Transcript nummer 3 - Nederlandse vereniging voor Hepatologie

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 38 NR. 3 SEPTEMBER 2014
Opleiding in de schijnwerpers
4 In de Schijnwerpers: Rob de Man 5 Lever De Eerste Keer 6 Hoe gaat het eigenlijk
met Baukje Schotanus 7 Lever Ingezonden: Richtlijn intrahepatisch cholangiocarcinoom 10 Casus
recidiverende levercyste 12 Lever Alert: Interferonvrije behandeling van hepatitis C 15 Lever uit
de oude doos: Virale hepatitis als light motief in het professionele leven van Henk Reesink 17
Lever Op Locatie 19 Lever Van Eigen Bodem 20 Lever proefschrift 25
Lever Nieuws
2014
Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te
houden met reeds geplande activiteiten.
■ 9 - 10 oktober 2014
■ 30 - 31 oktober 2014
■ 27 november 2014
Najaarsvergadering Nederlandse
Dutch Liver Retreat
12e Post AASLD Symposium
verenigingen voor Gastroenterologie en
Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier
Locatie: Jurriaanse Kwartier,
Hepatologie
Inlichtingen: Secretariaat NVH,
Congrescentrum De Doelen, Rotterdam
Locatie: NH Koningshof te Veldhoven
Postbus 657 - 2003 RR Haarlem
Meer informatie en inschrijving:
Inlichtingen: Secretariaat NVH,
Tel.: 023 - 551 3016
www.erasmusmc.nl/mdl/postaasld
Postbus 657 - 2003 RR Haarlem
Fax: 023 - 551 3087
Tel.: 010 – 703 5942
Tel.: 023 - 551 3016
E-mail: [email protected]
Email: [email protected]
■ 7 - 11 november 2014
■ 19 - 20 maart 2015
AASLD The Liver Meeting
Voorjaarsvergadering Nederlandse
■ 18 - 22 oktober 2014
Locatie: Boston, MA
Vereniging voor Gastroenterologie en
UEG Week 2014
website: www.aasld.org
Hepatologie
Fax: 023 - 551 3087
E-mail: [email protected]
Locatie: NH Koningshof te Veldhoven
Locatie: ACV Vienna, Oostenrijk
■ 27 november 2014
Inlichtingen: Secretariaat NVH,
29th Erasmus Liver Day
Postbus 657 - 2003 RR Haarlem
■ 23 - 26 oktober 2014
Locatie: Jurriaanse Kwartier,
Tel.: 023 - 551 3016
The European Society of Gene and Cell
Congrescentrum De Doelen, Rotterdam
Fax: 023 - 551 3087
Therapy (ESGCT) congres
Meer informatie en inschrijving:
E-mail: [email protected]
Locatie: Den Haag
www.erasmusmc.nl/liverday
Website: www.esgct.eu
Tel.: 010 - 703 5942
Website: www.ueg.eu/week
Email: [email protected]
Colofon
De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie
is opgericht op 30 september 1977.
Redactie adres:
Redactie Nieuwsbrief NVH
Postbus 657
2003 RR Haarlem
Tel.: 023-5513016
Fax: 023 - 5513087
Dr. K.F.J. van de Graaf
Mw. dr. E.M.M. Kuiper
Prof. dr. H.J. Metselaar
Prof. dr. R.J. Porte
Mw. dr. J. Verheij
Dr. S.C.D. van IJzendoorn
Redactie:
Dr. L.C. Baak
Mw. dr. M.J. Coenraad
Dr. S.C.D. van IJzendoorn
Mw. dr. S.W.C. van Mil
Mw. M.J. van Gijtenbeek
Bestuur:
Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter
Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris
Dr. J.T. Brouwer, penningmeester
Dr. L.C. Baak
Mw. dr. M.J. Coenraad
Lidmaatschap:
aanmeldingen bij de secretaris:
Dr. S.W.C. van Mil
Postbus 657
2003 RR Haarlem
Tel.: 023-5513016
fax: 023-5513087
Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging
voor Hepatologie.
Verschijnt vier maal per jaar.
Omslagfoto: Dr. R.A. de Man, MDL-arts, Erasmus MC Rotterdam.
Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.
Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.
Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867.
Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Norgine.
2
LEVER NR 3 SEPTEMBER
LEVER
congresagenda
voorwoord
van de secretaris
Geachte leden,
D
e zomer is bijna voorbij en voor u ligt alweer de
derde LEVER van dit jaar. Na een heerlijke zomer­
vakantie is het voor mij weer even graven naar de
laatste ontwikkelingen binnen de NVH!
Als eerste wil ik u melden dat, naar aanleiding van de discus­
sies tijdens de voorjaarsvergadering met o.a. de ereleden, de
internationale naam van de vereniging ‘Netherlands Associ­
ation for the Study of the Liver (NASL)’ wordt. De redenen
hiervoor zijn omdat ‘Netherlands’ meer herkenbaar is. En om­
dat er aan ‘Dutch’ nogal wat negatieve bijklanken kleven, b.v.
in de Engelse uitdrukkingen ‘double Dutch’, ‘Dutch courage’,
‘going Dutch’ etc., uitdrukkingen in de Engelse taal onstaan in
de 17e eeuw, toen de Engelsen en de Nederlanders een heftige
concurrentiestrijd op zee voerden en de Nederlanders daarom
vaak in negatieve zin getypeerd werden door de Engelse zee­
vaarders. We hebben inmiddels de domeinnamen
NASL.nl en NASL.eu gedeponeerd. Bestuurslid Sven van
IJzendoorn is bezig om naast de Nederlandstalige ook een En­
gelstalige website te genereren, zodat de website ook internati­
onaal toegankelijk wordt.
Ook willen wij nog maar eens benadrukken dat we het als een
taak van de NVH zien om informatie rondom hepatologische
klinische studies te verspreiden. Hepatologische klinische stu­
dies kunnen worden aangemeld via de NVH website (zie www.
hepatologie.org/indienen-onderzoek). We onderscheiden
twee soorten klinische studies: 1. multicenter studies waarvoor
een NVH-keurmerk kan worden aangevraagd (zie richtlijnen
www.hepatologie.org/nvh-goedkeuring-onderzoek). Dit zijn
studies waarin een duidelijke samenwerking tussen diverse
centra kan worden aangetoond. De NVH wil graag aan dit
soort studies ‘endorsement’ geven, omdat het samenwerking
tussen verschillende lever centra wil bevorderen.
2. Ook singlecenter studies waarin wordt opgeroepen om
specifieke patiënten te verwijzen, maar waarvoor geen NVH
keurmerk wordt gegeven, zetten wij graag op de NVH website
ter kennisgeving.
Graag vragen we uw aandacht voor een nieuwe studie geïniti­
eerd door het Radboudumc in Nijmegen in patiënten met een
grote symptomatische levercyste, waarnaar in de LEVER Casus
(pagina 12) wordt verwezen.
Daarnaast zijn wij enorm blij dat het nationale programma
Bewustwording, Identificatie en Behandeling chronische
Hepatitis B en C (BIBHEP) per 1 juli van start is gegaan, met
financiële ondersteuning van het Ministerie van VWS, het
Innovatiefonds Zorgverzekeraars Nederland en ZonMW, met
een looptijd van drie jaar. Het BIBHEP workshop programma
streeft ernaar om in 2017 te kunnen zeggen dat ieder zieken­
huis in Nederland, in een gezamenlijke inspanning met de
eerste lijn, bewust meewerkt aan het opsporen van chronische
hepatitis B en C, zodat degenen met progressieve leverschade
behandeling krijgen om zo het sterftepercentage terug te bren­
gen. De NVH ondersteunt dit project van harte en hoopt op
uw medewerking en inzet.
Tenslotte willen we u graag wijzen op de komende meetings
georganiseerd door de NVH. Op 9 en 10 oktober is er de na­
jaarsvergadering in Veldhoven met als hoogtepunt het klinisch
symposium ‘Hepatitis C – nieuwe ontwikkelingen’. Op 30 en
31 oktober is er weer een Dutch Liver Retreat (DLR) georgani­
seerd in Spier, waar we het basale en translationele leveronder­
zoek in Nederland zullen bespreken.
We hopen u van harte op tenminste een van deze twee mee­
tings te verwelkomen!
Saskia van Mil, secretaris NVH
Naar aanleiding van het pleidooi van Prof. Peter Jansen tijdens
de voorjaarsvergadering om een funding body op te zetten
van waaruit Nederlands leveronderzoek kan worden gesub­
sidieerd, heeft het NVH bestuur met Prof. Jansen, Schalm en
Van Berge Henegouwen dit onderwerp verder bediscussieerd.
In het huidige klimaat is weinig of geen geld beschikbaar voor
klinisch en basaal leveronderzoek en we menen dat dit moet
veranderen. In de komende tijd zullen wij daarom samen met
hen, de Leverstichting Nederland en de Nederlandse Lever­
patiënten Vereniging verder onderzoeken wat de mogelijk­
heden en haalbaarheid zijn om dit initiatief van de grond te
krijgen.
3
in de schijnwerpers
NIEUWS
LEVER
LEVER
Terugblik op DLW 2014
Je kunt niet alles
Je zult moeten kiezen
Een interview met
Robert Auke de Man
Door Coen Paulusma
en Bert baak
I
n juni jl. vond de Dutch Liver Week
programma, de uitvoering en organisatie,
2014 plaats op een nieuwe locatie, te
catering en bereikbaarheid gemiddeld een
weten het Mövenpick Hotel te Amster-
Vlnr: Baro Keno Deressa, prof. dr. Sven
8 en hoger scoorden. Ook was er een
dam. Voor de derde maal georgani-
Francque, Sandra Coenen, Rob de Knegt,
avond ruimte voor ontspanning: Neder-
seerd in samenwerking met de Vlaamse
Minneke Coenraad
landse en Vlaamse aios maakten een rond-
Universiteiten. De echocursus op
vaart door de grachten van Amsterdam en
24 juni trok het hoogste aantal deel-
met oefenen op de echosimulatoren.
streken daarna voor een informeel diner
nemers tot nu toe: 36 deelnemers uit
De aansluitende cursus klinische hepa-
neer bij Jamie Oliver’s Fifteen aan het IJ.
Nederland en Vlaanderen. Er was veel
tologie trok gemiddeld 70 deelnemers
enthousiasme, de deelnemers en do-
per dag, waaronder 16 Vlamingen. De
Enkele reacties (zie inzet foto):
centen gingen nog tot in de avond door
evaluatie gaf te zien dat de inhoud van het
Sandra Coenen, 4e jaars AIOS, Rijnstate
Denk je aan Rotterdam dan
denk je aan Rob de Man.
Veel Rotterdamser krijg je
ze niet. Hoe moet de nieuwe
generatie MDL-artsen worden
opgeleid in de leverziekten
en wat vindt hij van het
beleidsplan van de MDL?
Een gedreven opleider aan
het woord.
ziekenhuis: ‘Ik ben blij dat ik naar de DLW
ben gegaan. Ik ben nog meer gemotiveerd
geraakt. De DLW heeft mij doen beseffen
HCV symposium
dat ik de juiste keuze heb gemaakt, het
was echt een hele leuke cursus’.
Baro Keno Deressa, 5e jaars, hepato-gas-
Save the date!
Hepatitis C – nieuwe ontwikkelingen
Voorzitters: R.A. de Man en J.G.P. Reijnders
9 oktober 2014
Tijd: 13.00 – 15.00 uur
Locatie: Brabantzaal, NH Koningshof,
te Veldhoven
Inschrijven via www.nvge.nl
 najaarscongres 2014
troenteroloog in opleiding in Brussel: ‘De
programma’s waren goed georganiseerd
d.w.z het klinische aspect, pathofysiologische proces, dagelijkse klinische nuttigheden, genetica, histologische waardes en
13.00
Acute hepatitis C: epidemiologie en behandeling
B.J.A. Rijnders, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam
13.30
Chronische hepatitis C: lange termijn effecten van behandeling en risico op
hepatocellulair carcinoom
A.J.P. van der Meer, aios MDL, IJsselland Ziekenhuis, Capelle a/d IJssel
14.00
Chronische hepatitis C: Nieuwe middelen
S.B. Willemse, MDL-arts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
14.30
HCV 2014: Start u behandeling nu of wacht u tot morgen?
Prof. dr. A.I.M. Hoepelman, internist-infectioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
14.50
Einde symposium
Al met al kijken we terug op een zeer
15.00
Koffie en thee in de expositiehal
geslaagde DLW 2014!
beperkingen. Ik zou zeggen “a wonderful
collective quality: locatie, programma’s,
organisatie, verworven kennis en socialisatie”.
Namens de organisatiecommissie,
Minneke Coenraad
Marie José van Gijtenbeek
4
Rotterdam
In ben geboren en getogen in Rotter­
dam. En vanaf 1992 werkzaam in het
Erasmus MC, ook in Rotterdam. Onze
MDL-afdeling heeft 5 FTE leverartsen
en 10 MD-artsen. Er zijn ongeveer
18 aios in het Erasmus Mc. Ik ben nu
alweer acht jaar opleider. Janneke van
der Woude is plaatsvervanger. In de
kliniek zijn er aparte diensten voor de
L-bedden en de MD-bedden. Er zijn
drie aios werkzaam op de L-afdeling,
één op de transplantatie, één op zaal en
één voor de consulten. Er is één aios bij
ons vanwege het ‘Etalageproject’ voor
de leverziekten. Een aios betekent op dit
moment standaard 0.8 FTE.
