Transcript 1 Tossina botulinica. M. Murgia

Corso pratico di terapia infiltrativa ed ecografia diagnostica
TOSSINA BOTULINICA
Massimiliano Murgia Fisiatra
Policlinico Umberto I
ROME REHABILITATION ROMA 7/8 giugno 2014
Presidente: Prof. Valter Santilli
Fisiopatologia della Spasticità
•Perdita cronica degli
inputs inibitori
soprasegmentali
(amplificazione del
riflesso da stiramento)
•Coinvolge elementi
neurofisiologici e
muscoloscheletrici
Goldstein. J Child Neurol. 2001;16:16.
Graham. J Bone Joint Surg Br. 2003;85-B:157.
Flett. J Paediatr Child Health. 2003;39:6.
Spasticità
Disordine motorio caratterizzato da incremento del tono
muscolare velocità dipendente associato ad una esagerata
risposta tendinea, risultante da una ipereccitabilità del riflesso di
stiramento, quale componente di una alterazione del primo
Lance, 1980
motoneurone
Disordine sensitivo motorio risultante da
una lesione del I motoneurone
caratterizzato da una intermittente o
sostenuta attivazione involontaria dei
muscoli
Pandyan, 2005
Spasticità-contrazione
Errore di quantità: contrazione troppo prolungata
Errore di durata: incapacità al rilasciamento volont.
Timing: errore nella scelta del momento
Co-contrazione: errore nell’associazione dei muscoli da
contrarre
Errore nella qualità della contrazione (tonica o fasica)
Tendenza conservazione elementi imposti
“Mancanza di passività” aumentata risposta stretch R.
Ferrari A
Complicanze legate alla spasticità
Rigidità
articolari/
Scoliosi/
Lussazione anca
Insuff.
Respiratoria
restrittiva
Limitazione
funzionale
Decubiti
Ulcere
Spasticità
Reflusso
GE
Mielopatie
Neuropatie
Dolore
Depressione
Disturbi del
sonno
Complicanze legate alla spasticità
Indicazioni trattamento focale
spasticità
• Modified Ashworth Scale:≥
1+
• Complicanze dovute alla
spasticità (Pollice nel palmo, Toe
walking, sublussazione dell’anca).
• Alterazioni posturali
• Igiene
• Dolore
Obiettivi della Chemioneurolisi
• GUADAGNARE TEMPO
– Facilitare la riabilitazione e l’apprendimento funzionale
– Permettere un migliore timing/valutazione risultati chirurgia
• RIDURRE LA SPASTICITA’
– Migliorare la postura e/o la deambulazione
– Prevenzione delle contratture
– Rinforzo/coordinazione degli antagonisti
• VALUTARE RISULTATI CHIRURGIA
– Simula allungamento tendineo
• FACILITARE S. CASTING /ORTESI
Clostridium botulinum
• Le tossine botuliniche sono
prodotte dal batterio
Clostridium botulinum:
– batterio anaerobico le cui spore si
trovano comunemente nel suolo
– il batterio cresce a forma di
bastoncello se una spora contamina il
cibo in condizioni adatte:
• temperatura >10oC
• anaerobiche (assenza di ossigeno)
• acide (pH di 4,6 o superiore)
– il batterio produce quindi altre spore,
o implode, dissolvendo la membrana
cellulare, e rilascia la tossina
Development of BTX A for use in
humans
1968
1970’s -80’s
900 kD Complex
E. Schantz
1944
Strabismus
Blepharospasm
C. botulinum
1700’s-1800’s
First approval
1989
DIFFERENTI SITI DI AZIONE
INTRACELLULARI
•
