Transcript Farmaci antidepressivi di 2° generazione

SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione)
• Umore depresso
• Anedonia
• Insonnia
• Perdita di appetito
• Pensieri suicidiari
• Suicidio
TIPI DI DEPRESSIONE
REATTIVA
 75% (fattori obiettivi scatenanti: lutti, malattie, parto, farmaci)
ENDOGENA  25% (base genetica)
IPOTESI PATOGENETICHE:
• Ipotesi monoaminergica (deficit di trasmissione noradrenergica e/o serotoninergica)
• Ipotesi recettoriale (alterazione del numero e/o sensibilità dei recettori aminergici)
• Ipotesi neurodegenerativa dell’ippocampo (ipersecrezione cortisolo)
IPOTESI AMINERGICA
PRO:
1. I farmaci che riducono la disponibilità di monoamine nel SNC
producono depressione (es. reserpina)
2. I farmaci antidepressivi aumentano la disponibilità di monoamine
CONTRO:
1. Alcuni farmaci che aumentano la disponibilità di monoamine
non sono antidepressivi (amfetamine, cocaina, l-DOPA)
2. Alcuni antidepressivi non modificano la trasmissione aminergica (iprindolo)
3. L’effetto antidepressivo è ritardato rispetto alle azioni
sulla trasmissione aminergica.
IPOTESI RECETTORIALE
blocco
uptake NA
down-regulation recettori noradrenergici
α2
β
attività noradrenergica
3
6
9
12
5HT2
blocco
uptake 5HT
down-regulation recettori serotoninergici
15
18
21
giorni di trattamento
IPOTESI NEURODEGENERATIVA
farmaci antidepressivi
STRESS
CRONICO
glutamato
(via NMDA)
NA
5HT
effetto trofico
ipotalamo
CRF
ipofisi
brain-derived
neurotrophic
factor
(BDNF)
IPOTROFIA di:
ippocampo
amigdala
striato ventrale
corteccia prefrontale
corteccia cingolata
ACTH
surrene
cortisolo
SINTOMI DEPRESSIVI
TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE
Farmaci antidepressivi di 1° generazione:
• antidepressivi triciclici (TCA)
• inibitori delle MAO (MAOI)
Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI)
Farmaci antidepressivi di 2° generazione:
• Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI)
• Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA)
• Inibitori della ricaptazione di noradrenalina (NARI)
• Antagonisti 5HT2A /inibitori reuptake di serotonina (SARI)
• Inibitori della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI)
Farmaci antidepressivi di 3° generazione:
• Agonisti della melatonina (agomelatina)
Terapia elettroconvulsiva (elettroshock)
TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitors
SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors
SNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressants
NARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors
Neurone
noradrenergico
Neurone
serotoninergico
NA
MAO
5HT
5HT
a2
(-)
MAO
5HT
NA
5HT1A
5HT1-7
b
5HT1D/2A
(-)
a2
a1
NA
Antidepressivi triciclici (1° generazione)
fenotiazine
Antidepressivi eterociclici (1° generazione)
Rapporto struttura/effetto
FENOTIAZINE = angolo α piccolo
TRICICLICI = angolo α grande
DIFFERENZE E ANALOGIE
AZIONE
FENOTIAZINE
TRICICLICI
Sedativa
+++
+
Antimuscarinica
+++
+++
Antiistaminica
+++
+++
Antiserotoninergica
+++
+++
α1-bloccante
+++
+
Antidopaminergica
+++
-
+
+++
Blocco reuptake NA/5HT
Inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO)
FARMACO
tipo di
inibizione
