Transcript M. VINCENZI - Gastroenterologia e Disturbi della Nutrizione, Faenza

MICROBIOTA INTESTINALE E MALATTIE METABOLICHE
Dr. Massimo Vincenzi
Servizio di Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva S. Pier Damiano Hospital “Gruppo Villa
Maria” Faenza (RA)
La composizione del microbiota intestinale è stata associata con numerose patologie metaboliche
(obesità, diabete tipo 2, malattie cardiovascolari, steatoepatite non alcolica). Evidenze crescenti
suggeriscono che il microbiota intestinale possa contribuite ad iniziare l'infiammazione low-grade
che caratterizza questi disturbi metabolici attraverso meccanismi collegati a disfunzione della
barriera intestinale. I primi studi effettuati su topi geneticamente obesi (ob/ob mice) hanno
evidenziato un 'alterazione del microbiota intestinale con incremento in Firmicutes e un decremento
in Bacteroidetes. Nell'uomo l'aumentato rapporto Firmicute/Bacteroidetes rimane ancora argomento
di acceso dibattito. Tuttavia studi sull'uomo hanno rivelato modificazioni di generi specifici o specie
di batteri associate con l'obesità e il diabete tipo 2. I Bifidobatteri sembrano essere diminuiti nei
soggetti in sovrappeso o nei soggetti con diabete tipo 2 rispetto ai soggetti magri. Un'altra specie
diminuita nel diabete tipo 2 è il Faecalibacterium prausnitzii. E' interessante notare come i
Bifidobatteri e il Faecalibacterium prausnitzii sono correlati con effetti anti-infiammatori.
Uno dei principali ruoli svolti dall'intestino è di rendere possibile la relazione simbiotica tra l'ospite
e il microbiota intestinale. La disfunzione della barriera intestinale può rappresentare una porta
aperta per microbi e per molecole derivate dai batteri presenti nel lume intestinale (ad es LPS,
peptidoglicani, flagelline) Evidenze che stanno sempre di più emergendo suggeriscono che la
distruzione della barriera intestinale possa essere responsabile della endotossinemia metabolica che
si osserva nell'obesità e nel diabete tipo 2. In differenti modelli animali di obesità si è osservata
un'aumentata permeabilità intestinale associata con un'aumentata permeabilità paracellulare. Questa
permeabilità paracellulare è regolata da complessi multi-proteici, in particolare le proteine delle
tight-junction (claudina, occludina, e zonula occludens) . Si è osservato in ratti obesi una alterazione
nell'espressione e distribuzione di due proteine delle tight-junction (occludina e zonula occludens).
Più recentemente il sistema endocannabinoide (eCB) è stato proposto come elemento in grado di
regolare la funzione di barriera intestinale nell'obesità attraverso recettori CB1 e CB2. Nell'obesità la
regolazione appare essere dipendente dai CB1, dal momento che gli antagonisti dei CB1
diminuiscono la permeabilità e l'endotossinemia metabolica in topi geneticamente obesi e con
diabete tipo 2.
Un ruolo importante nel permettere la relazione simbiotica tra il microbiota intestinale e l'ospite è
svolto dal sistema immune. Dati recenti hanno implicato la fosfatasi alcalina intestinale (IAP) che
gioca un ruolo importante nella detossificazione del LPS, defosforilando la porzione lipidica del
LPS. L'obesità sembra essere associata ad un decremento dell'attività della IAP che può essere
indotta dalla dieta high-fat, dal microbiota intestinale con la conseguente comparsa di alterazioni
nella funzione di barriera intestinale nell'ambito dell'obesità e del diabete tipo 2.
In conclusione, tutti gli studi su animali evidenziano un importante ruolo della barriera intestinale
nei confronti dell'obesità e del diabete tipo 2. Qualsivoglia distruzione della barriera intestinale può
aumentare l'assorbimento di composti batterici (es. LPS) inducendo endotossinemia, infiammazione
e malattie metaboliche. Sebbene questo link sia ben stabilito su modelli di obesità nel topo, ulteriori
studi sono necessari per confermare l'implicazione del microbiota intestinale e della funzione di
barriera intestinale nella endotossinemia metabolica nell'obesità e nel diabete tipo 2 dell'uomo.