BoNT-A e BoNT-B si legano a
differenti “accettori” extra
cellulari del neurone
presinaptico
•
Sierotipi differenti agiscono su
differenti proteine intracellulari
•
Tali differenze contribuiscono al
diverso profilo farmacologico di
ciascun sierotipo
MECCANISMO D’AZIONE
BINDING
INTERNALIZZAZIONE
INIBIZIONE
RECUPERO DELLA TRASMISSIONE
BINDING
La BoNT-A si lega
inizialmente ad uno
specifico recettore sulla
membrana esterna delle
terminazioni nervose
colinergiche
Il binding ha luogo sulla
catena pesante, altamente
selettiva per le terminazioni
nervose colinergiche
BoNT-A
Vescicola Sinaptica
ACh
Regione
placca
motrice
INTERNALIZZAZIONE
Una volta legato al terminale
assonico, la BoNT-A viene
assorbita mediante un
processo detto endocitosi
La catena leggera della
molecola viene quindi rilasciata
nel citoplasma
BoNT-A
Vescicola
ACh Sinaptica
INTERNALIZZAZIONE
Una volta all’interno del
citoplasma, la BoNT-A svolge la
propria azione proteolitica
scindendo la SNAP-25
La formazione del complesso
SNARE è imperfetta, quindi si
inibisce l’esocitosi dell’Ach
Catena
leggera
Catena
pesante
Il complesso
SNARE non si
forma
La vescicola
sinaptica non si
fonde con la
membrana, e
l’ACh non viene
rilasciato
SNAP-25
Sintassina
VAMP
Si ha la chemodenervazione
RECUPERO DELLA TRASMISSIONE
NEUROMUSCOLARE
La BoNT-A non influisce sulla
sintesi o sulla conservazione di
Ach, né sulla conduzione di
segnali elettrici lungo la fibra
nervosa
Gli studi* hanno rilevato che la
chemodenervazione ad opera
della BoNT-A produce
l’espansione della regione della
placca motrice e lo sprouting
assonale
Sprouting assonale collaterale
* dePaiva et al. PNAS 1999, 96:3200
RECUPERO DELLA TRASMISSIONE
NEUROMUSCOLARE
Dopo circa 4 mesi la giunzione
neuromuscolare originale si
ristabilisce (sprouting assonale)
Il sistema torna quindi nelle
condizioni iniziali
Giunzione neuromuscolare
funzionante
Numero di mesi
Tossina botulinica A
• Dosaggio massimo totale: Botox 400-600 UI, Dysport 1500-2000UI,
Xeomin 400 UI
• Dosaggio massimo per sede: Botox 50 UI, Dysport 150 UI (oltre
l’85% di denervazione si ha saturazione diffusione)
• Diluizione: Botox 1-2 cc, Dysport 2.5-5 cc (maggiore
diluizione maggiore diffusione
muscoli grandi)
• Inizio dell’effetto: 1-3 gg. post-infiltrazione
• Picco effetto: 2-6 sett. post-infiltrazione
• Durata effetto: 3-6 mesi
• Reiniezione: ≥ 3 mesi (evitare non responder secondario)
• Diffusione: fino a 4.5 cm dal sito di iniezione
Review
Erle C. H. Lim and Raymond C. S. Seet
2010
Il trattamento della spasticità con tossina botulinica dovrebbe essere inserito
all’interno di un progetto riabilitativo che preveda un approccio integrato.
Il dosaggio dovrebbe essere definito sulla base delle condizioni cliniche del
paziente e degli obiettivi terapeutici. Esso dovrebbe essere ridefinito poi sulla
base della risposta terapeutica ottenuta.
E’ comune pratica clinica iniziare con dosaggi bassi (ma efficaci!) aumentandoli
poi progressivamente fino al raggiungimento dell’obiettivo.
