Transcript MM e danno renale ss3 - ilte

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI MILANO-BICOCCA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
DIPARTIMENTO DI SCIENZA DELLA SALUTE
AZIENDA OSPEDALIERA
SAN GERARDO DI MONZA
DIPARTIMENTO DI MEDICINA
RENE E DISCRASIE
PLASMACELLULARI
Paolo Fabbrini
SS3 – Nefrologia
aa 2013/2014
29/04/2014
RENE E DISCRASIE PLASMACELLULARI
Tabella 2: Criteri diagnostici approvati dal Multiple Meloma Working Group
Proteina M (g/dL)
Plasmacellule midollari
(%)
Criteri CRAB
MGUS
< 3 g/dL
< 10%
SMM
≥ 3 g/dL
≥ 10%
Assenti
Assenti
MM
≥ 3 g/dL
≥ 10% (nelle forme non secernenti
>30%) e/o diagnosi istologica di
plasmocitoma
Presenti
CRITERI CRAB
IperCalcemia: > 11.5 mg/dL
Insufficienza Renale: creatininemia 2 mg/dL creatinina clearance < 40 mL/min
Anemia: Hb < 10 g/dL o < 2 g/dL rispetto al valore normale per il paziente
Lesioni ossee: osteolisi, severa osteopenia o fratture patologiche
CLASSIFICAZIONE
DELLA RISPOSTA
Completa (renal
complete response, CRrenal) se si
RENALE
ottiene un miglioramento prolungato (cioè della durata di
almeno due mesi) della clearance della creatinina da
meno di 50ml/min a livello basale ad almeno 60ml/min;
Parziale (renal partial response, PRrenal) se si ottiene
un miglioramento prolungato della clearance della
creatinina da meno di 15 ml/min a livello basale ad un
range compreso tra 30 e 59 ml/min;
Minore (renal minor response, MRrenal) se si ottiene un
miglioramento prolungato della crearance della creatinina
da meno di 15 ml/min a livello basale ad un range
compreso tra 15 e 29 ml/min o, se il livello basale è incluso
tra 15 e 29 ml/min, un miglioramento prolungato compreso
tra 30 e 59 ml/min.
J Clin Oncol 2010 28:49764984
“Sempre più frequentemente i nefrologi dovranno
convincere i loro colleghi ematologi che per malattie
renali legate a componenti monoclonali, anche in
presenza di un piccolo clone di plasmacellule od un
linfoma di basso grado, il trattamento
chemioterapico è mandatorio per bloccare la
malattia renale (cosi come da tempo viene fatto
per la amiloidosi AL)”
(Guiard E CJASN 2011. 7 : 1609)
RENE E DISCRASIE PLASMACELLULARI
PREVALENZA
> 3% della popolazione bianca di età superiore ai 50 anni (età media 66
anni)
1,7% 50-59 anni; 5% < 70 anni.
2-3 volte più elevata negli afroamericani e nei neri provenienti dall’Africa
rispetto ai Caucasici; sembra essere minore nell'estremo oriente.
RR di MGUS è di 2 volte in parenti I grado di pz con MM
3.3 volte in parenti di I grado di soggetti con MGUS.