LEVER NR 3 SEPTEMBER
Buitenland
Ik heb nooit ergens anders gewerkt dan
in Rotterdam. Eigenlijk is Rotterdam
zelf een beetje ‘buitenland’: je kunt
elke keer wat anders doen. Het is een
beetje onzin om voor je opleiding naar
het buitenland te gaan, als het ook in
het binnenland kan. Ik heb aios nooit
negatief geadviseerd om naar het bui­
tenland te gaan voor een stage, indien
de aanvraag goed gemotiveerd was. Het
moet wel in het plaatje passen. Je moet
je afvragen wat je er gaat halen. Het
moet niet allemaal ‘in de lucht blijven
hangen’. Als je me vraagt waar ik zelf
wel naar toe zou willen, dan zou ik zeg­
gen: Parijs, Hôspital Universitaire, Paul
Brousse. Dat is het summum. Alles is op
de leverziekten toegeschreven.
De hepatologie en het beleidsplan
MDL ‘Excelleren in de breedte’.
In het beleidsplan wordt erg uitgegaan
van de markt en het numerieke. Je
kunt dan kiezen om meer mensen op
te leiden met een lever- en voedingpro­
fiel, maar de markt is in beweging. Elk
ziekenhuis kan zelf bepalen hoe de zorg
wordt georganiseerd. Wordt de hepati­
tiszorg gedaan door HIV-dokters of juist
niet, dat maakt dan wel uit. We moeten
naar het palet kijken dat we in de
opleiding willen aanbieden en mensen
afleveren die zich geëquipeerd voelen.
Niet teveel naar de markt kijken, want
die is wel overspannen met veel nadruk
op scopiewerk.
Ik heb een missie voor de lever, niet
alleen voor hepatitis. Dus het smalle
segment van ‘hepatitiszorg’ is wat mij
betreft afhankelijk van afspraken. Dat
kunnen hele pragmatische keuzes zijn
en elke vakgroep mag het zelf uitkiezen.
Het concurrentiemodel gaat daarbij
voorbij aan de lokale situatie. Vecht
elkaar vooral de tent niet uit.
De hepatologie is inclusief kennis van
galwegpathologie en cholestase. Zelf
vind ik het overigens niet zo nodig om
ERCP’s te doen. Ik vind dat ook niet
erg, je kunt niet alles excellent doen.
Wel trek je met ERCP’s een ander soort
aios aan.
Er zitten veel internistische kanten aan
de hepatologie, zoals de immuunsup­
pressie en de water- en zouthuishou­
ding. Die kennis moet in de nieuwe op­
leiding beter in één continuüm gegeven
worden. Dat zet ook de eerste twee jaar
van de opleiding op scherp. Daarover
wordt nu overleg gevoerd door NVMDL
met de NIV. Overigens is de immuun­
suppressie van de lever en zijn compli­
caties niet veel anders dan die bij IBD.
Verder is de IC-stage nu een vereiste.
Het kan best dat perifere ziekenhuizen
niet altijd alles kunnen coveren. De
aios zal dus mobieler moeten worden.
Uitgangspunt daarbij is dat in de MDLopleiding meer verplicht gesteld zal
Lees verder op pagina 6.
5
Vervolg van pagina 5.
Opleiding is continu maar de bijscho­
ling daarna wordt per dag uitgegeven,
gebruik dat momentum. Laten we
bouwen aan een nieuwe generatie. Dat
mag ook parttime.
Curriculum vitae
NaamRobert Auke de Man
Geboortedatum01-03-1957
De Man - de mens
Ik ben gehuwd met Annemarijke
Breimer en samen hebben we vier kin­
deren. Eén dochter doet geneeskunde.
We hebben twee honden, borderterriërs,
en die zijn heel goed trainbaar.
We zijn met zijn allen op gehoorzaam­
heidstraining geweest. Ik kook wel eens
en weet wel wat van wijn. Ik heb vroeger
intensief geroeid, maar nu ben ik niet
meer op het water te vinden.
Geboorteplaats Rotterdam
1975-1978Studie Economie Erasmus Universiteit
1978-1985Studie Geneeskunde Erasmus Universiteit
1985-1987Promotieonderzoek Hepatologie Erasmus MC
1987-1992Interne geneeskunde Erasmus MC
1992-1995
Opleiding tot MDL-arts Erasmus MC
1992-hedenStafarts Maag,Darm- en leverziekten Erasmus MC
2006-heden
Opleider MDL Erasmus MC
Proefschrift 1990Antiviral combination therapy in chronic hepatitis B.
Promotor Prof. dr. S.W. Schalm
De eerste keer
Deze rubriek wordt geschreven door
aios; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt,
een zeldzame diagnose of een opvallend
ziektebeloop.
Hé Reijnders, ik zag je laatst in het
Ikazia Ziekenhuis lopen in Rotterdam
Zuid.
Ja klopt, de afgelopen twee jaar heb ik
daar gewerkt. Sinds een maand werk ik
nu weer in het Erasmus MC. Alles goed
verder?
Laatste paar keer had ik Zoutendijk,
ook een goede dokter. Gaf gewoon
dezelfde pillen als jij. Zoutendijk zei
ook dat ik absoluut niet met plastic
planten mag werken. Is heel slecht voor
de lever, zei hij.
HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?
BASALIST
Laatste boodschap
Ik zou de aios willen uitnodigen om
mobiel te zijn. Ga halen wat je nodig
hebt en ga het halen waar je het kunt
krijgen. Wees ‘eager’ en gefocust.
LEVER
worden en er minder vrijblijvendheid
zal zijn.
De leverspecialisatie is als aandachtsge­
bied nog niet goed genoeg beschreven.
Het zal duidelijk zijn dat dit alleen kan
in plaatsen met grote volumina. Echo
‘for dummy’s’ zal een onderdeel wor­
den. Dat moet iedereen leren. In mijn
ervaring liggen de radiologen daar­
over niet dwars. Verder een poli voor
galwegproblematiek, hepatitis en voor
levertumoren.
Ja, zei hij dat echt? Heb je nu nog werk?
En veel koffie drinken zei Zoutendijk.
Dat is goed voor de lever. Ik drink hier
altijd 4-5 kopjes koffie. Waar is Zoutendijk gebleven? Is hij ook weg?
Ja dr. Zoutendijk werkt nu in het Ikazia
Ziekenhuis. Ik weet trouwens niet of
deze automaatkoffie van het ziekenhuis
nu zo geweldig is voor je gezondheid.
Neem je verder je medicatie elke dag in?
Lever is verder goed hè. Ik heb wel weer
nieuwe medicijnen nodig. Is er nog een
studie waar ik aan mee kan doen? Tien
buizen bloed is voor mij geen probleem
hoor.
De heer K. pakt het recept aan, geeft
mij een hand, en verdwijnt door de
deur. Zoals gewoonlijk vergeet hij een
afspraak te maken. Over drie maanden
komt hij wel weer opdagen. Mijn pen
heeft hij me in de tussentijd ook weer
ontfutseld.
Baukje Schotanus?
H
oe belandt een dierenarts in
het fundamenteel onderzoek?
Hoewel het niet heel gebrui­
kelijk is, is het voor mij een logische
ontwikkeling geweest. Mijn fascinatie
voor onderzoek ontstond tijdens een
jaar Excellent Tracé, een extra-curri­
culair onderzoeksjaar voor studenten
diergeneeskunde, tegenwoordig het
Honours Program. Het enthousiasme
en de passie van mijn begeleiders waren
aanstekelijk en bezorgden mij een grote
liefde voor onderzoek. Ik wist zeker
dat ik ‘ergens in mijn carrière’ een
promotie zou willen voltooien maar
startte na het afronden van mijn studie
diergeneeskunde eerst met de opleiding
tot specialist interne geneeskunde voor
gezelschapsdieren aan de universiteits­
kliniek in Utrecht, een lang gekoesterde
ambitie. Aan het einde van mijn eerste
jaar bood Professor Jan Rothuizen mij
een promotieplek aan in de leveron­
derzoeksgroep. In de jaren voorafgaand
was aangetoond dat de histologische en
moleculaire mechanismen van lever­
ziekte en regeneratie in de hond en
mens bijna identiek zijn. De volgende
stap was om deze gelijkenis ook aan te
tonen op het adulte leverstamcel vlak.
De heer K. geeft daarom de pen door
aan Joep de Bruijne.
Jurriën Reijnders, aios MDL
Erasmus MC, Rotterdam
Ook iets meegemaakt maar niet de pen
gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@
erasmusmc.nl
Nee, er lopen op dit moment geen stu­
dies. Hier is je recept.
LEVER NR 3 SEPTEMBER
dezelfde mechanismen in de mens
worden aangetoond en moet een trans­
lationeel diermodel ingezet worden om
inzicht in efficiëntie en veiligheid te
krijgen en de risico’s van implementatie
te verminderen. De hond lijkt hiervoor
uitermate geschikt. Daarom heb ik
gekeken naar het effect van de signale­
ringsroutes in de leverstamcellen van
de mens en van de hond, zowel in (pri­
maire) celkweken als in leverweefsels.
Van deze studies zetten we momenteel
nog de laatste puntjes op de i.
Een half jaar voor het einde van mijn
promotie ging ik terug de kliniek in om
mijn opleiding tot internist te vervolgen.
Maar eenmaal in de kliniek werd snel
duidelijk dat mijn hart inmiddels bij
het onderzoek lag en niet meer bij het
klinische werk. Het aanbod om binnen
de onderzoeksgroep als postdoc verder
te gaan nam ik graag aan en zo kwam ik
full time in het onderzoek.
De groep Clevers was er inmiddels in
geslaagd ook leverstamcellen, naast
bijvoorbeeld darm, maag en huid, in
de vorm van organoïden langdurig en
Normale Lever
6
Zo’n moleculair stamcel-biologische
promotie in een veterinair klinische
setting paste uitstekend in mijn ambitie
een klinisch-wetenschappelijke carrière
op te bouwen. Tijdens mijn promotie
heb ik aangetoond dat ook de lever­
stamcel respons in mens en hond
identiek is, afhankelijk van het stadium
en de aard van de leverziekte. Een bij
uitstek interessante ziekte die we bij
de hond karakteriseerden is lobulaire
dissecterende hepatitis (LDH), een
klinisch acuut ziektebeeld met histolo­
gisch een hoog stadium van fibrose en
massaal geactiveerde stamcellen. Ge­
bruik makend van dit unieke beeld van
LDH heb ik de moleculaire mechanis­
men die een rol spelen in de prolife­
ratie, differentiatie en migratie van de
leverstamcellen vervolgens onderzocht.
Mijn interesse ging voornamelijk uit
naar de rol van Wnt en Notch, sig­
naleringsroutes die belangrijk zijn in
de embryonale ontwikkeling van de
lever, en in muizen ook van belang zijn
gebleken in de activatie van de adulte
leverstamcellen. Voordat fundamentele
bevindingen uit deze experimentele
muizenstudies naar de (humane) kli­
niek kunnen worden vertaald, moeten
LDH
Lees verder op pagina 9.
7
Vervolg van pagina 7.
let’s make every svr point count
genetisch stabiel te kweken. Organoïden
vormen een robuust model voor onder
andere fundamenteel en toxicologisch
onderzoek, disease modeling en trans­
plantaties in humane (aanvankelijk)
metabole leverziekten. Als postdoc was
mijn speerpunt het tot stand brengen
van honden organoïden kweken, en het
versterken van de samenwerking met
het Hubrecht Instituut (Clevers, Vries,
Huch (inmiddels Gurdon Insitute,
Cambridge) en het Wilhelmina
Kinderziekenhuis (Nieuwenhuizen,
Fuchs, Houwen).
Binnen dit consortium wordt de hond
ingezet als groot translationeel diermo­
del voor validatie en technische optima­
lisatie van organoïden transplantaties.
Momenteel werken we met de hele
levergroep in Utrecht toe naar de eerste
transplantatie van leverorganoïden in
de hond, waarbij we gebruik maken van
de Beagleton met COMMD1 deletie.
Deze hond ontwikkelt kopergerelateerde
hepatitis en cirrhosis wanneer hij niet
behandeld wordt met penicilamine, en
is een belangrijk model voor Wilson’s
disease.
en ben specifiek geïnteresseerd in de
functie van fibrose tijdens regeneratie
en de rol die de communicatie van pro­
genitor cellen met de omgevende cellen
in de niche daarin speelt. Dit is ook de
richting die ik wil doorzetten als ik na
dit jaar weer terug ben in de levergroep
in Utrecht. De sterke Regeneratieve
Geneeskunde community in Utrecht
met de unieke mogelijkheid om klini­
sche potentie van nieuwe fundamentele
bevindingen in de hond(-patiënt) te
vertalen als voorbereiding op toepassing
in de humane kliniek, zijn voor mij een
belangrijke reden om weer terug te gaan
naar die plek.