selettività
MAO A
MAO B
iproniazide,
fenelzina
irreversibile
+
+
tranilcipromina
lentamente
reversibile
+
+
clorgilina,
moclobemide
reversibile
+
-
selegilina
reversibile
-
+
Inibitori del re-uptake di serotonina (SSRI)
FARMACI
TRICICLICI
EFFETTI INDESIDERATI
Sonnolenza, stanchezza
Tremori, insonnia, convulsioni
Effetti anti-muscarinici
Ipotensione ortostatica, disturbi di conduz., aritmie
Aumento di peso, blocco ejaculazione
INIBITORI MAO
Insonnia, euforia, tremori, convulsioni
Effetti anti-muscarinici
Ipotensione ortostatica
Aumento di peso
SSRI
Insonnia, irritabilità, ansia
Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali
Riduzione della libido, anorgasmia
Antidepressivi di 2°generazione
Effetto
sedativo
TCA
SSRI
SNRI
NaSSA
Effetto
antimuscarinico
Blocco della ricaptazione
di:
serotonina
noradrenalina
OSSERVAZIONI
Amitriptilina
+++
+++
+++
++
Nortriptilina
Imipramina
++
++
+++
++
Desipramina
+
+
0
+++
Fluoxetina
+
+
+++
0,+
Fluvoxamina
0
0
+++
0
Paroxetina
Sertralina
+
0
+++
0
Citalopram
Escitalopram*
0
0
+++
0
Venlafaxina
Duloxetina
0
0
+++
++
fase di latenza breve
+++
0
0
0
**fase di latenza breve
bloccante a2 e 5HT2
Mirtazapina**
Mianserina
tossicità
cardiovascolare,
disturbi sessuali,
aumento di peso
disturbi
gastrointestinali e
sessuali
*fase di latenza breve
NARI
Reboxetina
0
0
0
+++
insonnia, ipertensione
SARI
Trazodone
Nefazodone
+++
0
+++
0
bloccante 5HT2
MAOI
Tranilcipromina
Moclobemide
0
0
0
0
non selettivo
selettivo per MAO A
TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitors
SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors
SNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressants
NARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors
Ki (nM)
NA selettivi
NE/5HT
NE
5HT
MAPROTILINA
532
11.1
5900
VILOXAZINA
109
156
17000
NOMIFENSINA
64
15.6
1000
DESIPRAMINA
22
0.8
17.5
PROTRIPTILINA
14
1.4
19.6
ATOMOXETINA
12
3.5
43
REBOXETINA
8
7.1
58.8
NORTRIPTILINA
4
4.4
18.5
AMOXAPINA
4
16.1
58.5
DOXEPINA
2
29.4
66.7
MILNACIPRAN
0.615
200
123
DULOXETINA
0.143
11.2
1.6
IMIPRAMINA
0.0378
37
1.4
TRAZODONE
0.0193
8300
160
ZIMELIDINA
0.0167
9100
152
AMITRIPTILINA
0.0105
410
4.3
VENLAFAXINA
0.00858
1060
9.1
CLOMIPRAMINA
0.00811
37
0.3
FLUOXETINA
0.00328
244
0.8
PAROXETINA
0.00250
40
0.1
FLUVOXAMINA
0.00169
1300
2.2
SERTRALINA
0.00072
417
0.3
CITALOPRAM
0.00027
5100
1.4
ESCITALOPRAM
0.00014
7840
1.1
1° generazione
2° generazione
5-HT selettivi
SSRI
ANTIDEPRESSIVI di 3° generazione
AGOMELATINA:
• agonista MT1, MT2 (melatonina)
• antagonista recettori 5HT2c
ANTIDEPRESSIVI
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE GENERALI
• Biodisponibilità scarsa e variabile per effetto di primo passaggio epatico
• Volume di distribuzione elevato, legame con le siero-proteine elevato
• Eliminazione epatica (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2)
e formazione di metabolici attivi.
• Interazioni con altri farmaci metabolizzati inclusi gli psicofarmaci:
a) fluoxetina e paroxetina inibitori del CYP2D6 (minore effetto del tamoxifene!)
b) fluvoxamina inibitore del CYP1A2 e CYP2C19 (tossicità da clozapina e teofillina!)
1° gen.
SSRI
2° gen.
