LE IPERCOLESTEROLEMIE FAMILIARI

IMPARARE A CONOSCERLE … PER RICONOSCERLE

Paolo Calabrò, Marianna Conte Cardiologia Seconda Università degli studi Napoli, Azienda Ospedaliera dei Colli, Monaldi, Napoli

Le ipercolesterolemie familiari (FH) sono disordini autosomici dominanti in cui sono state descritte mutazioni a carico di geni diversi: più comunemente la malattia è determinata da una mutazione del gene che codifica per low-density lipoprotein receptor (LDLR), meno frequentemente da difetti nel gene che codifica per l’apolipoproteina B (APOB) e di quello che codifica per la proproteina convertasi subtilisina/kexina, tipo 9 (PCSK9), enzima che degrada i recettori per la LDL(1) . A seconda del genotipo, un paziente può essere

omozigote

se è presente omozigosi per una mutazione in uno dei geni candidate che causa FH;

eterozigote combinato

se l’eterozigosi riguarda due differenti mutazioni nello stesso o in differenti geni candidati legati alla FH;

eterozigote

se riguarda una mutazione in uno dei geni candidati legati alla FH;

non conosciuto

, se in un dato paziente nessuna mutazione può essere identificata dallo screening di tutti i geni legati alla FH. Il difetto genetico determina elevati livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL con un precoce e rapido sviluppo del processo aterosclerotico fino dalla nascita, ed ha la sua espressione più grave nelle forme familiari omozigoti (HoFH) con prematuro sviluppo di malattia ischemica coronarica. Se non trattati, gli uomini e le donne con FH eterozigote sviluppano malattia coronarica rispettivamente prima dei 55 e dei 60 anni, mentre gli omozigoti con livelli di colesterolo di 450 1150 mg/dl sviluppano CHD in età giovanile e hanno prognosi infausta prima dei 20 anni. Il carico cumulativo di colesterolo LDL sufficiente a sviluppare CHD (cumulative burden) di una persona di 55 anni senza FH è tipicamente 6200 mg/dl, (2,3). Per un individuo con FH eterozigote, tale carico è raggiunto a 35 anni, se la malattia non è trattata, a 48 anni se la malattia è trattata dai 18 anni ed a 53 anni se la malattia è trattata dai 10 anni di età. Un soggetto con FH omozigote non trattata raggiungerà questo livello all’età di 12,5 anni. Se però, sono diagnosticati relativamente presto nella vita e sono efficacemente trattati, il loro rischio di infarto miocardico si avvicina a quello della popolazione generale (4). Patologie vascolari in altri distretti e alterazioni valvolari cardiache (in particolare la stenosi aortica), sia pure meno frequentemente, sono possibili in questi pazienti, così come tipici, soprattutto nella forma omozigote sono gli xantomi tendinei e la presenza di arco corneale. Nelle sue forme più severe, le manifestazioni cliniche della malattia possono essere presenti già dall’infanzia, adolescenza o in giovani soggetti adulti, con un’attesa di vita mediana di poco superiore ai 30 anni, quindi una diagnosi precoce costituisce un elemento fondamentale per cercare di ridurre la morbilità e mortalità cardiovascolare

Prevalenza della patologia

Il grado di sottostima e sottotrattamento di individui con FH nella popolazione generale è in gran parte sconosciuto. Si ritiene generalmente che tra i soggetti di razza bianca vi sia una prevalenza di FH eterozigote pari a 1/500 e di FH omozigote pari a 1/1.000.000 (5,6); tuttavia, questi individui nella maggior parte dei Paesi non vengono diagnosticati (7). Molti individui e famiglie con FH non sono identificati perchè se affetti da CHD vengono considerati parte dell’enorme numero di persone con CHD, e di conseguenza sono sottodiagnosticati e quindi sottotrattati (8).