Biosketch
Dr. Baukje Schotanus (1978) studeerde diergeneeskunde aan de Universiteit van
Gent en de Universiteit van Utrecht. Ze behaalde haar Master of Veterinary Research
in 2004 en studeerde af in 2005. Ze werkte een jaar als dierenarts aan de Universiteitskliniek voor Gezelschapsdieren. Van 2006 - 2011 deed ze haar promotie
onderzoek naar de leverstamcellen in mens en hond bij de afdeling Geneeskunde
voor Gezelschapsdieren van de Faculteit Diergeneeskunde in Utrecht. In november
2011 verdedigde ze Cum Laude haar proefschrift. Tijdens haar promotie verkreeg
ze een NWO-AGIKO beurs voor onderzoek naar de moleculaire analyse van leverstam
cel proliferatie. Na haar promotie werkte ze een jaar als postdoc bij de levergroep
van het departement voor gezelschapsdieren aan de ontwikkeling van honden
leverorganoïden ter voorbereiding op de transplantatie van deze cellen in de hond
als translationeel diermodel. Met een toegekende Rubicon beurs voor de rol van
leverstamcellen in de ontwikkeling van fibrose tijdens chronische lever ziekte werkt
ze momenteel in de onderzoeksgroep van Professor Stuart Forbes aan het Centrum
voor Regeneratieve Geneeskunde in Edinburgh. Per december 2014 zal ze haar werk
in Utrecht voortzetten.
life beyond cure
building it together
AbbVie is een jong bedrijf met een rijke historie. Wij combineren onze passie met
geavanceerde wetenschap en wereldwijde mogelijkheden om nieuwe geneesmiddelen te
ontwikkelen voor mensen met een complexe aandoening. Elke dag werken er wereldwijd zo’n
25.000 collega’s aan het verbeteren van de levenskwaliteit van deze mensen en hun omgeving.
Hepatitis C is een nieuw therapeutisch gebied voor AbbVie en ook hier streven wij ernaar het
leven van mensen significant te verbeteren. Dit doen wij graag samen met u! Spreekt u dit aan?
www.lifebeyondcure.com
Met mijn keuze om vol voor het (trans­
lationele) onderzoek te gaan, wilde ik
ook mijn horizon verbreden en meer
expertise opdoen binnen het fundamen­
tele onderzoek. Professor Stuart Forbes
van het Scottish Centre for Regenerative
Medicine in Edinburgh doet onderzoek
naar lever stamcellen en regeneratie.
Een samenwerking met zijn groep zou
veel toegevoegde waarde voor onze
groep in Utrecht hebben, gezien zijn
expertise met muismodellen, humaan
werk en klinische transplantatie studies.
Onze wederzijdse interesse ligt ook in
de actieve rol van de leverstamcellen in
de ontwikkeling van fibrose. Door het
verkrijgen van een NWO Rubicon beurs
ben ik nu met mijn gezin in Edinburgh
waar ik me onderdompel in het funda­
mentele leverstamcel en fibrose onder­
zoek. Het is een ontzettend leerzaam
jaar voor mij als onderzoeker en een
enorme verrijking voor ons als gezin. Ik
onderzoek hoe de stamcellen bijdragen
aan fibrose ontwikkeling tijdens ziekte,
Publicaties:
H.S. Kruitwagen, B. Spee, C.S. Viebahn, H.B. Venema, L.C. Penning, G.C.M.
Grinwis, R.P. Favier, T.S.G.A.M. van den Ingh, J. Rothuizen, B.A. Schotanus.
The canine hepatic progenitor cell niche: Molecular characterisation in health and
disease. The Veterinary Journal 2014; doi: 10.1016/j.tvjl.2014.05.024
B.A. Schotanus, L.C. Penning and B. Spee Potential of regenerative medicine techniques in canine hepatology. Veterinary Quarterly 2014;33(4):207–216
W.C. Hsieh, A.C. Mackinnon, W.Y. Lu, J. Jung, L. Boulter, N.C. Henderson, K.J
Simpson, B.A. Schotanus, D. Wojtacha, T.G. Bird, C.N. Medine, D.C. Hay, T. Sethi,
J.P. Iredale, S.J. Forbes. Galectin-3 regulates hepatic progenitor cell expansion during
liver injury. Gut 2014; doi: 10.1136/gutjnl-2013-306290
B. Spee*, G. Carpino*, B.A. Schotanus, A. Katoonizadeh, S. van der Borght,
E. Gaudio, T.A. Roskams. Characterization of the liver progenitor cell niche in liver
diseases: potential involvement of Wnt and Notch signalling. Gut 2010;59(2):247-257
B.A. Schotanus, T.S.G.A.M. van den Ingh, L.C. Penning, J. Rothuizen, T. Roskams,
B. Spee. Cross-species immunohistochemical investigation of the activation of
the liver progenitor cell niche in different types of liver disease. Liver International
2009;29(8):1241-1252
9
INGEZONDEN
distaal (dCCA). De termen Klatskin
en extrahepatisch worden ontmoe­
digd (A1).
Website www.hepatitisinfo.nl
LEVER
Vanaf september 2013 is de website www.hepatitisinfo.nl online te bezoeken. Op de website vindt u
alle relevante informatie over virale hepatitis. De meerwaarde van de website is dan ook dat informatie
over hepatitis betreffende preventie, bewustwording, case finding en behandeling gebundeld is en dat
via deze website, de bezoeker snel terecht komt bij de informatie die gezocht wordt.
3.Moleculaire pathogenese: Signaal­
transductie paden, stimulatoren van
carcinogenese, en potentiele doel­
witten van therapieën in iCCA zijn
onder andere KRAS/MAPK, EGFR,
IL-6/STAT, IDH 1/2, FGFR2 en MET
signalering (C1).
D
e website is overzichtelijk
ingericht. Op de homepage
vindt u informatie over de
website, contactgegevens, de agenda,
links naar relevante andere websites en
kunt u een vraag stellen. Via de tabs
komt u bij brochures over hepatitis A,
B en C, richtlijnen betreffende virale
hepatitis, projecten voor preventie en
opsporing virale hepatitis, de lopende
klinische trials in Nederland en de
centra die daaraan participeren, en de
kennisbank. In de kennisbank kunt u
door het aanvinken van enkele tref­
woorden, alle relevante informatie over
dat onderwerp vinden.
Tenslotte kunt u onder ‘deskundig­
heidsbevordering’ relevante rapporten
en publicaties vinden op het gebied van
virale hepatitis, en vindt u enkele pre­
sentaties in powerpoint die de profes­
sional kan gebruiken bij het geven van
informatie of voorlichting over virale
hepatitis.
Professionals en het algemeen publiek
kunnen via de website vragen stellen.
Deze vragen zullen beantwoord worden
door de webbeheerders. Achter de
webbeheerders staat een redactieraad
met daarin vertegenwoordiging van de
NVH, de NIV en de MLDS.
De informatie die te vinden is op de
website is vooral gericht op professio­
nals in de gezondheidszorg. Dit neemt
echter niet weg dat er ook voor patiën­
ten, betrokkenen en andere geïnteres­
seerden informatie te vinden is op de
website www.hepatitisinfo.nl.
Met het oprichten van deze website is
de lacune die gevallen is in de informa­
tievoorziening over virale hepatitis als
gevolg van de sluiting van het Nationaal
Hepatitis Centrum deels weer opgevuld.
De informatie die te vinden is op de web­
site is echter nooit compleet. We vragen
daarom ook van u om ons op de hoogte
te brengen en houden van onderwer­
pen die op de website geplaatst kunnen
worden.
De houders van deze website zijn lid
van de European Association for Study
of Liver Diseases (EASL) en namens de
Nederlandse Leverpatiëntenvereniging lid
van de European Liver Patients’ Associa­
tion (ELPA).
Richtlijn voor de diagnose en behandeling van
het intrahepatisch cholangiocarcinoom
O
nlangs verscheen de richtlijn
voor de diagnose en behande­
ling van het intrahepatische
cholangiocarcinoom (iCCA) van de
Internationale Liver Cancer Association
(ILCA; J Hepatol 2014; 60:1268-1289).
De wereldwijde incidentie van iCCA
stijgt. Het iCCA wordt toenemend als
aparte CCA entiteit gezien. Deze richt­
10
2.Risicofactoren: iCCA kent in de Wes­
terse wereld dezelfde risicofactoren als
HCC, waaronder cirrose, chronische
virale hepatitis, overmatig alcohol ge­
bruik, diabetes, en overgewicht (A1).
lijn heeft twee doelstellingen: (i) aanbe­
velingen voor de klinische praktijk, (ii)
suggesties voor klinische trials en basaal
onderzoek. De auteurs hebben het
GRADE (Grading of Recommendations
Assessment Development and Evalua­
tion) systeem gebruikt om de kwaliteit
van de bewijsvoering en de sterkte van
de aanbeveling aan te duiden (kwaliteit
van de bewijsvoering hoog (A), mid­
delmatig (B) of laag (C); sterkte van de
aanbeveling sterk (1) of zwak (2). De
aanbevelingen voor nieuw onderzoek
zijn in onze beknopte samenvatting
buiten beschouwing gelaten.
1.Classificatie: Er wordt aangeraden
CCA te sub-classificeren in intrahe­
patisch (iCCA), perihilair (pCCA) of
LEVER NR 3 SEPTEMBER
4.Diagnostiek: Histopathologische be­
vestiging is vereist voor een definitieve
diagnose van iCCA (A1). Patholo­
gische diagnose van iCCA is geba­
seerd op de WHO classificatie voor
galwegkanker. Het onderscheiden
van gemetastaseerd adenocarcinoom
van primair iCCA kan aanvullende
klinische, radiologische en endosco­
pische onderzoeken vereisen (B1).
Immunokleuringen om markers van
hepatocellulair carcinoom (bijv. GP3,
HSP70, glutamine synthetase) of
voorloper cellen (bijv. K19, EpCAM)
aan te tonen worden aanbevolen om
iCCA te onderscheiden van gecombi­
neerd hepatocellulair-cholangiocar­
cinoom met een ander beleid (B1).
In non-cirrotische patiënten is een
vermoedelijke radiologische diagnose
voldoende om een chirurgische resec­
tie uit te voeren (B1). De PET-scan
is niet accuraat voor de vroegtijdige
diagnose van iCCA en zijn rol in
stagering blijft omstreden (B2). Sero­
logische tumormarkers zoals CA19-9
zijn niet sensitief en predictief voor
de diagnose van iCCA, maar kunnen
een prognostische waarde hebben
(B1). Om te bepalen of de tumor
resectabel is of dat er sprake is van
intra- en extrahepatische metastases
of veneuze en arteriële invasie, kan
het beste gebruik gemaakt worden van
beeldvormend onderzoek (CT en/of
MRI) (A1).
5.Stagering: De 7e editie van het AJCC/
UICCA stageringsschema voor gerese­
ceerd iCCA is momenteel de stage­
ringsmethode van voorkeur. (B1)
6.Chirurgische behandeling: Chirurgi­
sche resectie is de behandeling van
keuze voor iCCA (B1). De beste
kandidaten voor resectie zijn patiën­
ten met een solitaire intrahepatische
tumor zonder bewijs voor uitzaaiing.
Patiënten die een intrahepatische
metastase, vasculaire invasie of een
evidente lymfklier metastase vertonen,
zouden niet in aanmerking moe­
ten komen voor resectie (B1). Er is
geen indicatie voor het routinematig
uitvoeren voor stageringslaparoscopie
(C2). Lymfadenectomie van regionale
klieren wordt geadviseerd gezien zijn
prognostische waarde (B2). Ernstig
leverfalen in cirrotische patiënten sluit
een chirurgische resectie uit (A1). Er
is geen vastgestelde adjuvante therapie
na resectie (B1).
7.Levertransplantatie: Levertransplanta­
tie wordt niet aangeraden voor iCCA
of gecombineerd HCC-iCCA, omdat
de resultaten veel minder goed zijn
dan van andere indicaties. Lever­
transplantatie zou alleen aangeboden
moeten worden in centra die klinische
onderzoeksprotocollen hanteren met
een begeleidende adjuvante of neoad­
juvante chemotherapie (B2).
8.Loco-regionale therapie: Er zijn geen
bewezen locoregionale behandelingen
van inoperabel iCCA (B1). Externalbeam radiotherapie (EBRT) wordt
niet aangeraden als standaardthera­
pie voor patiënten met inoperabel
iCCA (B2). Transarteriële chemoembolisatie (TACE) en transarteriële
radio-embolisatie (TARE) laten een
anti-tumor effect zien met accepta­
bele toxiciteit, maar behoeven verder
onderzoek voor patiënten met een in­
operabel iCCA. Transarteriële chemoinfusie (TACI) wordt niet aangeraden
voor inoperabel iCCA (C2). Radiofre­
quente ablatie (RFA) kan overwogen
worden voor kleine, solitaire laesies
kleiner dan 3cm indien chirurgie geen
optie is, maar aanvullend wetenschap­
pelijk bewijs hiervoor is nodig (C2).