CM. Vachon et al. Blood 2009 114: 785-790
PRODUZIONE E METABOLISMO DELLE FLCs
•Per produrre immunoglobuline con una corretta conformazione
solitamente viene prodotto un eccesso di FLCs di circa il 40%, in
quantità di circa 500 mg/day
•Vengono prodotte approssimativamente il doppio di catene κ che λ
• Le catene κ sono eliminate in 2-4 h, le λ in 3-6 h e nell’insufficienza
renale completa l’emivita delle sFLCs può arrivare fino a 2-3 gg
(l’emivita delle immunoglobuline intatte, le IgG per esempio, hanno
emivita che arriva fino a 21 giorni)
• Le catene prodotte vengono filtrate dal glomerulo e riassorbite dal
tubulo prossimale fino a 30 g/die, superata tale concentrazione si
ritroveranno catene leggere nelle urine in grado di precipitare e
danneggiare i nefroni ostruendo il deflusso dell’urina
STRUTTURA DI UN ANTICORPO E DELLE CATENE LEGGERE
Catene leggere
Superficie esposta
Sito di affinità
all’antigene
Catena pesanti
KAPPA
LAMBDA
(25kDa)
(50kDa)
Superficie nascosta
Porzione
variabile
Catene leggere
I cromosomi contenenti le informazione per la sintesi delle FLC
sono il cromosoma 2 e 22 per catene κ e λ rispettivamente
Porzione
costante
Patologie renali causate da catene leggere
Solitamente ad una
gammopatia monoclonale
si associa un solo quadro
istopatologico di
coinvolgimento renale
Il MIELOMA MULTIPLO è
associato:
Al 90% delle CAST
NEPHROPATHY
Al 5% delle amiloidosi AL
The ultrastructural basis of renal pathology in monoclonal gammopathies, J NEPHROL 2005; 18: 659-675
AL
amiloidosi
LCDD
Necrosi tubulare acuta
Sindrome di Fanconi
AL
Cast
nephropathy
CN
AL Amiloidosi
IL RENE È COINVOLTO NEL 60 -74% DEI CASI
I DEPOSITI DI AL AMILOIDE SI TROVANO IN MANIERA
PREDOMINANTE NEL GLOMERULO
IL RAPPORTO SFLC È ALTERATO NEL 91 – 98%
IL DATO SFLC PUÒ ESSERE USATO NELLA PROGNOSI,
DIAGNOSI E MONITORAGGIO
Light Chain Deposition Disease
Frequentemente associato a MM (65%)
I depositi di catene leggere monoclonali sono localizzate a livello delle cellule di
membrana basali
Glomerulo
Tubuli
Deposizione di FLC
Monoclonali
Clone
ClClone
one
PCPC
Sintesi di LC in eccesso
Inserimento di residui
idrofobici o glicosilazione
LC
instabili
Affinità per i
proteoglicani
Attivazione dei growth factors
(NF-kB, TGF-β)
Aumentata sintesi di
matrice extracellulare
Fibrosi
Espansione
Mutazione
Deposizione
?
DANNO
FUNZIONALE
Quali sono le caratteristiche cliniche
tipiche della LCDD?
*
*
*
*
*
*
*
Paziente di sesso maschile
Età di circa 50-60 anni
Presenza di una patologia ematologica
Riscontro di una banda monoclonale
Insufficienza renale rapid. progressiva
Proteinuria o sindrome nefrosica
Noduli mesangiali alla biopsia renale
Ma la diagnosi non va riservata
ai soli casi tipici!
Sopravvivenza renale e dei pazienti
Lin (2001)
Nasr (2011)
Sopravvivenza
renale
Sopravvivenza
paziente
64 mesi
90 mesi
22 mesi
54 mesi
Periodo
FU
Pazienti
ESRD
Morte
Lin
(2001)
19822000
31 mesi
34
48%
43%
Pozzi
(2003)
19782002
25 mesi
63
57%
59%
Nasr
(2011)
19922011
34 mesi
64
39%
32%
CAST NEPHROPATHY
Fortemente associata al MM
“myeloma kidney”
Formazione di cilindri tubulari
FLC Monoclonali + proteina di Tamm-Horsfall
Nefropatia ostruttiva del tubulo distale e dell’ansa di Henle
Distruzione delle membrane basali e danno interstiziale
Casts
+ inflammation
Myeloma Kidney
• Il 50% dei pazienti alla diagnosi di MM presenta già
un’insufficienza renale
− 20% ha un danno renale acuto (AKI)
− 10% diventa dialisi dipendente
• Il 90% dell’insufficienza renale nel MM è dovuto alla cast
nephropathy
• I pazienti con un danno renale e MM hanno una diagnosi
infausta
Wirk et al. BMT 2011; (46):771-783
EFFETTO DI PLASMAFERESI E
BORTEZOMIB SULLA FUNZIONE
RENALE
RIDISCUTERE IL RUOLO
PER LA
PLASMAFERESI?
