Corso di Medicina della Riproduzione

LECCE 26 Settembre 2014 “FERTILITÀ E PATOLOGIE DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO”

Personalizzazione dell’induzione dell’ovulazione, nuovi orientamenti C.Marolla

(Corato - Bari)

AMBULATORIO STERILITA’

DR CESARE MAROLLA Anno di laurea 1977 Specialista dal 1983 Attività prevalente: Dirigente Medico Ospedaliero di I livello (Ost e Gin) Ambulatorio Sterilità di Coppia Hobby: Sarto per Abiti da Donna, su Misura , da indossare in Occasioni Speciali: Cicli di P.M.A. ( FINO AL 2011) Dal 2011 si interessa , soprattutto, della Qualità degli Abiti, specie di quelli Vecchi o in via di Dismissione. Confitti di Interesse: Quando mai ?

Nel monitoraggio dell’ovulazione una buona ecografia di base dovrebbe essere effettuata prima del ciclo da esaminare o al massimo in day 2-4. Questa ecografia precoce ha il ruolo di selezionare e preparare le pazienti al trattamento e di scegliere il protocollo di stimolazione. Il reclutamento e lo sviluppo di multipli follicoli ovarici in risposta alla stimolazione con gonadotropine è fondamentale nelle tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita. L’abilità delle ovaie di rispondere alle gonadotropine con un adeguato sviluppo di follicoli è intesa come Riserva Ovarica.

OVAIO

Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità: from chance to choise.

Capire per Concepire

Mediprint 2009;3(Suppl.1):16-20.

Il ruolo fisiologico dell’ovaio consiste nel periodico rilascio di gameti (ovociti) e nella produzione di ormoni quali estrogeni, progesterone e androgeni. Entrambe le attività sono tra loro integrate, in un processo continuo e ripetitivo di maturazione follicolare, ovulazione, formazione e regressione del corpo luteo.

Al quarto mese di vita endouterina le ovaie contengono circa 6-7 milioni di ovociti circondati da un unico strato di cellule della granulosa che costituiscono il pool dei follicoli primordiali. A causa della repentina perdita di follicoli primordiali che si manifesta per apoptosi nella seconda metà della vita fetale, alla nascita rimangono solo 1-2 milioni di follicoli primordiali . Dopo la nascita, la perdita di follicoli rallenta, tanto che al menarca sono ancora presenti dai 300 000 ai 400 000 follicoli primordiali. Durante il periodo riproduttivo, il continuo e graduale declino di questo numero fa sì che alla menopausa rimangano meno di 1000 follicoli, ormai irresponsivi . Marolla C. Ovarian ageng. Ovarian reserve tests. SIGiTE IX Congresso Nazionale 2008.

1985 2002

L’ OVAIO contiene le chiavi delle strategie di stimolazione Il numero dei follicoli reclutabili, la loro sensibilità all’ FSH e la bioattività dell’ FSH/hMG Ovaio – AFC – Volume - Flussi Stromali Clinica – Età, riflette AF – Lunghezza dei cicli, riflette AF Ormoni – FSH, riflette AF e ++++ (Polimorfismo recettori FSH) Peso corporeo –

BMI - Biodisponibilità

Ovarian function: a theory of relativity

Andrea Weghofer and Norbert Gleicher Human Reproduction, Vol.24, No.1 pp. 17–19, 2009 ……..this observation would suggest that not only changes in any given hormone carry biological messages, but that final message derives from hormonal ratios between hormones which oppose each other in physiological effects.

TUTTI PER UNO EX OVUM OMNIA

Ovarian function: a theory of relativity

Andrea Weghofer and Norbert Gleicher Human Reproduction, Vol.24, No.1 pp. 17–19, 2009

E 2 INI B FSH

AMH

AFC OV

RISERVA OVARICA

La “riserva ovarica” , quindi, è la quantità di patrimonio follicolare (ovocitario) residuo, presente nell’ovaio in quel momento in cui noi lo stiamo in qualche modo valutando. La RO è sicuramente correlata alla una stimolazione esogena. “risposta ovarica” , ovvero alla reazione endocrina e follicolare dell’ovaio ad Tuttavia, non è ben chiaro se tra questi due parametri esista una relazione lineare o se la risposta ovarica declini improvvisamente una volta che la RO scende al di sotto di una certa soglia.

Marolla C. Induzione della ovulazione: il ruolo della ecografia. SIEOG XVI Congresso Nazionale 2008

RISERVA OVARICA

Sebbene la con l’età, tuttavia essa rappresenta una funzione biologica e non cronologica, la cui collocazione temporale è altamente variabile.

riserva ovarica

predire la risposta ovarica. diminuisca Pertanto appare fortemente necessario Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità:high tech or high teach?

Capire per Concepire:

Mediprint 2008;1:15-19.