9.Systemische therapie: De combina­
tie cisplatine/gemcitabine wordt in
de klinische praktijk gebruikt voor
inoperabel iCCA. Toch zijn de ge­
publiceerde data te beperkt om deze
behandeling als standaardbehandeling
te betitelen (B2). Er is geen bewijs dat
2e lijns chemotherapie in het geval
van ziekteprogressie onder cisplatine/
gemcitabine de overleving verbetert
(B2). Gerandomiseerde, gecontroleer­
de therapeutische studies alleen voor
patiënten met iCCA zijn noodzakelijk.
Drs. L.M. Hubers en prof. dr. U. Beuers.
Afdeling Maag-, Darm- en Leverziek­
ten, Academisch Medisch Centrum te
Amsterdam
Figuur 1: Beoogd algoritme voor de behandeling van iCCA .
11
casus
casus
LEVER
De recidiverende levercyste na invasieve
behandeling: tijd voor combinatietherapie?
Een 53-jarige patiënte ontwikkelde in de loop
van een aantal maanden klachten van druk
in de bovenbuik en een snelle verzadiging
gedurende de maaltijd. Daarnaast was ze
kortademig en klaagde over een afgenomen
conditie. De voorgeschiedenis van patiënte
vermeldde hypertensie en multipele levercysten.
Bij lichamelijk onderzoek was er sprake van
hepatomegalie waarbij de lever tot circa 3 cm
onder de ribbenboog palpabel was. Laboratoriumonderzoek was niet afwijkend. Echografisch
onderzoek toonde een lever met de bekende
multipele levercysten. Opvallend was een duidelijk
grotere, dominante levercyste craniaal in de
rechter leverkwab met een maximale diameter
van 18 cm.
Figuur 1.
Coronale CT doorsnede toont een dominante levercyste voorafgaand aan de behandeling met aspiratie-sclerotherapie. Er is
sprake van verschuiving van de linker leverkwab voorbij de mediaan tot tegen de maag, een hoogstand van het rechter diafragma
en verplaatsing van de rechter nier naar caudomediaal.
Titus Wijnands,
PhD student
Radboudumc
E
r werd besloten tot een expectatief beleid. Na enkele
maanden werd middels een follow-up CT scan verdere
toename van de cystediameter tot 20 cm gezien. Door
de druk van de levercyste reikte de linker leverkwab voorbij
de mediaan tot tegen de maag. Daarnaast was er sprake van
een hoogstand van het rechter diafragma en een verplaatsing
van de rechter nier naar caudomediaal (Figuur 1). Wegens de
aanhoudende klachten en groei van deze forse levercyste werd
patiënte verwezen naar ons centrum voor behandeling.
In overleg met de interventieradiologie werd besloten de
symptomatische levercyste te behandelen middels aspiratiesclerotherapie. Na drainage van 2,5 liter cystevocht werd de
levercyste tien minuten gespoeld met ethanol (96%; 50 ml).
Bespreking
Er wordt geschat dat circa 2.5-11% van de bevolking één of
meerdere levercysten heeft.(1) Door een constante vochtpro­
ductie in de cyste kan deze dermate in volume toenemen dat
er klachten ontstaan. Indien er sprake is van een grote sympto­
matische levercyste (> 5 cm), kan aspiratie-sclerotherapie als
behandeling worden ingezet.(2)
therapie met pasireotide te verminderen om zo de effectiviteit
van deze behandeling te vergroten.
Graag vragen wij uw aandacht voor dit onderzoek. Gezien
het lage aantal van patiënten met een grote, symptomatische
levercyste roepen wij u op om mogelijke kandidaten naar ons
door te verwijzen voor eventuele deelname aan onze trial.
Voor nadere informatie verwijzen wij u naar onze oproep
geplaatst op de NVH website: www.nvh.nl/klinische-studies
Drs. Titus F.M. Wijnands, afdeling MDL,
Radboudumc, Nijmegen
Prof. dr. Leo J. Schultze Kool, afdeling Radiologie,
Radboudumc, Nijmegen
Prof. dr. Joost P.H. Drenth, afdeling MDL,
Radboudumc, Nijmegen
Referenties
1.Larssen TB, Rorvik J, Hoff SR, Horn A, Rosendahl K. The occurrence of asymptomatic and symptomatic simple hepatic
cysts. A prospective, hospital-based study. Clinical radiology.
2005;60(9):1026-9. Epub 2005/08/30.
Deze behandeling is ongecompliceerd verlopen en patiënte
kon de volgende dag worden ontslagen uit ons ziekenhuis.
Een maand na behandeling zagen wij patiënte opnieuw. De
klachten van druk in de bovenbuik en dyspnoe waren duide­
lijk afgenomen. De conditie van patiënte was langzaam ver­
beterd, echter de klacht van vroege verzadiging persisteerde.
Echografisch zagen wij dat de levercyste zich opnieuw gevuld
had tot een doorsnede van 16 cm. Gedurende de daaropvol­
gende maanden zagen we geen verdere afname van de lever­
cyste. In overleg met patiënte werd besloten vooralsnog geen
volgende behandeling uit te voeren. Echter, bij recidiverende
of toenemende klachten zal een tweede aspiratie-sclerothera­
pie met patiënte besproken worden.
Aspiratie-sclerotherapie is een veilige en minimaal invasieve
behandeling waarbij de levercyste door de interventieradio­
loog echogeleid percutaan wordt gedraineerd. Na uitsluiting
van eventuele lekkage met behulp van contrast (galwegen of
peritoneale holte), wordt de levercyste gespoeld met een scle­
rosant. Als sclerosant wordt ethanol (96%) het meest frequent
toegepast. Middels deze sclerotherapie wordt het vochtprodu­
cerende cyste epitheel gedestrueerd wat leidt tot afname van
de levercyste diameter.(3, 4)
Ondanks goede resultaten lijkt het volumereducerende effect
van aspiratie-sclerotherapie te worden beperkt door reaccu­
mulatie van vocht in de cyste direct na de behandeling.(3) Met
name bij grotere levercysten lijkt een enkele interventie vaak
niet afdoende. Dit leidt in veel gevallen tot een tweede of derde
behandeling alvorens voldoende reductie is bereikt.
2.Drenth JP, Chrispijn M, Nagorney DM, Kamath PS, Torres VE.
Medical and surgical treatment options for polycystic liver
disease. Hepatology. 2010;52(6):2223-30. Epub 2010/11/26.
3.Larssen TB, Rosendahl K, Horn A, Jensen DK, Rorvik J. Singlesession alcohol sclerotherapy in symptomatic benign hepatic
cysts performed with a time of exposure to alcohol of 10 min:
initial results. European radiology. 2003;13(12):2627-32. Epub
2003/09/05.
4.Benzimra J, Ronot M, Fuks D, Abdel-Rehim M, Sibert A, Farges
O, et al. Hepatic cysts treated with percutaneous ethanol
sclerotherapy: time to extend the indications to haemorrhagic
cysts and polycystic liver disease. Eur Radiol. 2014. Epub
2014/02/25.
5.Masyuk TV, Masyuk AI, Torres VE, Harris PC, Larusso NF. Octreotide inhibits hepatic cystogenesis in a rodent model of polycystic liver disease by reducing cholangiocyte adenosine 3’,5’-cyclic
Graag zouden we de effectiviteit van aspiratie-sclerotherapie
willen verbeteren door deze te combineren met een soma­
tostatine-analoog. Basaal onderzoek heeft aangetoond dat
somatostatine-analogen de cystevocht productie kunnen
afremmen.(5) In daaropvolgende klinische studies werd het
remmende effect van lanreotide en octreotide op het levervo­
lume aangetoond bij patiënten met polycysteuze lever­ziekte.(6) Recent is een derde somatostatine-analoog, pasireoti­
de (SOM230), geïntroduceerd. Pasireotide is een langwerkend
somatostatine-analoog met een hogere affiniteit voor somato­
statine receptoren dan de eerder beschreven analogen.(7, 8)
Wij willen middels een gerandomiseerd, dubbelblind en
placebo-gecontroleerde trial (SCLEROCYST, clinicaltrials.gov:
NCT02048319) het gecombineerde reducerende effect van
pasireotide en aspiratie-sclerotherapie op de levercyste bestu­
deren. Ons doel is om de vochtproductie na aspiratie-sclero­
12
LEVER NR 3 SEPTEMBER
monophosphate. Gastroenterology. 2007;132(3):1104-16.
Epub 2007/03/27.
6.Gevers TJ, Inthout J, Caroli A, Ruggenenti P, Hogan MC, Torres
VE, et al. Young women with polycystic liver disease respond
best to somatostatin analogues: a pooled analysis of individual
patient data. Gastroenterology. 2013;145(2):357-65 e1-2. Epub
2013/05/15.
7.Masyuk TV, Radtke BN, Stroope AJ, Banales JM, Gradilone SA,
Huang B, et al. Pasireotide is more effective than octreotide in
reducing hepatorenal cystogenesis in rodents with polycystic
kidney and liver diseases. Hepatology. 2013;58(1):409-21.
Epub 2012/11/23.
8.Schmid HA. Pasireotide (SOM230): development, mechanism of
action and potential applications. Molecular and cellular endocrinology. 2008;286(1-2):69-74. Epub 2007/11/06.
13
Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige
standaardtherapie* de volgende significante voordelen:
58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1
50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1
verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij
patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2
NI E U
W
* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten.
Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.
Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.
XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann
groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.
ALERT
LEVER
Robuuste bescherming tegen
recidiverende episodes van
hepatische encefalopathie 1
alert
Interferonvrije behandeling van hepatitis C
H
et tijdperk van behandeling van hepatitis C zonder
Peginterferon (Peg) is definitief begonnen. Jaren­
lang moesten patiënten met chronische hepatitis C
zware behandelingen doorstaan met op interferon gebaseerde
therapie met matig resultaat. Zodra de registratie en vergoe­
ding geregeld is kunnen we de meeste patiënten zeer binnen­
kort met een veel kortere behandeling met direct antivirale
middelen (DAA´s) met relatief weinig bijwerkingen meestal
definitief virusvrij krijgen (SVR12, oftewel geen aantoonbaar
HCV-RNA in bloed 12 weken na behandeling). De behan­
deling bestaat uit verschillende combinaties van een Prote­
aseremmer (…Previr), een NS5Aremmer (…..Asvir), een
NS5Bremmer (….Buvir) en eventueel Ribavirin (RBV).
In de VALENCE trial werden 419 patiënten (21% cirrose, 58%
eerder behandeld met Peg-RBV) met genotype 2 of 3 behan­
deld met de NS5Bremmer Sofosbuvir (SOF) en RBV. Bij geno­
type 2 werd SVR12 bereikt bij 68/73=93% (95% Betrouwbaar­
heids Interval 85-98) met 12 weken SOF/RBV. Bij genotype 3
werd SVR12 bereikt bij 213/250= 85% (80-89) met 24 weken
SOF/RBV, 91% zonder en 68% met cirrose.
In de ION-1 trial, een fase 3 open-label trial, werden niet eer­
der behandelde (naïeve) chronische HCV genotype patiënten
gerandomiseerd naar behandeling met een combinatietablet
met Ledipasvir (LDV) een NS5Aremmer) en Sofosbuvir 12 of
24 weken, met of zonder ribavirin (dus 4 armen).
Van de 865 patiënten had 16% cirrose, was 12% negroïde, en
had 67% genotype 1a. SVR12 werd bereikt na 12 weken SOF/
LDV bij 99%(95% betrouwbaarheids interval [CI], 96-100);
97%(94-99) na 12 weken LDV/SOF/RBV; 98%(95-99) na 24
weken SOF/LDV en 99% (97-100) na 24 weken LDV/SOF/
RBV.
In de ION-2 trial (open-label fase 3) werden HCV genotype
1 patiënten behandeld die eerder met Peginterferon (IFN)/
RBV met of zonder een proteaseremmer (telaprevir of boce­
previr) niet definitief virusvrij werden gerandomiseerd naar
herbehandeling met LDV/SOF 12 of 24 weken, met of zonder
RBV (4 armen). Van de 440 patiënten had 20% cirrose, en
79% genotype 1a. Ook hier hoge SVR12 percentages: voor 12
weken LDV/SOF 95% (87-97); na 12 weken LDV/SOF/RBV
96% (91-99); na 24 weken LDV/SOF en LDV/SOF/RBV beide
99% (95-100).
In de ION-3 trial (open-label fase 3) werden 647 naïeve geno­
type 1 patiënten zonder cirrose gerandomiseerd naar 8 weken
LDV/SOF, 8 weken LDV/SOF/RBV of 12 weken LDV/SOF. De
SVR12 was 95%(90-97), 93%(89-96) en 95%(92-98) respec­
tievelijk. Het 8 weken schema met LDV/SOF was statistisch
niet-inferieur. Bijwerkingen traden vaker op in de groep met
ribavirin.