Antidepressivi: interazioni farmacodinamiche
TRICICLICI:
Potenziamento di farmaci simpaticomimetici diretti e indiretti
Potenziamento effetto sedativo di alcool e psicofarmaci
Antagonismo di farmaci antiipertensivi (guanetidina, α-metildopa , clonidina)
IMAO:
Potenziamento di farmaci simpaticomimetici indiretti (amfetamine e tiramina)
Potenziamento SSRI (sindrome serotoninergica)
Inibizione di molti enzimi epatici
ANTIDEPRESSIVI: efficacia e tollerabilità rispetto alla fluoxetina
Lancet 2009; 373: 746-758
Risposta ai farmaci
JAMA 2010; 303: 47-53
Gravità della depressione
SCELTA DEL FARMACO ANTIDEPRESSIVO
• Efficacia approssimativamente equivalente, ma alcuni pazienti
possono migliorare più con un farmaco che con un altro (scelta empirica).
• Circa il 30% dei pazienti non risponde adeguatamente ai farmaci
antidepressivi e il 30-40% risponde al placebo.
• I pazienti che non rispondono ai farmaci di prima linea (SSRI e SNRI)
possono rispondere ai TCA o MAOI.
• Nei pazienti cardiopatici è sconsigliabile usare i triciclici (cardiotossicità !).
Indicati gli SSRI.
NB: la sospensione del trattamento va fatta gradualmente!
Dialogue Clin Neurosci 2008; 10: 385-400
PROSPETTIVE
FUTURE
1° generazione
2° generazione
3° generazione
- Agomelatina
(agonista MT1 e MT2 +
antagonista 5HT2C)
- antagonisti NK-1
- antagonisti CRF-1
- antagonisti NMDA
- 5HT4 e 5HT6 agonisti
- 5HT7 antagonisti
ALTRE INDICAZIONI CLINICHE degli antidepressivi:
• Attacchi di panico (TCA, SSRI, benzodiazepine: alprazolam)
• Stati ossessivo-compulsivi (SSRI: fluoxetina, fluvoxamina)
• Bulimia (fluoxetina)
• Enuresi (TCA)
• Disturbi dell’attenzione nei bambini (atomoxetina, TCA)
• Coadiuvanti nel dolore cronico (TCA)
• Disassuefazione dal fumo (bupropione)
FARMACI STABILIZZANTI DELL’UMORE
(trattamento della sindrome bipolare o maniaco depressiva)
1. carbonato di LITIO
2. carbamazepina, valproato di Na (antiepilettici)
3. olanzapina (antipsicotico atipico)
Meccanismi d’azione del Litio:
• Deplezione di fosfatidil-inositolo-bifosfato (PIP2)  ridotta formazione di IP3 e DAG.
•
•
Inibizione dell’adenilato ciclasi  ridotta formazione di AMPc.
Disaccoppiamento dei recettori dalle proteine G.
Farmacocinetica del litio
• Assorbimento orale completo
•
•
•
Distribuzione nell’acqua corporea totale (lento accumulo intracellulare)
Eliminazione renale (t½ ~ 20 ore)
Concentrazioni plasmatiche terapeutiche: 0.6-1.4 mEq/L (monitoraggio!)
Interazioni
•  Li+ : diuretici tiazidici, FANS, ACE inibitori
•
 Li+ : caffeina, teofillina.
EFFETTI INDESIDERATI (LITIO)
Tratto G-I:
nausea, vomito, diarrea (somministrare ai pasti)
S.N.C. :
tremori, discinesie, confusione mentale
Tiroide:
ipotiroidismo
Rene:
poliuria, polidispia, nefropatia interstiziale,
edema (iperaldosteronismo)
Vari:
effetto teratogeno in gravidanza (m. Ebstein),
passaggio nel latte materno, leucocitosi,
acne, aumento di peso.
FARMACOLOGIA dei recettori serotoninrgici
RECETTORE
5HT1A
Mecc. postrecett.
 AMPc
5HT1D
FARMACO
AZIONE
INDICAZIONE TERAP.
buspirone
agonista
parziale
ansia
sumatriptan
agonista
emicrania
metisergide
5HT2
 IP3 e DAG
mirtazapina
clozapina
emicrania
antagonista
ketanserina
depressione
schizofrenia
ipertensione arteriosa
5HT3
recettorecanale
ondansetron
antagonista
vomito da chemioterapici
5HT4
 AMPc
cisapride
agonista
reflusso gastro-esofageo