Transcript Gianluca Scuderi - Rimini in Forma

“Sapienza” Università di Roma
Facoltà di Medicina e Psicologia
Azienda Ospedaliera Sant’Andrea
Dipartimento NeSMOS
Direttore: Prof. Santi M. Recupero
NEUROPROTEZIONE NEL GLAUCOMA
Gianluca Scuderi
Rimini 6/6/2014
GLAUCOMA
Comprende un gruppo di patologie
IL
GLAUCOMA
GENERA
oculari croniche caratterizzate da un
UN
RESTRINGIMENTO
danno progressivo del nervo ottico.
PROGRESSIVO
DEL
L’aumento della pressione intraoculare il
CAMPO
VISIVO
fattore di rischio più importante
Prevalenza del Glaucoma
• 0.5% - 1% di tutta la popolazione
• 1.5% > 40 anni
• 5% >75 anni
• Forte correlazione con l’età
• Porta alla cecità nel circa il 15% dei casi
GLAUCOMA PRIMARIO AD
ANGOLO APERTO(POAG)
• E’ la forma più frequente di glaucoma.
Caratterizzato da:
• Angolo aperto
• Esame gonioscopico normale
• Perdita progressiva delle cellule ganglionari
• Neuropatia ottica
• Difetti del campo visivo
• Valori di pressione intraoculare >21 mmHg
GLAUCOMA AD ANGOLO CHIUSO
• GONIOSCOPICAMENTE ANGOLO CHIUSO
• > 40 ANNI
• INSORGENZA SPESSO ACUTA
• IPERMETROPIA
• SPESSO DA BLOCCO PUPILLARE
• RIALZI PRESSORI SPESSO ELEVATI
Prevalenza del Glaucoma nel mondo
Area
Cina
India
Sud Asia
Europa
Africa
Sud America
Medio Oriente
Totale
Angolo chiuso
(milioni)
22.3
5.6
4.2
0.6
0.05
0.5
0.3
33.5
Angolo Aperto
(milioni)
7.4
5.6
4.2
6.9
7.0
1.3
0.7
33.1
Quigley (1996)
Prevalenza del Glaucoma ad angolo aperto
in rapporto all’età
20
Africa
Europa
Asia
15
10
5
0
30
40
50
60
70
Età
80
90
100
Quigley (1996)
Fattori di Rischio per lo sviluppo del
glaucoma
• Elevati valori di pressione intraoculare
• Familiarità per glaucoma
• Origini afro-americane
• Miopia
• Patologie cardiovascolari
• Età
• Uso prolungato di corticosteroidi
• Pregressa chirurgia oculare
The European Glaucoma Society (1998)
PRESSIONE
INTRAOCULARE
LA PRESSIONE INTRAOCULARE ELEVATA E’
IL FATTORE DI RISCHIO PIU’ IMPORTANTE
PER LO SVILUPPO DI UN GLAUCOMA AD
ANGOLO APERTO
Fattori
di sopravvivenza
IOP …
Fattori
pro-apoptosi
IL GLAUCOMA DALL’OCCHIO AL CERVELLO
Il glaucoma è generalmente considerato una
malattia dell’occhio, tuttavia la maggior parte
degli assoni delle CGR sono extra-oculari, con
una componente prechiasmatica, chiasmatica e
postchiasmatica.
Inoltre il 90% delle CGR si proiettano nel nucleo
genicolato laterale (NGL) il primo centro della
visione localizzato profondamente nel cervello
2012
Glaucoma ieri
Glaucoma oggi
La degenerazione delle vie ottiche nel glaucoma è un processo
che inizia nelle fasi molto precoci della patologia.
Si è osservato nei primati come l’aumento della IOP provochi
alterazioni del LGN senza modificazioni degli assoni del nervo
ottico o danni evidenti alle cellule ganglionari retiniche
Gupta N, Ex Eye Res 07
Glaucoma come una patologia neurodegenerativa
Il glaucoma è una patologia con evidenze di alterazioni alle
diverse stazioni del sistema visivo.
L’osservazione del disco ottico può quindi rappresentare un punto
di osservazione veramente piccolo della malattia.
Infatti dal momento che si osservano deficits del campo visivo
può essere già presente un’importante patologia del SNC
Glaucoma come una patologia neurodegenerativa
Nuovi approcci diagnostici potrebbero permettere l’individuazione di disfunzioni
legate al sistema visivo.
La neuroimaging è in grado di visualizzare il NGL e può risultare utile
nell’evidenziare lo shrinkage di alcune strutture visive lungo la via genicolocorticale.
La RMN funzionale è in grado di misurare il livello di ossigeno consumato nella
corteccia visiva e recentemente si è osservata una sua modificazione nei
pazienti con glaucoma.
I cosiddetti "radicali liberi" (ROS = reactive oxygen species)
sono molecole "instabili" che tendono molto facilmente a reagire con
altre molecole; si generano così delle reazioni a catena, tramite le quali
avviene il passaggio dei radicali liberi da una molecola ad un'altra.