In de SAPPHIRE-I studie werden de proteaseremmer ABT-
450 met ritonavir-boosting (ABT-450-r), NS5A remmer
ombitasvir (=ABT-267) en de nonnucleoside NS5B polyme­
raseremmer dasabuvir (=ABT-333) en RBV gecombineerd bij
631 naïeve genotype 1 patiënten zonder cirrose in een dubbel­
blinde, gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie met
3:1 randomisatie. De ABT-450/r en ombitasvir werd in 1 tablet
1x daags gecombineerd, dasabuvir werd 2x daags gedurende
12 weken gegeven. SVR12 werd vergeleken met historische
SVR12 met Peg/RBV/telaprevir; bijwerkingen werden met de
placebogroep vergeleken. SVR12 werd bereikt in 96.2% (94.597.9), (95.3% bij genotype 1a en 98.0% bij genotype 1b, hoger
dan in historische controle patiënten. Slechts 0.2% en 1.5%
werd weer HCV RNA positief tijdens resp. na behandeling.
In de SAPPHIRE-II studie werden 394 patiënten met chro­
nische HCV genotype 1 die eerder geen SVR hadden herbe­
handeld met dezelfde studieopzet als in SAPPHIRE-I. SVR12
werd bereikt in 286/297 patiënten, dus 96.3% (95% betrouw­
baarheidsinterval, 94.2- 98.4), superieur aan historische
controles. Percentages SVR12 waren 95.3% na eerdere relapse,
100% na eerdere partiële respons, en 95.2% na eerdere nulrespons. Jeuk trad vaker (bij 13.8%) op dan bij placebo (5.2%)
(p=0.03).
In de TURQOISE studie werd dezelfde 3-drug combinatie
als in de SAPPHIRE studies gedurende 12 of 24 weken bij
patiënten met HCV genotype 1 en cirrose toegepast met een­
zelfde studie- opzet. Na 12 weken behandeling werd SVR12
bereikt bij 191/208 patiënten, dus 91.8% (97.5% CI 87.696.1), na 24 weken behandeling was dit 165/172 patiënten,
dus 95.5%(92.6-99.3). Deze percentages waren superieur aan
historische SVR12 met Peg/RBV/telaprevir.
Vermoeidheid, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, jeuk
en diarree waren de meest voorkomende bijwerkingen. Ane­
mie trad vooral op als RBV bijgegeven werd. Zeer weinig men­
sen stopten de behandeling. Meer studies, ook in bijzondere
patiëntgroepen als met HIV coinfectie, na levertransplantatie
of met nierinsufficiëntie geven soortgelijke resultaten en zijn
deels nog in volle gang met deze en andere combinaties van
DAA’s tegen HCV. Een nieuw tijdperk is aangebroken.
Prof. dr. Bart van Hoek, MDL-arts, LUMC, Leiden
Referenties:
Zeuzem S et al. New Engl J Med 2014; 370: 1993-2001. (VALENCE)
Afdhal et al. New Engl J Med 2014; 370: 1889-98-10. (ION-1)
Afdhal et al. New Engl J Med 2014; 370: 1483-93. (ION-2)
Kowdley KV et all. New Engl J Med 2014; 370: 1879-88.(iON3)
Feld JJ et al. New Engl J Med 2014; 370: 1594-1603. (Sapphire-I)
Zeuzem S et al. New Engl J Med 2014; 370; 1604-14. (Sapphire II)
Poordad F et al. New Engl J Med 2014: 370: 1973-82. (Turquoise II)
15
Ursofalk 500 mg
Virale hepatitis als light motief in het
professionele leven van Henk Reesink
LEVER
uit de oude doos
®
Ursofal ®
k 500 m
g Table
t
t.o.v. U
rsofalk®
250
In de rubriek ‘Lever uit de
oude doos’ blikken we terug
in de tijd en laten bijzondere
personen, gebeurtenissen
en ontwikkelingen uit de
hepatologische wereld de
revue passeren. Dit kan zowel
op nationaal en internationaal
niveau zijn. Dit keer een
persoonlijke verhaal van Henk
Reesink over zijn ervaringen in
de hepatitis-research’
mg cap
sules
W
at was er bekend over virale
hepatitis begin 70er jaren?
HBsAg was als marker
voor het hepatitis B virus (HBV) door
de latere Nobelprijs winnaar Baruch
Blumberg en Alfred Prince ontdekt,
maar betrouwbare en gevoelige tests
ontbraken om HBV aan te tonen en van
de klinische ziekte was alleen bekend
dat het een langere incubatietijd had
dan ‘infectieuze hepatitis’ (veroorzaakt
door het naderhand ontdekte hepatitis
A virus (HAV) door Robert Purcell van
de NIH), zoals uit de studies van Saul
Krugman bij geretardeerde kinderen
✔ UDCA is eerste keuze bij de behandeling van
✔ Hogere dosering dan capsules, dus minder eenheden
patiënten met Primaire Biliaire Cirrose (PBC).1
per dag.3
✔ Bevat het actieve bestanddeel ursodeoxycholzuur.
✔ Ook beschikbaar in 250 mg capsule en 50 mg/ml
✔ 45,3% van de patiënten geeft de voorkeur aan tabletten.2
suspensie.
Ursofalk 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose
Het resultaat van steeds beter willen worden
www.drfalkpharma.nl
Productinformatie zie elders in dit blad
3
63-2014-NL
®
in de Willebrook State School (New
York) in de jaren 60 was gebleken. Als
een van mijn eerste onderzoeksprojec­
ten ontwikkelde ik begin jaren 70 een
zogenaamde passieve hemagglutinatie
inhibitie test om HBsAg aan te tonen in
bloed van donors, met als doel ont­
vangers van bloed te vrijwaren tegen
HBV infectie. Omdat inmiddels ook
antistoffen tegen HBsAg aangetoond
konden worden, was het mogelijk om
van donorplasma met een hoge titer
aan anti-HBs antistoffen een specifiek
immunoglobuline preparaat tegen HBV
(HBIG) te ontwikkelen. HBIG werd als
eerste getest bij pasgeborenen van HB­
sAg positieve moeders die drager waren
van HBV. Na de geboorte werden de
kinderen van deze moeders behandeld
met HBIG injecties, waarbij bleek dat
de infectie kon worden voorkomen,
terwijl het grootste deel van onbehan­
delde kinderen chronisch geïnfecteerd
werden met HBV. (1) Eind jaren 70
werd door het CLB een plasma vaccin
tegen hepatitis B ontwikkeld, waarbij ik
verantwoordelijk was voor de klinische
validatie van dat vaccin en de resultaten
hiervan vormden een onderdeel van
mijn proefschrift in 1980. Uit dubbel­
blind, placebo gecontroleerde studies
bleek dit vaccin bij risicogroepen (ho­
moseksuele mannen, nierdialyse patiën­
ten en pasgeborenen van HBV positieve
moeders) een uitstekende bescherming
te bieden. (2,3,4). Ondanks het screenen
van al het donorbloed op HBV, bleek
in de jaren 80 met name in de VS een
deel van de ontvangers van bloed toch
nog een chronische vorm van hepati­
tis te ontwikkelen, die niet door HBV
of HAV infectie werd veroorzaakt en
derhalve non-A/non-B (NANB) hepa­
titis werd genoemd en naar men toen
aannam door een of meerdere virussen
werd veroorzaakt.
Vele pogingen om een test te ontwik­
kelen om NANB agens aan te tonen
faalden en het lukte pas eind jaren 80
de groep van Michael Houghton van de
Fa. Chiron in de VS een prototype test
te ontwikkelen om NANB agens aan te
tonen. In de jaren 80 was in samenwer­
king met de GGD Amsterdam, AMC
en CLB/ Bloedbank Amsterdam net
een groot epidemiologisch onderzoek
verricht bij openhartchirurgie patiënten
om vast te stellen of NANB hepatitis
ook door donorbloed in Nederland
kon worden overgedragen. De studie
was juist afgerond en een panel van
klinische NANB patiënten uit deze
studie werd met bijpassende contro­
les onder code naar Chiron gestuurd,
waarbij bleek dat voor de eerste keer
aangetoond kon worden dat praktisch
alle NANB patiënten reactief waren in
deze experimentele test en alle contro­
les negatief (5). Naderhand bleek dat ook
de NANB veroorzakende donors juist
geïdentificeerd konden worden met
deze test (6). NANB werd omgedoopt
tot hepatitis C virus (HCV) en bleek
verantwoordelijk voor praktisch alle
gevallen van klinische NANB hepatitis.
Kort na deze ontdekking konden er in
het CLB ook voor de eerste keer PCR
tests ontwikkeld worden om HCV-RNA
aan te tonen en werden er door de far­
maceutische industrie ELISA anti-HCV
Lees verder op pagina 19.
Het Hepatitis C virus
17
In het AMC werden vervolgens alle
patiënten met onbegrepen chronische
leverfunctiestoornissen getest op HCV.
Een effectieve therapie bestond in die
tijd nog niet en chronische hepatitis
C patiënten werden weinig succes­
vol (aanvankelijk in studieverband)
Tabletten Telaprevir van 375 mg
Zuidlaren (8,9). Zoals bekend komen er
in 2014 en volgende jaren verschillende
combinaties van DAA’s beschikbaar
waarmee, zonder interferon, praktisch
alle patiënten binnen een periode van 3
maanden genezen kunnen worden van
hun HCV infectie.
Terugblikkend voel ik mij bevoor­
recht dat ik mijn onderzoek naar virale
hepatitis in een periode heb kunnen
doen, waarin praktisch al deze virussen
ontdekt werden, besmetting via bloed
kan worden voorkomen en patiënten
met hepatitis C thans kunnen worden
genezen. Ik hoop dat in de toekomst
ook patiënten met een chronische HBV
infectie genezen kunnen worden en de
research binnen het AMC is hier dan
ook vooral op gericht.
Dr. H.W. Reesink, internist
Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten,
AMC Amsterdam
Over Dr. H. Reesink:
Na zijn artsexamen in 1969 heeft hij zich gespecialiseerd in bloed-
nistration of hepatitis-B vaccine and hepatitis-B immunoglobulin.
transfusie geneeskunde in het toenmalige Centraal Laboratorium voor
Double-blind randomised placebo-controlled study. Wong VC, Ip
de Bloedtransfusiedienst (CLB, rechtsopvolger Sanquin) in Amster-
HM, Reesink HW, Lelie PN, Reerink-Brongers EE, Yeung CY, Ma HK.
dam. In 1973 werd hij medisch directeur van de bloedbank in Amsterdam en heeft deze taak, met een onderbreking van 4 jaar in verband
Lancet. 1984 28;1(8383):921-6.
5.Anti-hepatitis C antibodies and non-A, non-B post-transfusion
opleiding tot internist, tot 1999 vervuld. Vanaf 1983 tot 2005 was hij
hepatitis in The Netherlands. van der Poel CL, Reesink HW, Lelie
tevens als internist verbonden aan het Prinsengrachtziekenhuis dat
PN, Leentvaar-Kuypers Choo QL,Kuo G, Houghton M. Lancet.
in de jaren 90 fuseerde met het OLVG in Amsterdam. Ook is hij sinds
1983 middels een kleine deeltijd aanstelling werkzaam bij het AMC,
1989;2(8658):297-8
der Poel CL, Reesink HW, Schaasberg W, Leentvaar-Kuypers A,
werkzaam, met als aandachtsgebied virale hepatitis.
Bakker E, Exel-Oehlers PJ, Lelie PN.Lancet. 1990;335(8689):55860.
1.Prevention of chronic HBsAg carrier state in infants of HBsAg-
950: a phase Ib, placebo-controlled, randomized study. Reesink
HW, Zeuzem S, Weegink CJ, Forestier N, van Vliet A, van de We-
Reerink-Brongers EE, Lafeber-Schut BJ, Kalshoven-Benschop J,
tering de Rooij J, McNair L, Purdy S, Kauffman R, Alam J, Jansen
2.Efficacy of a heat inactivated hepatitis B vaccine in male ho-
PL.Gastroenterology. 2006;131(4):997-1002.
8.Rapid HCV-RNA decline with once daily TMC435: a phase I study
mosexuals: outcome of a placebo controlled double blind trial.
in healthy volunteers and hepatitis C patients. Reesink HW,
Coutinho RA, Lelie N, Albrecht-Van Lent P, Reerink-Brongers EE,
Fanning GC, Farha KA, Weegink C, Van Vliet A, Van ‘t Klooster
Stoutjesdijk L, Dees P, Nivard J, Huisman J, Reesink HW.Br Med J .
G, Lenz O, Aharchi F, Mariën K, Van Remoortere P, de Kock H,
1983;286(6374):1305-8
Broeckaert F, Meyvisch P, Van Beirendonck E, Simmen K, Verloes
3.Efficacy of heat-inactivated hepatitis B vaccine in haemodialysis
patients and staff. Double-blind placebo-controlled trial. Desmyter
R.Gastroenterology. 2010;138(3):913-21
9.Treatment of HCV infection by targeting microRNA. Janssen HL,
J, Colaert J, De Groote G, Reynders M, Reerink-Brongers EE, Lelie
Reesink HW, Lawitz EJ, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Patel K,
PN, Dees PJ, Reesink HW. Lancet. 1983;2(8363):1323-8.
van der Meer AJ, Patick AK, Chen A, Zhou Y, Persson R, King
4.Prevention of the HBsAg carrier state in newborn infants of
mothers who are chronic carriers of HBsAg and HBeAg by admi-
18
7.Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-
positive mothers by hepatitis B immunoglobulin. Reesink HW,
Brummelhuis HG. Lancet. 1979;2(8140):436-8.