Nella sola Europa si stima che questa condizione interessi tra 1,8 e 4,5 milioni di persone. Fig. 1 (Nordestgaard et al. 2013) La Fig.1 evidenzia ampie differenze fra i vari paesi , con una maggiore capacità diagnostica nei pazienti del Nord Europa, dove programmi su base nazionale hanno permesso lo screening di una larga parte della popolazione. Il Copenhagen General Population Study, condotto su una popolazione non selezionata di partecipanti, ha permesso di identificare 69016 soggetti con FH utilizzando i criteri del Dutch Lipid Clinic Network (DLCN criteria v. sotto)

- FH certa o FH probabile (criteri DLCN con punteggio >5 punti) - FH possibile (criteri DLCN con punteggio 3-5 punti) -FH improbabile ( Criteri DLCN <3 punti)

(9,10). La prevalenza stata calcolata in 1/200 con valori simili per donne e uomini sotto i 60 anni e superiore nelle donne sopra i 60 anni di età. L’ESA interpreta questo dato come dovuto a più frequenti episodi mortali precoci nei maschi, e conferma uno studio di prevalenza condotto in UK. La European Atherosclerosis Society (EAS) stima che il numero di casi eterozigoti si situi più correttamente fra 1/200 e 1/500 e altrettanto vale per gli omozigoti. Considerando questi dati di prevalenza si può stimare un numero di soggetti affetti da FH compreso fra 14 e 34 milioni, di cui solo una minima parte riceve un trattamento. La World Health Organization ha definito la FH come iperlipidemia di tipo IIa, ma non ha finora attribuito un codice indipendente a questa patologia, e questo è un elemento che può contribuire a impedire una valutazione affidabile del numero degli individui affetti da FH.

Diagnosi delle FH

L’importanza della diagnosi non si riguarda solo il probando, ma si estende alla possibilità di individuare a cascata altri soggetti affetti nell’ambito familiare. Anche se non ci sono criteri diagnostici definiti per la diagnosi di ipercolesterolemia familiare, alcuni elementi costituiscono

ovvie ragioni di sospetto diagnostico. Sia per la forma eterozigote che per quella omozigote, un incremento significativo del colesterolo LDL (LDL-c , =/> 330 mg/dL, , in assenza di cause secondarie di ipercolesterolemia (diabete, ipotiroidismo, malattie epatiche o renali), che vanno escluse, o la presenza di xantomi con un valore di LDL-c sopra il 95% percentile devono porre il sospetto di una diagnosi di FH. Mentre gli xantomi sono praticamente diagnostici, altre alterazioni tessutali come xantelasmi e arco corneale sono meno specifici. Tre diversi gruppi hanno proposto criteri diagnostici: US MedPed Program, Simon Broome Register group e il Dutch Lipid Clinic Network (Tav. 1) che dei tre è probabilmente quello più largamente utilizzato e si basa su cinque criteri: -storia familiare attraverso la costituzione di un albero genealogico, -storia clinica di CHD precoce attraverso attenta ricostruzione ananmnestica, -esame obiettivo per xantomi e arco corneale, -riscontro laboratoristico di elevati valori di colesterolo LDL molto elevato a misurazioni ripetute identificazione eventuale di mutazione causativa. TAV. 1 Criteri del Dutch Lipid Clinic Network per la diagnosi di HF eterozigote La diagnosi si può considerare certa se il punteggio è > 8, probabile se compresa fra 6 e 8, possibile fra 3 e 5, improbabile fra 0 e 2. Il test genetico può essere utile per confermare la diagnosi di FH o di HoFH, ma non è in genere necessario e una percentuale compresa fra il 10 e il 40% dei pazienti può avere una mutazione non identificabile, quindi la negatività del test genetico non esclude la diagnosi. Secondo il Consensus statement dell’EAS, i criteri di identificazione del probando dovrebbero essere i seguenti: a) colesterolo totale ≥8 mmol/L (≥310 mg/dL) in un adulto o membri adulti di una

