo in toto è aumentata in maniera significativa. C’è stata una
riduzione del 48 % (alendronato 3,2 % vs placebo 6,2 %) nella proporzione di
pazienti trattati con alendronato con una o più fratture vertebrali rispetto a quelli
trattati con il placebo. Nell’estensione a due anni di questi studi, la DMO ha
continuato ad aumentare a livello del rachide e del trocantere e si è mantenuta
stabile a livello del collo del femore e dell’organismo in toto.
Il FIT è costituito da due studi controllati con placebo su alendronato una volta al
giorno (5 mg al giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni):
x
FIT 1: uno studio a tre anni su 2.027 pazienti con almeno una frattura
vertebrale (da compressione) al basale. In questo studio, l’assunzione
giornaliera di alendronato ha ridotto l’incidenza di t1 nuova frattura
vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs placebo 15,0 %). È stata inoltre
rilevata una riduzione statisticamente significativa nell’incidenza di fratture
dell’anca (1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %).
x
FIT 2: uno studio a quattro anni su 4.432 pazienti con ridotta massa ossea ma
senza fratture vertebrali al basale. In questo studio è stata osservata una
differenza significativa nell’analisi del sottogruppo di donne osteoporotiche
(37 % della popolazione globale dello studio, con osteoporosi secondo la
definizione di cui sopra) nell’incidenza di fratture dell’anca (alendronato
1,0 % vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %) e nell’incidenza di
t1 frattura vertebrale (2,9 % vs 5,8 %, una riduzione del 50 %).
Dati di laboratorio
Negli studi clinici, sono state riportate riduzioni asintomatiche, lievi e transitorie
del calcio e del fosfato sierici rispettivamente nel 18 % e nel 10 % circa dei
pazienti trattati con alendronato 10 mg/die rispetto a 12 % e 3 % circa di quelli
trattati con placebo. Tuttavia, le incidenze delle riduzioni del calcio sierico fino a
valori < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico fino a valori di ” 2,0 mg/dl
(0,65 mmol/l) rilevate nei due gruppi di trattamento sono risultate simili.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Alendronato
Assorbimento
Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la
biodisponibilità orale media dell'alendronato nelle donne è stata dello 0,64 % per
dosi da 5 mg a 70 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una
colazione standardizzata. Allo stesso modo, la biodisponibilità si è ridotta a circa lo
0,46 % e lo 0,39 % quando l'alendronato è stato somministrato un'ora o mezz'ora
prima di una colazione standardizzata. Negli studi sull’osteoporosi l’alendronato è
risultato efficace quando è stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo
alimento o bevanda della giornata.
L’alendronato contenuto nella compressa di associazione di ADROVANCE
(70 mg/5600 UI) è bioequivalente a una compressa di alendronato 70 mg.
La biodisponibilità è stata trascurabile quando l'alendronato è stato somministrato
con o entro le due ore da una colazione standardizzata. La somministrazione
concomitante di caffè o succo di arancia con alendronato ne ha ridotto la
biodisponibilità di circa il 60 %.
In soggetti sani, il prednisone somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno
per cinque giorni) non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella
biodisponibilità orale dell’alendronato (un incremento medio dal 20 % al 44 %).
Distribuzione
Studi sul ratto mostrano che in seguito alla somministrazione endovenosa di
1 mg/kg l'alendronato, inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente
ridistribuito a livello osseo o escreto nelle urine. Nell'uomo il volume medio di
distribuzione allo stato di equilibrio, esclusivo dell'osso, è almeno di 28 litri. Le
concentrazioni plasmatiche dell’alendronato in seguito a dosi orali terapeutiche
sono troppo basse per essere rilevate analiticamente (< 5 ng/ml). Nell'uomo il
legame con le proteine plasmatiche è di circa il 78 %.
Biotrasformazione
Sia nell'uomo che nell'animale non vi è evidenza che l'alendronato venga
metabolizzato.
Eliminazione
In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato marcato con 14C, circa il
50 % della radioattività è stato escreto nelle urine entro 72 ore e non è stata
riscontrata radioattività, se non minima, nelle feci. Dopo somministrazione
endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale dell'alendronato è stata
71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 200 ml/min. Le
concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95 % entro sei ore dalla
somministrazione endovenosa. E’ stato stimato che l’emivita terminale nell’uomo
superi i dieci anni, riflettendo il rilascio dell’alendronato dallo scheletro. Nel ratto
l'escrezione renale di alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido base e di conseguenza non si prevede che nell'uomo interferisca a questo livello
con l'escrezione di altri farmaci.