Leveronderzoek vanuit chirurgisch perspectief:
De Maastrichtse AH Erlebnis
D
e vakgroep Algemene Heel­
kunde (AH) omvat een kli­
nische afdeling, gehuisvest in
het Academisch Ziekenhuis Maastricht,
en een onderzoeksafdeling binnen de
Faculty of Health, Medicine and Life
Sciences van de Universiteit Maastricht.
Een nauwe samenwerking tussen clinici
en basale wetenschappers binnen de
verschillende chirurgische specialisaties
vormt de basis van de lange traditie
in translationeel onderzoek van de
vakgroep. Zowel de zorg voor pati­
ënten met leveraandoeningen als het
hepatologisch onderzoek vindt primair
plaats binnen het cluster HepatoPancreato-Biliaire (HPB) Chirurgie,
onder de supervisie van HPB chirurgen
Kees Dejong (kliniek) en Steven Olde
Damink (research). Met ongeveer 130
leverresecties, 60 pancreasoperaties en
een variëteit aan andere ingrepen op
HPB gebied, is Maastricht één van de
grootste HPB eenheden in Nederland.
Het streven is dat alle patiënten in we­
tenschappelijk onderzoek participeren,
hetzij in outcomes research, hetzij in
translationeel onderzoek.
onderzoekers in diverse stadia van hun
wetenschappelijke loopbaan.
Het darm-leveronderzoek binnen de
vakgroep AH richt zich o.a. op de rol
van galzouten (PIs: Peter Jansen, Steven
Olde Damink, Frank Schaap) en inter­
mediair aminozuur metabolisme (PIs:
Kees Dejong, Marcel van de Poll, Steven
Olde Damink) in darm- en leverho­
meostase. Daarnaast is er aandacht voor
de rol van het microbioom, kort-keten
vetzuren en het complement systeem
in NAFLD en de septische patiënt (PIs:
Sander Rensen, Kees Dejong), en de
rol van de Paneth cel in darmbarrière
integriteit (PIs: Kaatje Lenaerts, Kees
Dejong). Naast dierexperimenteel
onderzoek maken de onderzoekers
gebruik van chirurgische modellen
(bijv. humaan darm ischemie/reperfusie
model) en materialen die tijdens chirur­
gische ingrepen verkregen worden (bijv.
bloedafname op meerdere plaatsen in
de toe- en afvoer naar de darm en lever
om de uitwisseling van metabolieten
tussen organen te bestuderen). Het
klinisch leveronderzoek richt zich op
het voorkomen van leverfalen, de rol
van pre-operatieve beeldvorming in het
verbeteren van de veiligheid van lever­
resecties, de invloed van sarcopenie en
cachexie op het chirurgische trauma, en
de optimalisatie van het peri-operatieve
herstel (ERAS, Enhanced Recovery After
Surgery; PIs: Kees Dejong, Steven Olde
Damink, Ronald van Dam).
De lever-georiënteerde promovendi
onderzoeken de volgende thema’s: de
gevolgen van verstoorde galzoutsigna­
lering voor darm- en leverfunctie in
patiënten met een onderbreking van
de enterohepatische kringloop (Kiran
Koelfat); de rol van galzout(toxiciteit)
in small-for-size syndroom en post-re­
sectioneel leverfalen (Kim van Mierlo);
de gevolgen van sinusoidaal obstructie
syndroom in leverchirurgie en colorec­
tale metastase biologie (Junfang Zhao);
de rol van microbiota en kort-keten
vetzuren in interorgaan metabolisme in
Lees verder op pagina 20.
6.Infectivity of blood seropositive for hepatitis C virus antibodies. van
afdeling Maag, Darm en Leverziekten. Sinds 2005 is hij daar full time
Referenties
op locatie
tests ontwikkeld, waarmee sinds 1992 al
het donorbloed effectief gescreend kon
worden en in de kliniek HCV infectie
kon worden vastgesteld bij patiënten.
behandeld met interferon, en later met
Peg-interferon.
In 2003 kwam ik in contact met het
biotechnologie bedrijf Vertex uit de VS
die een experimentele HCV protease­
remmer VX-950 (het latere Telaprevir)
ontwikkeld had. In 2004/05 werden de
eerste fase 1 onderzoeken gedaan in
Nederland en Duitsland, waarbij bleek
dat VX-950 als monotherapie bin­
nen enkele dagen 4 log daling liet zien
van HCV-RNA en gecombineerd met
Peg-IFN zelfs 5,5 log. De eerste pre­
sentatie van mij hierover in 2005 op de
DDW in Chicago sloeg in als een bom
en leidde tot de verdere ontwikkeling
van zogenaamde ‘direct acting antivi­
ral’(DAA) medicijnen die ingrijpen op
de replicatie van HCV in de levercel (7).
Nadien werden nog vele andere nieuwe
medicijnen tegen HCV infectie in fase 1,
2 en 3 studies onderzocht in het AMC,
in samenwerking met onder anderen
het EMC en PRA-International in
LEVER
Vervolg van pagina 17.
BD, Kauppinen S, Levin AA, Hodges MR. N Engl J Med. 2013
May;368(18):1685-94.
LEVER NR 3 SEPTEMBER
Het hepatologisch onderzoek wordt uit­
gevoerd door de wetenschappelijke staf­
leden, PhD studenten en studenten die
vanuit het geneeskundig of biomedisch
curriculum een wetenschappelijke stage
lopen. De groep wordt aangevuld door
hoogleraar Peter Jansen die ondanks (of
dankzij?) zijn emeritaat, wetenschap­
pelijk nog zeer actief is én het hoge
Noorden, het vlakke Midden en het
heuvelachtige Zuiden van hepatologisch
Nederland met elkaar verbindt. Naast de
gangbare onderzoeksfaciliteiten beschikt
de vakgroep over een modern analy­
tisch laboratorium (PIs: Hans van Eijk,
Frank Schaap) voor massaspectrome­
trische beeldvorming en bepalingen ten
behoeve van eigen onderzoek en dat van
derden. Kenmerkend voor de vakgroep
is de dynamische mix van enthousiaste
Staand, v.l.n.r.: Victor van Woerden, Livia Smits, Kim van Mierlo, Kiran Koelfat, Frank Schaap,
Evelien Neis, Peter Jansen, Junfang Zhao. Zittend, v.l.n.r.: Hans van Eijk, Sander Rensen,
Ronald van Dam, Kees Dejong, Steven Olde Damink, David van Dijk, Marcel van de Poll.
Niet op de foto: Kaatje Lenaerts, Martijn Arts, Liliane Mpabanzi, Marielle Coolsen, en Edgar
Wong-Lun-Hing.
19
Vervolg van pagina 19.
de normale en septische patiënt (Evelien
Neis); de karakterisering van tumor
heterogeniteit van cholangiocarcino­
men middels MALDI imaging (Martijn
Arts); de modulatie van nierammoniak
excretie tijdens hyperammonemie
(Liliane Mpabanzi); de rol van ERAS
programma’s in de HPB chirurgie (Ma­
rielle Coolsen, Edgar Wong-Lun-Hing,
Victor van Woerden); en tenslotte de rol
van sarcopenie en kankercachexie in de
HPB patiënt (David van Dijk).
Het Maastrichtse leverteam gelooft sterk
in multidisciplinaire samenwerking en
internationalisering. Tegen die achter­
grond wordt gewerkt aan nog inten­
sievere samenwerking met de MaagDarm- Leverziekten (Ger Koek), waarbij
het plan is een gezamenlijke klinische
verpleegafdeling te creëren. Deze initi­
atieven en de samenwerking met het
HPB team in Aken in het kader van
het Euregionaal HPB Centrum AkenMaastricht, scheppen enorme kansen
voor het uitbouwen van het hepatolo­
gisch onderzoek in het uiterste zuiden
van Nederland. Op naar een volgende
AH Erlebnis!
Frank Schaap, Steven Olde Damink,
Kees Dejong
van eigen bodem
VAN EIGEN BODEM
In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH-leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan
NVH-leden zijn toegekend.
Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, 2) er een
duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100
woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award!
LEVER
Sven van IJzendoorn
Characterization and treatment of persistent hepatocellular
secretory failure
van Dijk R, Kremer AE, Smit W, van den Elzen B, van Gulik T,
Gouma D, Lameris JS, Bikker H, Enemuo V, Stokkers PC, Feist
M, Bosma P, Jansen PL, Beuers U. Liver Int. 2014 Jun 6.
Hepatocellulair secretiefalen geïnduceerd door drugs, toxines
of transiente biliaire obstructie kan soms maanden na verwij­
deren van het uitlokkend agens bestaan en letaal eindigen zon­
der levertransplantatie. We hebben 13 patiënten met ernstig
persisterend hepatocellulair secretiefalen (PHSF; serum bili­
rubin 264-755 μmol/L) gekarakteriseerd en behandeld met de
‘pregnane X receptor’ (PXR) agonist, rifampicin (300 mg/d).
10/13 patiënten hadden een normale γGT en 3/6 patiënten
met normale γGT waren bij genetisch screening positief voor
ATP8B1 of ABCB11 mutaties. Serum bilirubin daalde na 1–10
weken behandeling < 33 μmol/L in alle patiënten met PHSF.
Rifampicin induceerde in vitro expressie van biotransformatie
fase 1-3 enzymes/carriers.
Pruritus in cholestasis: Facts and fiction
Beuers U, Kremer AE, Bolier R, Oude Elferink RP. Hepatology.
2014 Jul;60(1):399-407.
Jeuk is een vaak voorkomend symptoom bij patiënten met
cholestatische leverziekten. Recente bevindingen tonen dat ly­
sophosphatidzuur (LPA), een potente neuronale activator, en
autotaxine (ATX; ectonucleotide pyrophosphatase/phospho­
diesterase 2), het enzyme dat LPA vormt, belangrijke elemen­
ten van de lang gezochte pruritogene signaalketen presenteren
bij cholestatische patiënten met jeuk. Serum ATX correleert
met jeuk activiteit en reageert op therapeutische interventies.
20
In deze review vatten we de actuele kennis samen over signal
transmissie gerelateerd aan jeuk en over pruritogen candida­
ten bij cholestase. We discussiëren ook evidence-gebaseerde en
experimentele therapeutische benaderingen voor cholestati­
sche patiënten met jeukklachten.
Rapamycin and Everolimus Facilitate Hepatitis E Virus
Replication: Revealing a Basal Defense Mechanism of PI3KPKB-mTOR Pathway
Zhou X, Wang Y, Metselaar HJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP,
Pan Q. J Hepatol. 2014 May 22.
Humans are frequently exposed to hepatitis E virus (HEV).
Nevertheless, the disease mainly affects pregnant women and
immunocompromised individuals, including organ transplant
recipients. This study demonstrated that mTOR inhibitors
including rapamycin and everolimus that are used as immu­
nosuppressants for organ recipients can facilitate HEV repli­
cation. Targeting a series of up- and down-stream elements
of mTOR signaling further revealed an effective basal defense
mechanism of PI3K-PKB-mTOR pathway against HEV. This
discovery has shed new light on HEV-host interaction and
bears significant implications in managing immunosuppres­
sion in HEV-infected organ transplantation recipients.
Chronic hepatitis E in solid-organ transplantation: the key
implications of immunosuppressants
Wang Y, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. Curr Opin
Infect Dis. 2014 Jun 23.
Solid-organ recipients infected with hepatitis E virus (HEV)
bear an extremely high risk of developing chronic hepatitis.
LEVER NR 3 SEPTEMBER
Immunosuppressive medication universally used to prevent
organ rejection appears to be a main risk factor for developing
chronic infection. This article overviewed and emphasized
the current clinical and experimental evidence regarding the
key implications of immunosuppressants in chronic hepatitis
E. On the basis of the current evidence, it remains impossible
to define an optimal immunosuppressive protocol for these
HEV-infected patients. However, the realization of this clinical
issue and the initiation of translational research using cell
culture models of HEV have been represented as milestones in
this field.
New canine models of copper toxicosis: diagnosis, treatment
and genetics
Fieten H, Penning LC, Leegwater PA, Rothuizen J. Ann N Y
Acad Sci. 2014 May; 1314:42-8
In the Bedlington terrier, copper toxicosis is caused by an
autosomal recessive mutation in the COMMD1 gene. Recently
a complex hereditary form of copper associated hepatitis was
recognized in the Labrador retriever. In this breed, an inter­
play between genetic susceptibility and exposure to copper,
leads to clinical copper toxicosis. Genes involved in copper
metabolism are highly conserved over species, thus newly
identified gene mutations in the dog may help unravel the ge­
netic complexity of different human forms of copper toxicosis.
Furthermore, increasing knowledge with respect to diagnosis
and treatment strategies will benefit both dogs and humans.