famiglia o > 95 percentile per età e genere in relazione al paese; b) malattia coronarica prematura nei familiari del soggetto; c) xantomi tendinei nel soggetto o in membri della famiglia; d) morte prematura cardiaca in un membro della famiglia. Per i probandi in età infantile il valore del colesterolo al punto a) dovrebbe essere ≥6 mmol/L (≥230) Va sottolineato che i sistemi di calcolo del rischio cardiovascolare, quali lo SCORE europeo, il Framingham Risk Score americano o le Carte italiane del progetto Cuore (www.cuore.iss.it), non sono adatti per i soggetti FH, in quanto questi individui hanno un rischio molto piu elevato a causa dell’esposizione a elevati livelli di colesterolo LDL per tutta la vita. Per migliorare la classificazione del rischio, le Linee Guida 2012 di Prevenzione Cardiovascolare (14) dell’European Society of Cardiology (ESC) raccomandano le tecniche di imaging per rilevare l’aterosclerosi asintomatica nei soggetti a rischio intermedio. In soggetti FH asintomatici o in quelli con una storia familiare poco chiara dovrebbe essere considerata la valutazione dell’ indicazioni cliniche.

aterosclerosi sub clinica,

in particolare l’ecografia carotidea e l’indice caviglia-braccio possono essere impiegati in pazienti asintomatici sulla base delle L’aumento dello spessore dell’intima media carotidea (cIMT) o la presenza di placche hanno sempre dimostrato di essere indici (marcatori) di aumentato rischio di eventi cardiaci e ictus. Gli adulti con FH hanno un cIMT aumentato, che è direttamente correlato alla concentrazione plasmatica di colesterolo LDL (11), e la riduzione di spessore ottenuta con la terapia è correlata all’intensità del trattamento ipocolesterolemizzante (12). Un indice caviglia-braccio <0,9 è un metodo semplice ed economico per la diagnosi di aterosclerosi periferica e identifica i soggetti ad aumentato rischio di malattia cardiovascolare. L’approccio più conveniente per l’identificazione di nuovi soggetti FH è lo screening a cascata dei familiari di probandi (casi indice) conosciuti . I probandi possono essere rilevati tramite screening opportunistico o sistematico mirato, nell’ambito della medicina generale, sulla base di una storia familiare di CHD precoce e ipercolesterolemia e in ambito ospedaliero, tra i pazienti di età inferiore ai 55/60 anni in uomini/donne con CHD; per stabilire la diagnosi clinica dovrebbero essere utilizzati i criteri del Dutch Lipid Clinic Network Perche sia cost-effective, lo screening a cascata dovrebbe essere sistematico e coordinato a livello centrale da un centro specializzato e realizzato utilizzando una combinazione di profili dei lipidi plasmatici e test genetici.

Terapia delle FH

E’ evidente in questa popolazione la necessità di una diagnosi precoce, quindi di un trattamento tempestivo ed adeguato capace di ridurre il rischio di prematuri eventi cardiovascolari nei pazienti. Il trattamento vede tre elementi fondamentali: a) correzioni di abitudini di vita associate ad un rischio cardiovascolare, come il fumo e la sedentarietà; b) alimentazione in cui i grassi contribuiscono a non più del 20% dell’apporto calorico, se necessario col supporto di un nutrizionista; c) trattamento farmacologico efficace. La terapia con statine è spesso inadeguata per raggiungere questo obiettivo (7), nonostante l’uso di dosi massimali e/o di terapie di combinazione con ezetimibe, resine sequestranti gli acidi biliari o fibrati. Sono quindi essenziali nuove strategie terapeutiche ben tollerate in aggiunta alla terapia con statine. La terapia dovrebbe permettere una riduzione del LDL-c di almeno il 50%, e nei pazienti che hanno già avuto episodi ischemici cardiaci il target dovrebbe essere un valore < 100 mg/dL o, meglio , <

70 mg/dL, che spesso non viene raggiunto con la terapia farmacologica, in modo particolare nei pazienti affetti da HoFH, e in questi casi l’aferesi lipidica può contribuire significativamente a raggiungere il risultato, anche se non permette una costanza del valore del parametro che, spesso, alla ripresa del trattamento aferetico è di nuovo fuori target. Problemi di tolleranza e di accesso venoso possono rendere questo trattamento non sempre facilmente effettuabile.