RISERVA OVARICA

Tenendo presente l’importanza di infertilità, nel corso degli anni sono stati messi a punto ed utilizzati diversi metodi di valutazione della RO: fattori predittivi clinici

Valutazioni endocrine basali FSH in terza giornata del ciclo E2 in terza giornata del ciclo Inibina B in terza giornata del ciclo

quali

AMH (anti Mullerian Hormone) Test endocrini dinamici CCCT (Clomiphene Citrate Challenge Test) EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test) GAST (GnRH Agonist Stimulation Test) Valutazioni ecografiche Volume ovarico AFC (Antral Follicle Counts) OSBF (Ovarian Stromal Blood Flow)

età, BMI e causa di

Valutazione della riserva ovarica : day2-4

Eco : volume > 6 ml a.f.c. > 7-8 Ormone anti-mulleriano F.s.h. Inibina-B C.C.C.T. Valutazione della qualita’ ovarica

TIPOLOGIA OVARICA

Livelli AMH

FMR1 CGG)

FMR1 (espansione CGG) HOLTE-REVELLI 2003 MAROLLA 2008

A.F.C. – A.M.H.

AMH - AFC

1-28 AMH 3 AFC FSH LH E2 INIB B OV

Diagnostica di Laboratorio delle Inibine e dell’Ormone 3 Antimulleriano: ruolo e significato clinico Convegno di Immunometria del Sud Italia

AMH

Bari - 25 marzo 2011 Dr Cesare Marolla

STIMOLAZIONE OVARICA CON GONADOTROPINE Quali sono i nostri concetti chiave? Induzione della ovulazione in pazienti anovulatorie – Definire la dose “soglia” di gonadotropine che induce la maturazione di un singolo follicolo dominante Stimolazione ovarica controllata per IUI in pazienti ovulatorie – Definire una dose di gonadotropina che è appena al di sopra della “soglia” in modo da indurre la crescita di due o tre follicoli Stimolazione ovarica controllata per IVF/ICSI –Definire la dose appropriata ben al di sopra della “soglia” in accordo al vostro target • Conventional IVF – long and short • Mild IVF

PARTE I Induzione della ovulazione Regimi Low-dose, step-up sono il gold standard per l’induzione della ovulazione in pazienti anovulatorie Selezionare la starting dose per ogni paziente può essere importante per rendere massima l’efficacia,la sicurezza e l’efficienza del tratta- mento in questi regimi Sviluppare modelli predittivi per la dose soglia individuale può accorciare la durata dei trattamenti considerevolmente

Nomogrammi

I risultati delle analisi multivariate portano allo sviluppo di nomogrammi per pazienti con: Cicli regolari

–

Oligomenorrea

–

Amenorrea Impiego di BMI and mean ovarian volume come fattori predittivi

anovulatory infertility failing to ovulate or conceive on clomiphene citrate. Submitted Hum Reprod Balen et al. Hum Reprod 2007; 22(7):1816–1823

Conclusioni per l ‘ induzione della ovulazione La dose “soglia” individuale di FSH per l’induzione della ovulazione in pazienti anovulatorie può essere predetta con tre semplici variabili cliniche:

–

Stato del ciclo mestruale

–

Mean ovarian volume

–

BMI Nomogrammi per la FSH starting dose proposta possono essere usati per sviluppare ‘flexible dose – variable step’ protocolli per IO Nomogrammi devono essere clinicamente testati

PARTE II

STIMOLAZIONE OVARICA CONTROLLATA PER IUI

Prediction of an optimal ovarian response in ovulatory patients stimulated with low-dose Rfsh and GnRH antagonist before IUI

Come far maturare due o tre follicoli

Freiesleben NC, Løssl K, Bogstad J, Ejdrup H, Toft B, Loft A, Bangsbøll S, Pinborg A, Jørgensen EB a nd Nyboe Andersen A(Reprod Biomed Online. Submitted December 2007)

AIH

Protocollo GnRH Antagonista

Uso di dosi molteplici di GnRH antagonista

Giorno 5 o 6 della stimolazione o criterio dei 14mm Aggiustamento della dose di r-FSH basata sulla risposta ovarica 1 Follicolo dominante >18mm Giorno 2 del ciclo mestruale Antagonista del GnRH 0,25 mg/die r-FSH: 75-150 UI/die 15-20 giorni IUI (34-36 ore dopo HCG) Test r-HCG positivo

Fertil Steril. 2006 Mar;85(3):573-7.

Use of gonadotropin-releasing hormone antagonists to overcome the drawbacks of intrauterine insemination on weekends. Checa MA

,

Prat M

,

Robles A

,

Carreras R

. Service of Obstetrics and Gynecology, Hospital Universitari del Mar, Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona, Spain The use of cetrorelix to avoid IUI at weekends when the ultrasound scan on Friday shows > 1 and < 3 follicles > or = 17 mm is a useful alternative for medical centers in which a gynecologist on call is not available.

