Transcript il monitoraggio terapeu toraggio terapeutico degli

IL MONITORAGGIO TERAPEUTICO DEGLI ANTIDEPRESSIVI
COSA SONO GLI ANTIDEPRESSIVI
Gli antidepressivi costituiscono un gruppo piuttosto vario di farmaci accomunati da efficacia
terapeutica nel trattamento della depressione e di condizioni patologiche correlate quali la
distimia e altri disturbi dell’umore, l’ansia, il dolore cronico, i disordini ossessivocompulsivi. Essi sono generalmente somministrati con l’obiettivo di sopperire a carenze o
sbilanciamenti dei livelli endogeni di uno o più neurotrasmettitori.
Appartengono a questo gruppo:
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gli inibitori selettivi del ricaptazione presinaptica della serotonina (Selective Serotonin
Reuptake Inhibitors, SSRI) quali il citalopram, la fluoxetina, la paroxetina, la seretralina e il
trazodone;
gli inibitori selettivi del ricaptazione presinaptica della serotonina e della noradrenalina
(Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRI) quale la venlafaxina;
gli antidepressivi triciclici (Tricyclic Antidepressants, TCA), quali amitriptilina,
clomipramina, desipramina, imipramina e nortriptilina;
gli antidepressivi tetraciclici, quali la maprotilina e la mianserina;
gli inibitori delle monoaminoossidasi (iMAO), quali la meclobemide;
gli antidepressivi dibenzossepinici, quali la doxepina.
LA DIFFUSIONE NELLA TERAPIA FARMACOLOGICA
L’impiego degli antidepressivi ha conosciuto un significativo incremento negli ultimi
decenni. Negli Stati Uniti, ad esempio, si stima che il numero di soggetti in trattamento con
uno o più antidepressivi sia passato da 13,3 milioni nel 1996 a 27 milioni nel 2005 e che l’uso
da parte di pazienti di età uguale o superiore a 12 anni sia incrementato del 400% dal 19881994 al 2005-2008.
Si tratta di un trend comune a tutti i paesi industrializzati, ivi compreso il nostro paese nel
quale, secondo un recente studio dell’Agenzia Italiana del Farmaco, solo il 41.6% dei pazienti
è risultato aderente ai trattamenti antidepressivi nel 2013, con una flessione rispetto all’anno
precedente. Ciò indica l’esistenza di “ampi spazi di miglioramento dell’appropriatezza d’uso degli
antidepressivi nella pratica clinica quotidiana”. Tra i medicinali attivi sul sistema nervoso, gli
SSRI sono quelli più frequentemente utilizzati (28,1 dosi-definite-giornaliere per 1000
abitanti/die), seguiti dagli “altri antidepressivi” (8,1 dosi).
Diverse sono le ragioni della progressiva diffusione dell’uso degli antidepressivi e, tra
queste, (a) l’allargamento del concetto di “disordine mentale” a forme patologiche prima non
considerate, (b) le campagne pubblicitarie a favore della salute mentale, (c) la
progressivamente maggiore accettazione da parte del pubblico delle patologie della sfera
mentale e della necessità del loro trattamento.
IL TRATTAMENTO TERAPEUTICO CON ANTIDEPRESSIVI
Tipicamente, i primi effetti terapeutici del trattamento con antidepressivi si manifestano non
prima di due o tre settimane dopo la prima assunzione, periodo durante il quale è comunque
importante verificare che il farmaco sia ben tollerato dal paziente. Durante questo periodo, se
vi è una buona tolleranza, la dose viene progressivamente aumentata sino a raggiungere
quella di mantenimento. Anche la sospensione del trattamento deve essere effettuata in
modo progressivo al fine di evitare il manifestarsi di effetti indesiderati da sindrome di
astinenza e il rischio di ricaduta.
Si stima che poco più del 60% dei pazienti risponda positivamente al primo trattamento. Se
dopo un periodo massimo di 4-6 settimane non si osservano miglioramenti (resistenza) è
necessario valutare alternative terapeutiche quali il cambio del farmaco, l’associazione con
altri farmaci, il supporto psicologico.
Nel caso di miglioramento nei tempi previsti, il trattamento viene comunque generalmente
protratto per almeno alcuni mesi al fine di consolidare l’effetto terapeutico, mentre per la
depressione cronica o ricorrente la durata del trattamento può essere molto maggiore.
LA NECESSITA’ DI MONITORAGGIO TERAPEUTICO
Il monitoraggio terapeutico degli antidepressivi, tipicamente eseguito nel plasma o nel siero,
ha gli obiettivi di aumentarne l’efficacia, di ridurne la tossicità e di fornire un supporto
diagnostico al clinico.
Una delle ragioni più importanti della scarsa efficacia di un trattamento farmacologico con
antidepressivi è la cattiva aderenza del paziente alla terapia farmacologica prescritta
(assunzione irregolare nei tempi e nelle dosi, auto-aggiustamento della dose in diminuzione
o in aumento all’insaputa del medico, ecc.). In tal caso il monitoraggio terapeutico può
costituire un valido aiuto al clinico per comprendere le cause di un insuccesso terapeutico. Il
campione ematico da sottoporre a monitoraggio è tipicamente prelevato allo steady state (non
prima di 4-5 emivite dopo l’avvio della terapia), appena prima dell’assunzione della dose
successiva. Se il farmaco ha un’emivita particolarmente lunga (>50-60 h) il campione di
sangue può essere prelevato in qualsiasi momento dell’intervallo tra le dosi. Se invece si ha il
sospetto che il trattamento, ancorché in dosi terapeutiche, possa causare manifestazioni
tossiche (ad esempio in un lento metabolizzatore), il prelievo deve essere effettuato prima
del raggiungimento dello steady state al fine di prevenire tali manifestazioni.