CHEMIOTERAPIA BORTEZOMIB BASED :
EFFETTO SULLA FUNZIONE RENALE
Completa (renal complete response,
CRrenal) se si ottiene un
miglioramento prolungato (cioè della
durata di almeno due mesi) della
clearance della creatinina da meno di
50ml/min a livello basale ad almeno
60ml/min;
Parziale (renal partial response,
PRrenal) se si ottiene un
miglioramento prolungato della
clearance della creatinina da meno di
15 ml/min a livello basale ad un range
compreso tra 30 e 59 ml/min;
Minore (renal minor response,
MRrenal) se si ottiene un
miglioramento prolungato della
crearance della creatinina da meno di
15 ml/min a livello basale ad un range
compreso tra 15 e 29 ml/min o, se il
livello basale è incluso tra 15 e 29
ml/min, un miglioramento prolungato
compreso
et altra 30 e 59 ml/min.
sFLC e FUNZIONE RENALE
sFLC e FUNZIONE RENALE
sFLC e FUNZIONE RENALE
riduzione%
ENHANCED ADSORPTION
DIALYSIS
INIZIO
HD
FINE HD
MGUS O MGRS?
• Nell’ MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain
Significance) si osserva una piccola componente monoclonale
(< 15g/l) senza che vi sia coinvolgimento d’organo.
• Nell’MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance)
invece, la proteina monoclonale gioca un ruolo diretto nel danno
renale
• Questi disordini non richiedono un trattamento della componente
tumorale (non c’è proliferazione della massa), ma il trattamento
deve essere finalizzato a prevenire il deterioramento della
funzionalità renale
Fermand et al., Blood,2013-Leung et al., Blood 2012
Biochimica Clinica 0ttobre 2013
RATE DI COMPARSA DELLE CATENE LEGGERE NEL PLASMA E NELLE URINE
VALORE PROGNOSTICO: MGUS E SmoulderingMM
MGUS risk factors: 1) rFLC < 0.25 o > 4 2 )spike monoclonale maggiore o uguale a 1.5 g per 100
ml
3) un isotipo di catena leggera diversa da IgG
SMM ( smouldering multiple myeloma ) risk factors: 1) rFLC < 0,125 o >8 2) plasma cellule alla
biopsia >10%, e proteina monoclonale sierica maggiore di 3 gr per 100 ml
VALORE PROGNOSTICO: AMILOIDOSI AL
Kaplan-Meier probability of survival in 137 patients with AL amyloidosis showing that a reduction of sFLCs by greater
than 50% following chemotherapy was associated with increased survival. (Courtesy of PN Hawkins).
VALORE PROGNOSTICO: Mieloma Multiplo
1)Anormale rFLC
2) β2 >o = 3,5 g/l
3)Alb < 3,5 g/100 ml
ISS: international staging system, TT3 : total therapy 3 protocol
Malattia Renale
+
proteine monoclonali
Valutazione completa della proteina
monoclonale:
SPE, IFE, FLC siero +IFE urine
Valutazione dei livelli di
albumina urinaria
Alti livelli di FLC
monoclonali
+
alti livelli di albumina
urinaria
Bassi livelli di FLC
monoclonali
+
alti livelli di albumina
urinaria
Danno glomerulare o
tubulo prossimale
Possibile LCDD o AL
Amiloidosi
•
•
Valutazione
istologica
Analisi
Ematologica
Alti livelli di FLC
monoclonali
+
bassi livelli di
albumina urinaria
Danno tubulo distale
Possibile Mieloma
Multiplo
Bassi livelli di FLC
monoclonali
+
bassi livelli di
albumina urinaria
MGUS/MGRS
Hutchison et al. Nature Rev Nephrol 2012:8 (1) 43-51