Poiché il microbiota intestinale appare sempre più come un attore cruciale nella fisiopatologia
dell'obesità e del diabete tipo2, le modulazioni del microbiota sono viste come un interessante
modalità per trattare queste malattie.
Utilizzando prebiotici (fruttani tipo inulina a corta catena, oligofruttosi o oligosaccaridi) si ottiene
un miglioramento della funzione di barriera intestinale, della endotossinemia metabolica e
dell'infiammazione nell'obesità e nel diabete tipo 2.
Queste modulazioni sono associate con un effetto trofico sull'intestino e con miglioramenti nella
distribuzione e localizzazione di occludina e di zonula occludens. Inoltre l'effetto positivo di
modulazione del microbiota esercitato dai prebiotici sulla permeabilità intestinale è stata correlato
con un aumento nella produzione endogena di un peptide enteroendocrino implicato nella
regolazione della proliferazione epiteliale e dell'integrità di barriera, cioè il glucagon-like peptide-2
(GLP-2), Più specificatamente è stato dimostrato che gli antagonisti del GLP-2 bloccano i
miglioramenti della funzione di barriera e riducono l'effetto positivo sulla endotossinemia e
l'infiammazione indotti dai probiotici nell'obesità e nel diabete tipo 2. Inoltre il trattamento con
prebiotici modifica i taxa batterici dell'intestino, determinando un incremento di circa 100 volte
dell'Akkermansia Muciniphila che rappresenta normalmente dal 3 al 5% della comunità microbica.
Nei soggetti sani l'abbondanza di questo batterio è inversamente correlata con il peso corporeo e
con il diabete tipo 1 sia nei topi che negli umani. Se questo tipo di batteri abbia un ruolo importante
nel contesto della disfunzione della barriera intestinale e il diabete tipo 2 necessita di ulteriori studi.
Gli effetti benefici sopradescritti sono associati con modificazioni nei livelli di altri peptidi
enteroendocrini che sono implicati nell'omeostasi glicidica, nella regolazione dell'appetito e/o del
peso corporeo come il glucagon-like-petide (GLP-1), peptide YY (PYY), glucose dependent
insulinotropic polypetide (GIP) e la grelina.
Studi recenti su obesi hanno confermato l'effetto benefico dei prebiotici sui livelli glicemici,
lipidici, sui markers infiammatori. Questi miglioramenti metabolici sono positivamente correlati
con modificazioni in specifici microbi (Bifidobatteri, Lattobacilli, Faecalibacterium prausnitzii,
Akkermansia Muciniphila).
Per quanto concerne i probiotici, cioè microorganismi vivi somministrati nel tentativo di ricostituire
il microbiota intestinale, in letteratura sono riportati numerosi trials clinici che hanno utilizzato
combinazioni di vari microorganismi per cui è difficile estrapolare quale batterio sia veramente
benefico e quale possa essere potenzialmente pericoloso. In uno studio effettuato su ratti esposti a
dieta high-fat si è osservato un miglioramento della steatosi epatica e dell'insulino resistenza
impiegando una mistura di tre ceppi di Bifidobatteri e quattro ceppi di Lattobacilli (VSL 3).
Utilizzando Lattobacillo LG2025 in adulti obesi si è ottenuta una riduzione del grasso viscerale , del
peso corporeo e del BMI.
Il trapianto fecale è stato recentemente impiegato da Vrieze per verificare l'efficacia sulla sensibilità
insulinica in soggetti con sindrome metabolica; questi soggetti hanno ricevuto in maniera
randomizzata infusioni intestinali di microbiota autologo o proveniente da donatori magri. I soggetti
che hanno ricevuto infusioni dai donatori magri hanno evidenziato un miglioramento della
sensibilità insulinica ed un incremento di acidi grassi a catena corta (SCFA: butirrato).
Tutti questi dati evidenziano che fra i potenziali fattori ambientali che contribuiscono a determinare
l'obesità e le patologie associate debba essere inequivocabilmente considerato un “nuovo partner”:
il microbiota intestinale.
Ne consegue che nutrienti con proprietà prebiotiche e probiotiche possono modificare il microbiota
e migliorare i disturbi metabolici associati con l'obesità e il diabete tipo 2 (permeabilità intestinale,
endotossinemia metabolica e infiammazione). Sebbene questo concetto sia stato ben stabilito nei
roditori, sono necessari studi più dettagliati sull'uomo.
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