Per contro, se la compliance terapeutica del paziente è accertata, il monitoraggio permette di
aggiustare la dose al fine di raggiungere e mantenere una concentrazione plasmatica
compresa nell’intervallo terapeutico tipico del farmaco.
Al fine di consentire una corretta interpretazione del dato, la richiesta di monitoraggio deve
essere sempre corredata delle seguenti informazioni:



data e ora del prelievo
data e ora dell’ultima dose assunta
regime terapeutico
In aggiunta a questi dati essenziali, informazioni quali genere, età, etnia e condizioni cliniche
del paziente (con particolare riferimento a patologie metaboliche e a eventuali insufficienze
degli organi emuntori) sono evidentemente di grande aiuto per poter valutare il dato in
riferimento allo specifico paziente. Analogamente, gli intervalli di riferimento non devono
essere utilizzati rigidamente ma con la dovuta considerazione agli aspetti peculiari del
paziente in esame.
La seguente tabella riporta gli intervalli terapeutici di concentrazione sierica utilizzati da
Synlab, la concentrazione di picco conseguente a singola somministrazione orale e la
concentrazione minima alla quale sono state riportate manifestazioni tossiche.
Sostanza
Amitriptilina
Citalopram
Clomipramina
Desipramina2
Doxepina
Fluoxetina
Imipramina
Maprotilina
Mianserina
Moclobemide
Nortriptilina3
Paroxetina
Sertralina
Trazodone
Venlafaxina
Range
Terapeutico
(siero, ng/ml)
Concentrazione di
picco dopo singola
dose orale (plasma,
mg/l)
Minima concentrazione
con effetti tossici
(sangue, mg/l)
50-250
20-40 (50 mg)
400
30-130
20-140
30-300
50-250
60-450
50-150
50-250
30-120
≤1800
50-250
30-500
20-250
500-2500
30-1000
25-45 (40 mg)
20-70 (50 mg)
8-15 (50 mg)
10-50 (75 mg)
30-55 (40 mg)
10-83 (50 mg)
12-37 (75 mg)
50-140 (50 mg)
333-1076 (100 mg)
15-50 (100 mg)
1-3 (30mg)
190 (4) (200 mg)
490-2300 (50 mg)
1004 (75 mg)
400
4001
400
100
1500
4001
300
300
5000
250
300
290
4000
10001
somma del farmaco immodificato e del metabolita de metilato;
è anche il principale metabolita dell'imipramina;
3 è anche il principale metabolita dell'amitriptilina;
4 valore medio
1
2
L’IMPORTANZA DELLA TECNICA DI MONITORAGGIO
L’analisi di antidepressivi in campione biologico può essere effettuata sia con metodi
immunochimici, sia con metodi basati sulla separazione cromatografica abbinata a una
rivelazione più o meno selettiva.
I primi trovano giustificazione quando è necessario analizzare un elevato numero di
campioni in tempi brevi e a costi contenuti. Tuttavia, oltre a possedere questi vantaggi ed
essere caratterizzati da elevata o totale automazione, essi soffrono di importanti limitazioni e,
in particolare, di una scarsa specificità e di elevata inaccuratezza del risultato quantitativo, in
particolare quando nel campione sono presenti più specie chimiche in grado di essere
rilevate ma non discriminate dal metodo (es. composto immodificato e suoi metaboliti).
Questi metodi, per le loro caratteristiche intrinseche di insufficiente specificità, sono in grado
di produrre esclusivamente un risultato di tipo semiquantitativo, per di più limitato alla sola
classe farmacologica a cui l’antidepressivo che si intende monitorare appartiene (es.
antidepressivi triciclici). Pertanto, l’impiego di questi metodi non è indicato per il
monitoraggio della terapia, o per la verifica dell’aderenza terapeutica, ma fornisce soltanto
un elemento di valutazione della assunzione di farmaci della classe considerata,
eventualmente in quantità sovraterapeutiche. Si tratta cioè di un test di screening che non ha
valore diagnostico, ma serve solo a confermare o smentire un sospetto di intossicazione.
Diversamente, l’analisi mediante separazione cromatografica permette di dosare
singolarmente, e con elevata accuratezza e precisione, ciascun antidepressivo,
discriminandolo da altre sostanze e dai suoi stessi prodotti metabolici. Ciò è vero, in
particolare, quando la separazione cromatografica è abbinata a una tecnica di rivelazione
altamente specifica come la spettrometria di massa (MS) e la spettrometria di massa tandem
(MS-MS).
Il monitoraggio terapeutico degli antidepressivi proposto da Synlab Italia si basa
sull’impiego di tecnologie analitiche particolarmente sofisticate quali la cromatografia
liquida ad alta pressione con doppia colonna (LC-LC) abbinata alla MS-MS. Ciò permette di
effettuare il dosaggio specifico di ciascun antidepressivo compreso nel pannello (cfr. tabella),
come pure di altri specificamente richiesti, con una preparazione del campione ridotta al
minimo (diluizione e centrifugazione), così da eliminare il rischio di artefatti analitici e ai i
livelli più elevati di specificità. La partecipazione regolare a programmi esterni di Proficiency
Testing, come pure l’applicazione di una rigorosa procedura di validazione interna
dell’analisi garantiscono ulteriormente la qualità del monitoraggio terapeutico degli
antidepressivi di Synlab Italia.