Genome-wide association study identifies variants
associated with autoimmune hepatitis type 1
de Boer YS, van Gerven NM, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B,
van Erpecum KJ, Beuers U, van Buuren HR, Drenth JP, den Ouden JW, Verdonk RC,Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM,
Vrolijk JM, Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Fischer J,
Berg T, Stickel F, Sarrazin C,Schramm C, Lohse AW, WeilerNormann C, Lerch MM, Nauck M, Völzke H, Homuth G, Bloemena E, Verspaget HW, Kumar V, Zhernakova A, Wijmenga
C, Franke L, Bouma G; Dutch Autoimmune Hepatitis Study
Group, The LifeLines Cohort Study, and The Study of Health in
Pomerania. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):443-452.e5.
De etiologie van auto-immuun hepatitis (AIH) is grotendeels
onbekend. In deze ‘genome-wide association study’ in een
gecombineerd Nederlands en Duits cohort van 1.100 AIH
patienten en 17.539 controles vinden we een sterke associatie
tussen AIH en genen die coderen voor human leukocyte anti­
gen (HLA)-DR3 en -DR4. Daarnaast vinden we dat variaties
in de genen SH2B3 en CARD10 waarschijnlijk ook een rol te
spelen bij het ontstaan van AIH. Deze bevindingen wijzen op
een complexe immunogenetische basis voor AIH en verto­
nen overlap met primaire scleroserende cholangitis (PSC) en
primaire biliare cirrose (PBC).
Viral Hepatitis C Therapy: Pharmacokinetic and
Pharmacodynamic Considerations
Clara T.M.M. de Kanter, Joost P.H. Drenth, Joop E. Arends,
Henk W. Reesink, Marc van der Valk, Robert J. de Knegt, David
M. Burger. Clin Pharmacokinet (2014) 53:409–427
Chronic Hepatitis C is a global health problem. To prevent or
reduce complications, the hepatitis C virus (HCV) infection
needs to be eradicated. There have been several developments
in treating these patients since the discovery of the virus. On
January 1, 2014, the drugs that are approved for treatment
of chronic HCV infection are peginterferon alfa, ribavirin,
boceprevir, telaprevir, simeprevir and sofosbuvir. We provide
a review on the clinical pharmacokinetics and pharmacodyna­
mics of these agents and will briefly discuss chronic hepatitis
C treatment in special patient populations, such as patients
with liver cirrhosis, renal insufficiency, children or HCV/HIV
co-infection.
APOE*3Leiden.CETP transgenic mice as model for
pharmaceutical treatment of the metabolic syndrome
A.M. van den Hoek, J.W.A. van der Hoorn, A.C. Maas, R.M.
van den Hoogen, A. van Nieuwkoop, S. Droog, E.H. Offerman,
E.J. Pieterman, L.M. Havekes, H.M.G. Princen. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16; 537-544
We investigated the dietary conditions to induce the features
of the metabolic syndrome including non-alcoholic fatty liver
disease (NAFLD) in APOE*3Leiden.CETP (E3L.CETP) mice
and whether the response to antidiabetic and hypolipidemic
drugs is similar as in humans. Obese, IR and dyslipidemic
E3L.CETP mice were treated with antidiabetic drugs rosiglita­
zone and liraglutide, or with hypolipidemic drugs atorvastatin,
fenofibrate or niacin. Rosiglitazone and liraglutide decreased
glucose and insulin levels or IR. Liraglutide also decreased bw.
Atorvastatin, fenofibrate and niacin improved the dyslipide­
mia and fenofibrate and niacin increased HDL-cholesterol. In
addition, hepatic triglycerides were decreased by rosiglitazone
and liraglutide, and hepatic cholesterol esters by rosiglitazone
and atorvastatin. We conclude that the E3L.CETP mouse is a
promising novel translational model to investigate the effects
of drugs that affect IR, diabetic dyslipidemia and NAFLD.
Strong vaccine-induced CD8 T-cell responses have cytolytic
function in a chimpanzee clearing HCV infection
Babs E. Verstrepen, Ernst J. Verschoor, Zahra C. Fagrouch, Petra
Mooij, Natasja G. de Groot, Ronald E. Bontrop, Willy M. Bogers,
Jonathan L. Heeney and Gerrit Koopman. PLoS One. 2014 Apr
16;9(4):e95103
A single correlate of effective vaccine protection against chro­
nic HCV infection has not yet been defined. In this study, we
analyzed T-cell responses in four chimpanzees, immunized
with core-E1-E2-NS3 and subsequently infected with HCV1b.
Viral clearance was observed in one animal, while the other
three became chronically infected. In the animal that cleared
infection, NS3-specific CD8 T-cell responses were observed to
be more potent in terms of frequency and polyfunctionality.
Unique to this animal was the presence of killing-competent
CD8 T-cells, specific for NS31258-1272, being presented by
the chimpanzee MHC class I molecule Patr-A*03:01. In ad­
dition, the epitope was recognized with high affinity by the
T-cells. In the animals that became persistently infected, the
Lees verder op pagina 23.
21
Vervolg van pagina 21.
same peptide induced cytokine production by the T-cells but
no cytolytic activity could be detected. In conclusion, in the
animal that was able to clear HCV infection, vaccine-induced
killing-competent T-cells could be detected whereas no cy­
tolytic activity could be observed in the animals that became
persistently infected.
Pegasys introduceert
bij chronische HBV
IgG4-Associated Cholangitis: A Comprehensive Review
Hubers LM, Maillette de Buy Wenniger LJ, Doorenspleet ME,
Klarenbeek PL, Verheij J, Rauws EA, Van Gulik TM, Oude
Elferink RP, Van de Graaf KF, De Vries N, Beuers U. Clinical
Reviews in Allergy & Immunology (24 juni 2014).
IgG4-geassocieerde cholangitis (IAC) is een van de meest
voorkomende manifestaties van IgG4-gerelateerde ziekte.
Een typische IAC patiënt is een man van gevorderde leeftijd
die zich presenteert met geelzucht, afvallen en afwijkingen op
beeldvorming verdacht voor maligniteit of primaire sclero­
serende cholangitis. Helaas ontbreken goede diagnostische
testen. Bovendien is ons inzicht in het ontstaansmechanisme
beperkt. In deze review worden naast de klinische dilemma’s
ook de belangrijkste vragen besproken die het onderzoeksveld
tracht te beantwoorden: 1. Wat is de rol van IgG4 in IAC?
2. Tegen welke moleculaire doelwitten is de immuunreactie
gericht? 3. Is IAC een B-cel en/of T-cel gemedieerde ziekte?
Patient Guided Therapy
oftewel ‘Behandelen met voorkennis’
HBsAg loss in patients treated with peginterferon alfa-2a
and adefovir is associated with SLC16A9 gene variation and
lower plasma carnitine levels
Jansen L, de Niet A, Stelma F, van Iperen EP, van Dort KA, PlatSinnige MJ, Takkenberg RB, Chin DJ, Zwinderman AH, Lopatin
U, Kootstra NA, Reesink HW. J Hepatol. 2014 May 10.
Host genetic factors may play an important role in peginterfe­
ron-treated hepatitis B patients, but no genome-wide studies
on this subject have been published. In a genome-wide screen
of polymorphisms in 84 hepatitis B patients treated with
peginterferon and adefovir, we identified a polymorphism,
rs12356193 located in the SLC16A9 gene, which was genomewide significantly associated with HBsAg loss. Interestingly,
SLC16A9 is a carnitine efflux transporter, and patients with
HBsAg loss had significantly lower baseline carnitine levels in
plasma. In addition, we showed that carnitine limits HBVspecific T-cell proliferation in vitro. These associations may
provide new tools to select those patients who may gain the
most benefit of treatment.
still the backbone of antiviral therapy for chronic hepatitis C
virus infection in many countries. Pegylated interferon may
cause induction or aggravation of thrombocytopenia, leading
to dose reductions, early discontinuation and eventually
worse clinical outcome. We assessed associations between
interferon-induced thrombocytopenia and bleeding compli­
cations, interferon dose reductions, early treatment disconti­
nuation, as well as SVR and long-term clinical outcome. Even
in thrombocytopenic patients with chronic HCV infection
and advanced hepatic fibrosis, on-treatment bleedings are
generally mild. SVR was associated with a marked reduction
in cirrhosis-related morbidity and mortality, especially in
patients with baseline thrombocytopenia.
Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (SLC10A1)
deficiency: conjugated hypercholanemia without a clear
clinical phenotype
Vaz FM, Paulusma CC, Huidekoper H, de Ru M, Lim C, Koster
J, Ho-Mok K, Bootsma AH, Groen AK, Schaap FG, Oude Elferink R, Waterham HR, Wanders RJ. Hepatology. 2014 May 28.
The sodium taurocholate cotransporting polypeptide SLC10A
or NTCP, fulfills a key role in the hepatic uptake of conjugated
bile salts. We describe for the first time a patient that suffers
from a conjugated hypercholanemia caused by a mutation in
NTCP. Total bile salts in plasma were extremely elevated (up
to 1500 μM) without clinical signs of cholestatic jaundice,
pruritis or liver dysfunction. Our data indicate that mutant
NTCP is not expressed at the plasma membrane, and suggest
that the mutation severely affects protein folding. This study
shows that NTCP is the main import system for conjugated
bile salts.
Andrew K. Burroughs Fellowship Stipendium
voor Tom gevers (Radboudumc)
Tom Gevers, arts-onderzoeker van de afdeling Maag-,
Darm- en Leverziekten in het Radboudumc, heeft de
Andrew K. Burroughs Fellowship Stipendium toegewezen.
Dit fellowship is hem toegekend door de EASL (Europese Vereniging voor onderzoek naar Leverziekten).
Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij
volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en
bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch
bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Voor meer productinformatie zie elders in deze uitgave.
FOR INJECTION
www.liver-gi.nl/peg-ifn
EEN NIEUWE BENADERING
BIJ HBV
Effect of thrombocytopenia on treatment tolerability
and outcome in patients with chronic HCV infection and
advanced hepatic fibrosis
Raoel Maan, Adriaan J. van der Meer, Bettina E. Hansen, Jordan J. Feld, Heiner Wedemeyer, Jean-François Dufour, Hooman
F. Zangneh, Frank Lammert, Michael P. Manns, Stefan Zeuzem,
Harry L.A. Janssen, Robert J. de Knegt, Bart J. Veldt. J Hepatol.
2014 Apr 26.
Although effective new treatment strategies with direct acting
antivirals (DAAs) are underway, interferon-based treatment is
Doel van het Andrew K. Burroughs Fellowship is om de
mobiliteit van leveronderzoekers te verbeteren. Andrew
K. Burroughs was een prominent hepatoloog uit London
die generaties hepatologen heeft opgeleid en belangrijk
onderzoek op het gebied van leverziekten heeft verricht.
Tom Gevers zal deze award aanwenden voor een verblijf
in de Mayo Clinics, Rochester, Minnesota USA voor een
onderzoek naar de kwaliteit van leven bij patiënten met
lever en niercysten.
23
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
Janssen-Cilag B.V.
Janssen-Cilag B.V.
JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd
1
®
30/01/14 09:50
Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten.
Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten
en kwantitatieve
samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg30/01/14 09:50
JAN 0892 bijsluiterKwalitatieve
88x116_DEF.indd
1
Naam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine
ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij
Bijsluiter
Pegasys_83x119_v1.indd
14-07-14 12:04
BV, Hogehilweg
7, Amsterdam. Kwalitatieve1 en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet
patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede ROC14-1033
van
niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij
bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica.
chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch
®
Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN is geïndiceerd voor
onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing
de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥
(lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige
hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van
18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen
cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met
van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat
Clostridium
difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële
vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia
I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg
middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en
ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg
pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de
filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan
kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van
de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel
rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de
met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in
combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de
verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycinehelft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht
derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met
per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd
voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten
serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven.
Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de
met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou
behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag,
de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van
overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan
®
rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende
500 mg zijn Ursofalk capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen:
Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000)
anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale
ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden
anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia<1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van
infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis.
PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en
urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie
van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte
stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen:
galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen.
Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen:
Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt.
Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen,
Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te
worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende
hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem,
patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële
overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend:
verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van
Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu.
galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig
Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen:
eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen,
6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en
Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale
occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden
pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en
gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van
galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak:
galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer
zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling.
Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling
Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms:
worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100
Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak:
filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder:
Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk
Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INRPharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.
waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val.
Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013.
Referentie:
Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.
1. EASL, J Hepatology 2009; 51: 237-267.
2. Hopf C. et al., Clin Pharm Drug Dev. 2013; 2: 231-236.
3. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405.
24
Samenvatting proefschrift Marjolein H. Tiesbosch
‘Antioxidant adaptations in liver fibrogenesis’
Promotiedatum:
16 april 2014
Rijksuniversiteit Groningen
Promotor:
Prof. dr. A.J. Moshage
Prof. dr. K.N. Faber
Leverfibrose is een ernstige manifes­
tatie van veel, zo niet alle, chronische
leverziekten. Leverfibrose kan verder
evolueren tot levercirrhose en leverkan­
ker. Beide aandoeningen kennen een
hoge morbiditeit en mortaliteit en zijn
slecht te behandelen. Hoofdstuk 1 van
dit proefschrift beschrijft het ontstaan
van lever fibrose: na schade van de lever
ontstaat er een ontstekingsreactie met
hierbij littekenvorming. Het litteken­
weefsel wordt vooral geproduceerd door
de stellaatcellen en myofibroblasten.