Studio randomizzato:

paragonabile n° follicoli miglioramento pattern endometriale (non statisticamente significative) più alti livelli di estrogeni all’induzione % gravidanza più alte se GnRH-antago

Utile per organizzare la IUI e by passare il week end nei Centri in cui il personale non è disponibile

Francois Olivennes

M.D., Ph.D. IVF Center Eylau La Muette, Paris, Fifth World Congress on Ovulation Induction 2007 Analysis of the IUI preparation distribution in big sperm preparation laboratory show a lower amount of IUI on week-ends. Moreover the pregnancy rate of IUI performed on Mondays are lower than for the rest of the week. It looks like postponing IUI to avoid the week-endis adversely affecting the success rate.

PARTE III Stimolazione ovarica controllata per IVF/ICSI Il concetto di una dose standard per una paziente standard Paziente ‘Standard’

–

Al di sotto dei 40 anni

–

Regolari flussi mestruali tra 21–35 giorni

–

Due ovaia

–

Normali valori basali di FSH Dose ‘Standard’

–

Range tra 100–250 IU/day

Previsione della risposta ovarica in pazienti IVF/ICSI

Pooled data from two prospective studies Popovic-Todorovic 2003a (n=144), 2003b (n=131) ‘Standard’ patients (n=275)

Popovic-Todorovic et al. Hum Reprod 2003a; 18(4):781–787 Popovic-Todorovic et al. Hum Reprod 2003b; 18(11):2275–2282

1 1 2 3

Da Popovic-Teodorovic 2003; mod Marolla 2008

i.v.f. calculator

The CONSORT calculator

Howles et al. Curr Med Res Opin 2006;22:907 –916

The CONSORT calculator

Y (oocytes retrieved) = α + β 1 AGE + β 2 AGE 2 + β 3 BMI + β 4 FSH + β 5 FOLL_LT11 + β 6 DOSE Therefore: DOSE = (Y – (α + β 1 AGE + β 2 AGE 2 + β 3 BMI + β 4 FSH + β 5 FOLL_LT11)) / β 6 Most important predictive factors:

1. Basal FSH 2. BMI 3. Age 4. Antral follicle count Howles et al. Curr Med Res Opin 2006;22:907 –916

CONSORT ART Web-BasedCalculator

A. La Marca

L'espressione proviene dal libro di Daniele (Antico Testamento), capitolo 5

Biomarkers of ovarian response: current and future applications Scott M. Nelson, Ph.D. School of Medicine, University of Glasgow, United Kingdom Fertil Steril 2013 15 Marzo; 99 (4): 963-9. doi: 10.1016 / j.fertnstert.2012.11.051. Epub 2013 8 gennaio

A. La Marca

The Science behind 25Years of Ovarian Stimulation for

in Vitro Fertilization

Bart C. J. M. Fauser

By mod.

Ovarian response markers lead to corifollitropin alpha in assisted reproduction Antonio La Marca, Giovanni D’Ippolito Reproductive BioMedicine Online

Volume 28, Issue 2, Pages 183-190 (February 2014) Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità: high tech or high teach?

Capire per concepire Mediprint

2008;1:15-19.

P.S.

AnteroVentral PeriVentricular nucleus

Kisspeptina e GnIH nell’asse ipotalamo-ipofisaria

Secondo studi condotti da Tony Plant e dall’University of Pittsburgh, la prima sintesi di kisspeptina sarebbe dovuta al primo bacio,e causerebbe una cascata di reazioni ormonali alla fine delle quali avverrebbe l’attivazione dei fattori di rilascio ipotalamici, con conseguente inevitabile sviluppo sessuale dell’individuo !

Subcutaneous injection of

kisspeptin-54 acutely stimulates gonadotropin secretion

in women with hypothalamic amenorrhea, but chronic administration causes tachyphylaxis

Jayasena CN, Nijher GM, Chaudhri OB, Murphy KG, Ranger A, Lim A, Patel D, Mehta A, Todd C, Ramachandran R, Salem V, Stamp GW, Donaldson M, Ghatei MA, Bloom SR,

Dhillo WS. J Clin Endocrinol Metab. 2009

“These responses were significantly reduced on the 14th injection day”

Conclusion

:

Acute administration of kisspeptin to women with infertility due to HA potently stimulates gonadotropin release

, but chronic administration of kisspeptin results in desensitization to its effects on gonadotropin release. These data have

important implications for the development of kisspeptin as a novel therapy for reproductive disorders in humans.

(

J Clin Endocrinol Metab 94: 4315–4323, 2009)

Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization

Jayasena CN, Abbara A, Comninos AN, Nijher GM, Christopoulos G, Narayanaswamy S, Izzi-Engbeaya C, Sridharan M, Mason AJ, Warwick J, Ashby D, Ghatei MA, Bloom SR, Carby A, Trew GH, Dhillo WS. J Clin Invest. 2014 Aug