• Trattamento focale: trattamento di muscoli di una regione anatomica ristretta
comprendente al massimo uno o due distretti articolari (es. mano ed
avambraccio)
• Trattamento segmentale: Trattamento di muscoli appartenenti a diverse
regioni anatomiche tra loro adiacenti (es. arto superiore o inferiore)
• Trattamento multifocale: Trattamento di muscoli appartenenti a distretti
anatomici separati e distanti (es. arto superiore ed inferiore)
•
Nei muscoli più voluminosi è raccomandato
l’impiego di multipli siti di iniezione e di
volumi di diluizione maggiori
Alte dosi non richiedono necessariamente
grandi volumi di diluizione,che dovrebbero
essere mantenuti bassi per i muscoli più
piccoli
Il dosaggio massimo non dovrebbe superare:
Per sessione di trattamento:
• 600 U OnabotulinumtoxinA (Botox)
• 1500 U AbobotulinumtoxinA (Dysport)
• 400 U IncobotulinumtoxinA (Xeomin)*
Per sito di iniezione:
• 50 U OnabotulinumtoxinA (Botox)
• 125 U AbobotulinumtoxinA (Dysport)
• 50 U IncobotulinumtoxinA (Xeomin)*
Soggetti non-responder:
• Tecnica
di inoculazione inaccurata
• Dosaggio del farmaco insufficiente
• Selezione dei muscoli da trattare inaccurata
• Modificazione delle proprietà reologiche del muscolo
• Formazione di anticorpi neutralizzanti (rara)
1 Cm
Elettrostimolazione
Chemical Neurolysis
Teflon
coated
needle
1.5 mA
current
Stimulator
Skin
Nerve
Muscle
• Infiltrazioni dirette sulle terminazioni nervose (giunzioni neuro
muscolari/punti motori), sui rami nervosi, o sui muscoli
• Electrical nerve stimulator
• Ago elettrodo isolato mediante Teflon + siringa
Elettrostimolazione
• Erogazione di uno stimolo elettrico che provoca una
contrazione muscolare visibile o palpabile (twitch)
• Frequenza 1 Hz
• Durata 0,1 ms
• Intensità da 1 mA a 5 mA (soglia di stimolazione del nervo o
della placca motrice)
• Necessario per in blocco nervoso
• Utile per il blocco muscolare (muscoli piccoli, profondi, poco
accessibili)
Guida ecografica
• La metodica ecoguidata permette di verificare l’esatta posizione
dell’ago prima dell’inoculazione di tossina botulinica
• L’errato posizionamento dell’ago può essere facilmente escluso dalle
possibili cause di non risposta al trattamento o di sviluppo di
complicanze, quali, ad esempio, l’inoculazione del farmaco in altri gruppi
muscolari
•La guida ecografica, attraverso anche la modalità doppler, permette di
evitare i vasi sanguigni e selezionare in maniera più accurata la regione
muscolare da trattare
Guida ecografica
Principali cause di non risposta alla tossina botulinica:
TECNICA DI INOCULAZIONE NON ACCURATA
Ecoguida Vs Emg-guide
Berweck and Wissel,
2004
Chemical Neurolysis
Teflon
coated
needle
1.5 mA
current
Stimulator
Skin
Nerve
Muscle
Allineamento sonda/ago
Quando si utilizza l’ago
perpendicolare alla sonda l’angolo
deve essere di circa 20°-30°per
potere più facilmente seguire il
percorso della punta dell’ago nel
suo ingresso all’interno del
muscolo.
In questa modalità è più facile
differenziare le strutture circostanti
(fasce muscolari e muscoli vicini)
e i vasi sanguigni.
Principali cause di non risposta alla tossina botulinica:
MODIFICAZIONE DELLE PROPRIETA’ REOLOGICHE DEL MUSCOLO
La presenza di fibrosi tissutale comporta una maggiore ecogenicità del tessuto
con progressiva perdita della fisiologica architettura fibrillare
Gemello mediale di un soggetto sano
Gemello mediale di un paziente spastico
Principali cause di non risposta alla tossina botulinica:
MODIFICAZIONE DELLE PROPRIETA’ REOLOGICHE DEL MUSCOLO
Fig. Ultrasound Images of Submandibular glands.
A: Before injection of BTX-A
B: After injection of BTX-A
From: Jongerius J., Laryngoscope vol 113, 2003
Vantaggi della localizzazione muscolare
con guida ecografica
1. Valutazione delle dimensioni muscolari
2. Valutazione della quota fibrosa a carico del muscolo target
3. Individuazione delle strutture vascolari
4. Visualizzazione del posizionamento nel ventre muscolare
5. Riduzione del dolore durante l’infiltrazione
Ecografia + ES
cute
Pettorale
Treatment
24/die
Ambulatorio
trattamento spasticità
Policlinico Umberto I
[email protected]
06 4997-5915