Colecalciferolo
Assorbimento
In persone sane (di entrambi i sessi) a seguito della somministrazione di
ADROVANCE 70 mg/5600 UI al mattino a digiuno e due ore prima di un pasto,
l’area media sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC0-80h) per la
vitamina D3 (non aggiustata per i livelli di vitamina D3 endogena) è risultata di
490,2 ng-h/ml. La massima concentrazione sierica media (Cmax) di vitamina D3 è
stata di 12,2 ng/ml, e il tempo mediano richiesto per raggiungere la massima
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concentrazione sierica (Tmax) è stata di 10,6 ore. La biodisponibilità delle 5600 UI
di vitamina D3 in ADROVANCE è simile alle 5600 UI di vitamina D3
somministrata da sola.
Distribuzione
Dopo l’assorbimento, la vitamina D3 entra nel circolo ematico veicolata dai
chilomicroni. La vitamina D3 viene rapidamente distribuita per lo più nel fegato
dove viene metabolizzata a 25-idrossivitamina D3, la principale forma di riserva.
Quantità più trascurabili vengono distribuite ai tessuti adiposo e muscolare ed
immagazzinate in questi siti come vitamina D3 per un successivo rilascio nella
circolazione. La vitamina D3 circolante è legata alla proteina legante la vitamina D.
Biotrasformazione
La vitamina D3 viene rapidamente metabolizzata per idrossilazione nel fegato a 25idrossivitamina D3, e successivamente metabolizzata nel rene a 1,25diidrossivitamina D3, che è la forma biologicamente attiva. Un’ulteriore
idrossilazione ha luogo prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di
vitamina D3 va incontro a glucuronidazione prima di essere eliminata.
Eliminazione
Quando la vitamina D3 radioattiva è stata somministrata a persone sane,
l’escrezione urinaria media di radioattività dopo 48 ore è risultata del 2,4 %, e
l’escrezione fecale media di radioattività dopo 4 giorni è risultata del 4,9 %. In
entrambi i casi, la radioattività escreta è risultata derivare quasi esclusivamente dai
metaboltiti della molecola originaria. L’emivita media della vitamina D3 sierica
dopo una dose orale di ADROVANCE (70 mg/2800 UI) è di circa 24 ore.
Alterazione della funzione renale
Gli studi preclinici mostrano che l’alendronato che non si deposita nell’osso è
rapidamente escreto nelle urine. Non è stata rilevata evidenza di saturazione della
captazione da parte del tessuto osseo a seguito di somministrazione cronica di dosi
endovenose cumulative fino a 35 mg/kg negli animali.
Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, è probabile che, come
nell'animale, l'eliminazione dell'alendronato per via renale sia ridotta in pazienti
con funzione renale compromessa. Di conseguenza si potrebbe prevedere un
accumulo leggermente superiore di alendronato a livello osseo in pazienti con
funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi non clinici con l’associazione di alendronato e
colecalciferolo.
Alendronato
I dati non clinici non indicano alcun rischio specifico nell’uomo sulla base di studi
convenzionali di sicurezza, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale
cancerogeno. Studi condotti sui ratti hanno mostrato che il trattamento con
alendronato durante la gravidanza è associato a distocia legata a ipocalcemia nelle
madri durante il parto. Negli studi, i ratti ai quali sono state somministrate le dosi
più alte hanno mostrato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta.
Non è nota la rilevanza di tali reperti per l’uomo.
Colecalciferolo
A dosaggi molto superiori al range terapeutico, in studi animali è stata osservata
tossicità riproduttiva.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Cellulosa microcristallina (E 460)
Lattosio anidro
T
Trigliceridi a catena media
Gelatina
Croscarmellosa sodica
Saccarosio
Silice, colloidale anidra
Magnesio stearato (E 572)
Butilidrossitoluene (E 321)
Amido modificato (mais)
Silicato di sodio e alluminio (E 554)
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di Validità
18 mesi.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dalla luce e
dall'umidità.
6.5
Natura, contenuto del contenitore e prezzo
Blister in alluminio/alluminio in astucci da 2, 4, 12 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
4 compresse € 25,31
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere
smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Regno Unito
Rappresentante in Italia:
ADDENDA PHARMA Srl,
Viale Shakespeare, 47 – 00144 Roma
Concessionario per la vendita:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Viale Shakespeare, 47 – 00144 Roma
8.
NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
EU/1/06/364/006 – 2 compresse – AIC n. 037603065/E
EU/1/06/364/007 – 4 compresse – AIC n. 037603077/E
EU/1/06/364/008 – 12 compresse – AIC n. 037603089/E
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 4 gennaio 2007
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
19 Aprile 2012
ST 105
G
G
osteoporosi.it - NUMERO 1 - 2014
15
Cla
Not sse A
a7
9RR
AlendronatoV
VitaminaD
L’un
nione dà la forza
e la sicurrezza
12
1,
1,3
Titolare AIC: Meerck Sharp & Dohme Ltd
Rappresentante per l’Italia: Addenda Pharma s.r..l.
Concessionaria per la vendita: Sigma-tau industrie farmaceutiche riunite
Data di deposito AIFA 07/10/2014
COD: 15026464
OSTEOPOROSI artAlendronato n 1 - 2014-013.qxp 12/11/14 12:24 Pagina 16