Nuove possibilità terapeutiche Lomitapide

: si tratta di una small molecule, somministrata per via orale, recentemente approvata sia FDA che EMA che inibisce la microsomal trigliceride transport protein (MTP), una proteina necessaria per la sintesi e la secrezione delle lipoproteine conteneti APO-B a livello epatico e intestinale. Il risultato di questa inibizione sono ridotti livelli plasmatici di LDL-c. Il farmaco è stato approvato da FDA e EMA sulla base dei risultati di uno studio di fase III, single arm, open-label su 29 pazienti affetti da HoFH provenienti da 4 Paesi (USA, Italia, Canada, Sudafrica) (13). La valutazione di efficacia alla 26ma settimana ha mostrato una significativa riduzione dell’ LDL-c (50%, p< 0.001) e del colesterolo totale (46%, p< 0.001). Le concentrazioni sono rimaste ridotte significativamente anche nel follow up (fino alla 78ma settimana; fase di sicurezza). Gli eventi avversi collaterali più frequenti sono stati a carico del tratto digerente (nausea, diarrea, vomito) e della funzione epatica. L’indicazione europea (EMA) è indirizzata ai pazienti affetti da HoFH che seguano un regime alimentare corretto per la patologia, e in trattamento per la riduzione dell’LDL-c, inclusa eventualmente l’aferesi.

Mipomersen

. È un oligonucleotide antisense, somministrabile per via sc, di seconda generazione che si lega ad una sequenza nucleotidica nell mRNA dell ApoB, determinando una ridotta sintesi dell’apolipoproteina dell’LDL e delle lipoproteine a bassa densità. Approvato da FDA ma non da EMA, in aggiunta ad un trattamento per la riduzione dell’LDL, ApoB e colesterolo totale. L’approvazione dell’ente regolatorio americano si è basata sui risultati di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco controllato contro placebo (14).Il trattamento ha determinato una riduzione significativa del LDL-c rispetto al placebo (27% vs 3.3 p 0.001) alla settimana 28. Oltre a sintomi flu-like e reazioni nella sede di iniezione, la tossicità epatica, espressa da un incremento delle transaminasi e/o della steatosi epatica, richiede di essere attentamente controllata. Quasi la metà dei pazienti che ha continuato il trattamento nella fase di estensione dello studio, lo ha interrotto per gli effetti collaterali. Sia per Lomitapide che per Mepomersen sono stati richiesti dagli enti regolatori studi post marketing per valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine.

Nuovi targets terapeutici con possibile impiego nelle FH PCSK9:

L’inibizione di PCSK9 sta emergendo come un nuovo approccio nel trattamento dell’ipercolesterolemia, che dovrebbero permettere una maggiore espressione del recettore per LDL-c. Quindi la popolazione dei pazienti non sembra pirncipalmente essere quelli affetti da HoFH, nei quali c’è un’incapacità all’espressione o una sua costitutiva incapacità funzionale, quanto quelli con forme eterozigiti di FH, oppure resistenti o intolleranti alle statine, in particolare in soggetti con elevato rischio cardiovascolare.

CETP

. L’inibizione della Cholesterol Ester Transfer Protein è un altro obiettivo per la terapia delle forme. Alcetrapib, Dalcetrapib, Evacetrapib, Torcetrapib sono alcune delle molecole in corso di sviluppo clinico con lo scopo di aumentare il livello di colesterolo HDL, ma in alcuni casi si è dimostrata anche una loro capacità di ridurre il livello di LDL-c.

Un’ampia revisione dei nuovi approcci al trattamento delle FH è stata recentemente pubblicata (15). E’ infine evidente come in Italia ci sia un urgente bisogno di promuovere l’educazione dei medici, dagli specialisti (cardiologi, lipidologi, internisti) ai medici della medicina generale, al fine di migliorare la gestione della FH e di istituire network tra centri specializzati e laboratori per lo screening genetico che operino in modo concertato per migliorare quella che è la diagnosi precoce ed il trattamento di queste patologie.

Bibliografia

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