Le molecole organiche coinvolte in queste catene di reazioni vengono
modificate e danneggiate (è questo ad esempio il caso dei lipidi
costituenti la membrana neuronale).
La rottura delle membrane cellulari può portare i neuroni al fenomeno
di APOPTOSI.
• ETA’
• DANNO MITOCONDRIALE
Adalbert R et al. Brain 2009
L‘ECCITOTOSSICITA’è un fenomeno di tossicità neuronale conseguente
all'esposizione a concentrazioni relativamente alte di GLUTAMMATO.
Il fenomeno risulta particolarmente importante perché il glutammato è il
principale neurotrasmettitore eccitatorio a livello del sistema nervoso
centrale.
NGF
BDNF
I neuroni (come le cellule ganglionari retiniche) ricevono le
neurotrofine attraverso un sistema di trasporto assonale retrogrado
(dall’assone verso il soma).
Nelle malattie neurodegenerative il trasporto assonale si riduce,
con conseguente abbassamento dei livelli delle neurotrofine nei
neuroni. Al di sotto di una certa soglia, si attiva l’APOPTOSI.
LA CARENZA DI NEUROTROFINE NELLE RGCs
I fattori neurotrofici della famiglia del nerve growth factor (NGF) sono potenti
stimolatori della sopravvivenza neuronale in condizioni patologiche.
In uno studio apparso sul Journal of Neuroscience (J. Neurosci. 23:287-296,
2003), è stato dimostrato che è possibile conservare la risposta di neuroni
del corpo genicolato laterale (LGN) che avevano subito una lesione, se il
Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), veniva somministrato nell’occhio.
Gli autori, mediante tecniche di marcatura radioattiva, hanno dimostrato che il
BDNF dopo somministrazione intravitreale viene captato dalle cellule gangliari
della retina, trasportato lungo il nervo ottico e rilasciato in quantità
significative a livello centrale.
Sotto il profilo istologico, la malattia di Alzheimer (AD)
si caratterizza per la formazione, a livello corticale, di
placche amiloidi e grovigli neurofibrillari. L'identificazione di
tali microstrutture costituisce l'unico strumento per
diagnosticare con certezza la malattia di Alzheimer.
Principali meccanismi neurodegenerativi nel GLAUCOMA
e nelle MALATTIE NEURODEGENERATIVE del SNC
AM J OPHTHALMOL 2006;141:157-166
SOSTANZE NATURALI CON AZIONE
NEUROPROTETTIVA













GINKGO BILOBA EXTRACT
ARCTIGENIN AND OTHER LIGNANS
RESVERATROL
GREEN TEA CATECHINS
PYCNOGENOL (SALVIA MILTIORRHIZA,SCHROPHULARIA)
TURMERIC
CARNITINE
CARNOSINE
COENZYME Q10
FATTY ACIDS
QUERCETIN
METHYLCOBALAMIN
OMOTAURIN
OMOTAURINA
Tramiprosato (Acido 3-ammino-1 –propansolfonico) 3-APS, è una molecola
naturale, a basso peso molecolare, presente in alcune varietà di ALGHE MARINE.
OMOTAURINA può rivelarsi utile
nella prevenzione e trattamento delle
malattie neurodegenerative come la
malattia di Alzheimer ed il
glaucoma, per la sua duplice attività :
1.
PREVIENE LA FORMAZIONE DELLE
PLACCHE AMILOIDI.
2.
RIDUCE LA RISPOSTA AGLI STIMOLI
NEUROTOSSICI DEL GLUTAMMATO
1. L’ OMOTAURINA è in grado di legarsi alla forma solubile del
β-amiloide (Aβ),impedendogli di assumere la forma fibrillare
insolubile, che formerebbe la PLACCA AMILOIDE.
Il ß-amiloide (Aß) solubile è l’Aß40, che si forma dalla proteina precursore
del ß-amiloide (APP) per azione delle α-secretasi.
Le α-secretasi non sono gli unici enzimi che possono mediare il clivaggio di APP ,
anche le β-secretasi e le γ-secretasi hanno la medesima funzione.
Il taglio effettuato da quest’ultimo enzima porta alla formazione di frammenti
amiloidogenici insolubili (Aß42) coinvolti nell’eziogenesi di alcune patologie
neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer (AD).
2. Nonostante l’affinità strutturale della OMOTAURINA con la
Taurina, la presenza di un ulteriore gruppo gruppo CH2 conferisce
all’OMOTAURINA la capacità di legarsi ai recettori A del GABA
(Acido gamma-ammino-butirrrico), il principale neurotrasmettitore
inibitorio fisiologico, da cui conseguono importanti proprietà
neuroprotettive.
GABA
OMOTAURINA
TAURINA
Acido gamma-ammino-butirrico
I processi cognitivi fisiologici comprendono le connessioni interneuronali, che utilizzano
come neurotrasmettitore il GABA.
I recettori A del GABA sono dei recettori-canale che favoriscono l’entrata
dello ione cloro nei neuroni. Il cloro iperpolarizza la membrana cellulare con
conseguente aumento della soglia di eccitabilità neuronale, riducendo la
risposta alla eccitotossicità del GLUTAMMATO.
OMOTAURINA provoca un innalzamento del potenziale di
soglia dei neuroni, riducendo la risposta agli stimoli
neurotossici del Glutammato.
La Carnosina (L-carnosina) è una molecola composta da due
aminoacidi, la beta-alanina e l'istidina.
La Carnosina ha dimostrato in molti studi in vitro e in vivo, di ridurre i
danni ossidativi causati da ROS e RNS.
La Carnosina ha dimostrato di ridurre e prevenire il danno cerebrale
indotto da ischemia/ipossia.
Il Forskolin è un dipertene che deriva dalla pianta Coleus Forskolii.
Forskolin agisce sulla subunità catalitica dell’Adenilato-Ciclasi con
conseguente aumento dei livelli di AMP ciclico .
Questa azione è svolta indipendentemente dalla regolazione della
subunità guaninica e senza che siano presenti recettori di membrana
specifici.
Forskolin produce una risposta cellulare cAMP dipendente (secondo
messaggero).
L’attivazione dell’Adenilato-Ciclasi induce una fosforilazione proteica in
colture di cellule epiteliali indicando la presenza di una proteina kinasi
cAMP dipendente in questi tessuti (PKA).
DANNO INDOTTO DA ROTENONE
DANNO INDOTTO DA SODIO AZIDE
Associazione
Omotaurina-Carnosina-Forskolin
Valutazione degli effetti di omotaurina,
carnosina e forskolin come potenziali
agenti neuroprotettivi: analisi
perimetrica ed elettrofunzionale
1. Perimetria statica computerizzata (Humprey - SITA Standard
24-2; Glaucoma Staging System-GSS 2) con valutazione degli indici
perimetrici: (MD, PSD).
2.Valutazione dei pattern elettroretinogramma (PERG) con
Retimax® con rispetto dei parametri ISCEV (onda P50-N95)
3.Valutazioni morfologiche della papilla (C/D ratio, RNFL)
4.Valutazione della acuità visiva corretta.
Pazienti
Reclutati 36 pazienti con diagnosi accertata di
POAG con almeno 5 esami perimetrici effettuati in
precedenza.
Età: 65,25 ± 7,67 (media ± DS)
Genere: 17 donne;19 uomini
Acuità Visiva Corretta: 8,75 ± 1,43 (media ± DS)
Valori di IOP circardiani: 14,18 ± 1,85 (media ± DS)
Linea di tendenza lineare di progressione
PSD
8
7
6
5
T1
4
T2
T3
3
2
1
0
T1
T2
T3
PSD: T 1 vs T 2 p > 0.05
PSD: T 1 vs T 3 p < 0.05
Trattamento
oColeus Forskohlii Radice Estratto Secco Tit. al 10% in Forskolina
oOmotaurina 100 mg
oL-carnosina 50 mg
oVitamina B2 1,4 mg
oVitamina B6 1,4 mg
oVitamina B1 1,1 mg
oAcido Folico 0,2 mg
oMagnesio 150 mg
MD
0
-1
T0
T6
T12
PSD
T0
-2
T6
-3
T12
-4
-5
MD T0 vs T6 p =
MD T0 vs T12 p =
MD T6 vs T12 p =
0,605009637
0,615824334
0,992166785
4,4
4,2
4
T0
3,8
T6
T12
3,6
3,4
T0
PSD T0 vs T6
PSD T0 vs T12
PSD T6 vs T12
T6
p=
p=
p=
T12
0,898124716
0,730970339
0,94958848
I dati a supporto della terapia
neuroprotettiva
Studi
randomizzati
controllati
Glaucoma sperimentale
Modelli di danno al nervo ottico
Culture di
RGC
Modelli del
CNS animale
Culture
neuronali
Levin LA. Surv Ophthalmol. 2003.
CONCLUSIONI
La patogenesi del glaucoma è ancora in gran parte
sconosciuta. Ci sono diversi elementi strettamente
connessi tra loro in un complesso network.
Studiare la malattia solo da un punto di vista
meccanico o vascolare è assolutamente riduttivo.
C’è da chiedersi invece come i vari meccanismi
patogenetici interagiscano in ogni singolo paziente.
La migliore comprensione di queste interazioni
potrà condurre anche a nuove e più mirate
strategie terapeutiche
CONCLUSIONI
- Numerose sostanze hanno dimostrato in vitro e in
modelli sperimentali le loro capacità
neuroprotettive
- Sebbene la loro efficacia nel glaucoma dovrà
essere confermata da trials clinici
- L’uso di alcune di queste molecole andrebbe
considerata in associazione alle terapie
convenzionali ipotonizzanti