Opmerkelijk hierin is, dat in dezelfde
omstandigheden hepatocyten doodgaan,
terwijl myofibroblasten geactiveerd
worden en delen. Mogelijk dat hiervoor
een aanpassing van de anti-oxidantsys­
temen van de cellen een rol spelen. In
dit proefschrift hebben we dit concept
W
om te onderzoeken of stellaatcellen dan
teruggaan naar een rustend fenotype.
Dit lijkt inderdaad het geval te zijn.
In hoofdstuk 5 hebben we de rol van
caffeine in leverfibrose onderzocht. Het
toedienen van caffeine of een metaboliet
van caffeine 1,7-dimetyhlxanthine aan
stellaatcellen leidt tot minder activatie
van de stellaatcellen. Bovendien zorgen
deze stoffen voor minder ontsteking
door macrofagen. In hoofdstuk 6 wor­
den de resultaten die in dit proefschrift
zijn beschreven beschouwd en in de
context van de literatuur geplaatst.
‘Pharmacotherapeutic options in sarcoidosis: how can we improve them?
Promotiedatum:
26 juni 2014
Universiteit Maastricht
Promotor:
Prof. dr. M. Drent
Co-promotor:
Dr. T.L.Th. A. Jansen
LEVER NR 3 SEPTEMBER
onderzocht. In hoofdstuk 2 wordt de rol
van het enzym heme oxygenase-1 (HO1) onderzocht. HO-1 is een belangrijk
anti-oxidant enzym. Als we de expressie
van dit enzym kunstmatig verhogen,
zorgt dit er voor dat de leverspecifieke
macrofagen, de Kupffercellen, een
ontstekingsfenotype ontwikkelen. We
veronderstellen dat dit mechanisme
bijdraagt aan minder fibrose, doordat
macrofagen met dit fenotype min­
der aanzetten tot littekenvorming. In
hoofdstuk 3 worden de antioxidant
systemen van stellaatcellen onderzocht
en met name of en hoe deze veranderen
tijdens activatie van stellaatcellen We
beschrijven een verhoging van bepaalde
antioxidanten (glutathione en glutathio­
ne peroxidase-1 (GPx1) en een verlaging
van andere anti-oxidanten zoals de
enzymen catalase en MnSOD. De geac­
tiveerde cellen zijn minder gevoelig voor
waterstofperoxide-geïnduceerde necrose
(celdood), maar zijn nog wel steeds ge­
voelig voor apoptose (geprogrammeerde
celdood). In hoofdstuk 4 hebben we de
expressie van MnSOD kunstmatig ge­
ïnduceerd in geactiveerde stellaatcellen
Samenvatting proefschrift Anne J.P. Cremers
SCORE Communication • XIF1027
NI E U
63-2014-NL
1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81.
2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.
PROEFSCHRIFT
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®
Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens
(molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90,
135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie
(alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere
geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet
alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de
kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of
deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen
patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch
bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van
de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al
bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve
als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen
zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de
hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij
pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische
patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen
dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk
van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het
centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen
bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd
in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en
lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met
ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering
van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op
de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling
aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te
worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfainterferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige
infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie,
diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van
psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen
of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld.
Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag
alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de
foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in
studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie
was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij
patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor
Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak
(≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van
CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis,
droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling
met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij
CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn,
reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek
onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren
in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van
bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden,
0348-43817. Datum: 04/2014, v2.
LEVER
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt
verzocht alle-vermoedelijke
bijwerkingen te voor
melden
via www.lareb.nl.
INCIVO® (telaprevir)
Verkorte Productinformatie
gebruik
in Nederland
Samenstelling:
INCIVO® filmomhulde
tabletten.
tablet bevat
375 mgDaardoor
telaprevir.kan
Farmaceutische
vorm: Gele, capsulevormige
tablet van ongeveer
20 mm lang,inwaarop
aan één kant ‘T375’
Dit geneesmiddel
is onderworpen
aan Elke
aanvullende
monitoring.
snel nieuwe veiligheidsinformatie
worden vastgesteld.
Beroepsbeoefenaren
de gezondheidszorg
wordt
staat. Indicaties:
in combinatiebijwerkingen
met peginterferon
alfa via
en ribavirine,
is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde
verzochtINCIVO,
alle vermoedelijke
te melden
www.lareb.nl.
®
leverziekte
(waaronder
cirrose)
(1)
die
nooit
eerder
behandeld
werden
(therapienaïef),
of (2) die eerder behandeld
met interferon
of niet lang,
gepegyleerd)
als monotherapie
telaprevir. Farmaceutische
vorm: Gele,werden
capsulevormige
tabletalfavan(gepegyleerd
ongeveer 20 mm
waarop aan
één kant ‘T375’of
Samenstelling: INCIVO filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg
in combinatie
metINCIVO,
ribavirine,
waarondermet
patiënten
met eenalfa
recidief,
partiëleisresponders
patiënten
zonder respons
(null responders).
Dosering
wijze
van toediening:
1125 mg (drie
staat.
Indicaties:
in combinatie
peginterferon
en ribavirine,
geïndiceerdenvoor
de behandeling
van genotype
1 chronische
hepatitisenC bij
volwassen
patiënten INCIVO,
met gecompenseerde
filmomhulde(waaronder
tabletten van
375 mg)
daags (b.i.d.)
oraal(therapienaïef),
met voedsel teof worden
ingenomen.
Als alternatief
kaninterferon
750 mg alfa
(twee(gepegyleerd
tabletten vanof 375
mg) iedere 8 als
uurmonotherapie
(q8h) oraal metof
leverziekte
cirrose)
(1) diedient
nooittweemaal
eerder behandeld
werden
(2) die eerder
behandeld
werden met
niet gepegyleerd)
ingenomen
worden. De
totale dagelijkse
6 tabletten
INCIVO moet
worden zonder
toegediend
in combinatie
met ribavirine
en ofwel
peginterferon
alfa-2a INCIVO,
ofwel -2b.
Aanbevolen
invoedsel
combinatie
met ribavirine,
waaronder
patiëntendosis
metiseen
recidief, (2.250 mg).
partiële responders
en patiënten
respons
(null responders).
Dosering
en wijze
van toediening:
1125 mg
(drie
wordt dat patiënten
het hepatitis
virus oraal
(HCV-RNA)
> 1.000 IE/ml
in week 4
of week 12
met de behandeling
Behandelduur:
INCIVO
filmomhulde
tablettenmetvanribonucleïnezuur
375 mg) dient van
tweemaal
daags C(b.i.d.)
met voedsel
te worden
ingenomen.
Als alternatief
kan 750 mgstoppen.
(twee tabletten
van 375 De
mg)behandeling
iedere 8 uurmet
(q8h)
oraalmoet
met
worden
gestart in combinatie
peginterferon
alfa enis 6ribavirine
gedurendeINCIVO
12 weken
aangehouden.
Patiënten zonder
cirrose en
dieofwel
therapienaïef
zijn ofalfa-2a
een recidief
hadden
op een
voedsel ingenomen
worden. Demet
totale
dagelijkse dosis
tablettenen(2.250 mg).
moet worden
worden toegediend
in combinatie
met ribavirine
peginterferon
ofwel -2b.
Aanbevolen
eerdere
behandeling,
en
bij
wie
HCV-RNA
ondetecteerbaar
is
in
week
4
en
12,
moeten
additioneel
nog
12
weken
behandeld
worden
met
alleen
peginterferon
alfa
en
ribavirine,
voor
een
totale
wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet
behandelingsduur
van 24 weken.
alle anderealfapatiënten
wordteneen
additionele
van 36 weken
met zonder
alleen peginterferon
alfa en ribavirine
eenoptotale
worden
gestart in combinatie
met Voor
peginterferon
en ribavirine
gedurende
12 behandelingsperiode
weken worden aangehouden.
Patiënten
cirrose die therapienaïef
zijn of aanbevolen,
een recidief voor
hadden
een
behandelingsduur
vanen48bijweken.
Contra-indicaties:
Overgevoeligheid
het werkzame
bestanddeel
één behandeld
van de hulpstoffen.
Gelijktijdige
toediening metalfawerkzame
stoffen
voortotale
hun
eerdere
behandeling,
wie HCV-RNA
ondetecteerbaar
is in week 4voor
en 12,
moeten additioneel
nogof12voor
weken
worden met
alleen peginterferon
en ribavirine,
voordieeen
klaring sterk afhankelijk
van CYP3A
en waarvan
verhoogdewordt
plasmaconcentraties
geassocieerd zijn metvan
ernstige
en/of met
levensbedreigende
gebeurtenissen.
Dit zijn aanbevolen,
onder anderevoor
de werkzame
behandelingsduur
van 24zijnweken.
Voor alle
andere patiënten
een additionele behandelingsperiode
36 weken
alleen peginterferon
alfa en ribavirine
een totale
stoffen alfuzosine, van
amiodaron,
bepridil,
kinidine, astemizol,
terfenadine, voor
cisapride,
pimozide,bestanddeel
moederkoornalkaloïden
(dihydro-ergotamine,
ergonovine,
ergotamine,
lovastatine,
behandelingsduur
48 weken.
Contra-indicaties:
Overgevoeligheid
het werkzame
of voor één van
de hulpstoffen. Gelijktijdige
toediening
met methylergonovine),
werkzame stoffen die
voor hun
simvastatine,
atorvastatine,
sildenafil
indienplasmaconcentraties
gebruikt voor de behandeling
vanzijnpulmonale
arteriële
quetiapine
en oraal toegediend
midazolam
triazolam.
klaring sterk afhankelijk
zijn van
CYP3Aofentadalafil
waarvan(alleen
verhoogde
geassocieerd
met ernstige
en/of hypertensie),
levensbedreigende
gebeurtenissen.
Dit zijn onder
andere deof werkzame
Gelijktijdige
toediening
met klasse-Iaof -III-antiaritmica,
behalve intraveneus
toediening van
INCIVO met werkzame
stoffenergotamine,
die CYP3Amethylergonovine),
sterk induceren, bijvoorbeeld
stoffen
alfuzosine,
amiodaron,
bepridil, kinidine,
astemizol, terfenadine,
cisapride,lidocaïne.
pimozide,Gelijktijdige
moederkoornalkaloïden
(dihydro-ergotamine,
ergonovine,
lovastatine,
rifampicine, sint-janskruid
carbamazepine,
fenytoïne
en dus
leiden
tot lagere
blootstellingquetiapine
en verliesenvanoraal
werkzaamheid
INCIVO. Raadpleeg
de
simvastatine,
atorvastatine,(Hypericum
sildenafil perforatum),
of tadalafil (alleen
indien gebruikt
voorendefenobarbital
behandeling
van kunnen
pulmonale
arteriële
hypertensie),
toegediendvan
midazolam
of triazolam.
SPC van peginterferon
van ribavirine
voor een lijst metbehalve
de contra-indicaties
van deze Gelijktijdige
producten, aangezien
in combinatie
met peginterferon
en ribavirine
gebruikt moet
worden.
Gelijktijdige
toedieningalfa
metenklasse-Iaof -III-antiaritmica,
intraveneus lidocaïne.
toedieningINCIVO
van INCIVO
met werkzame
stoffen diealfaCYP3A
sterk induceren,
bijvoorbeeld
Belangrijkste
waarschuwingen
en voorzorgen:
Ernstige rash: Erfenytoïne
zijn ernstige,
mogelijk en
levensbedreigende
bij van
de werkzaamheid
INCIVO-combinatiebehandeling.
Toxische
rifampicine,
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum), carbamazepine,
en fenobarbital
dus kunnen leidenentotfatale
lagerehuidreacties
blootstellinggemeld
en verlies
van INCIVO. Raadpleeg
de
epidermale
necrolyse (TEN),
fatale afloop,
is waargenomen
na het in de handel
brengen.
Fatale gevallen
gerapporteerd
bij patiënten
met progressieve
en systemische
symptomen
SPC
van peginterferon
alfa eninclusief
van ribavirine
voor een
lijst met de contra-indicaties
van deze
producten,
aangezienzijnINCIVO
in combinatie
met peginterferon
alfa en rash
ribavirine
gebruikt moet
worden.
die
INCIVO-combinatiebehandeling
bleven
krijgen nadat
een ernstige
geïdentificeerd
was. In placebogecontroleerde
fase-2- engemeld
fase-3-studies
had 0,4% van de patiënten vermoedelijk
Belangrijkste
waarschuwingen en
voorzorgen:
Ernstige
rash: Erhuidreactie
zijn ernstige,
mogelijk levensbedreigende
en fatale huidreacties
bij de INCIVO-combinatiebehandeling.
Toxische
Drug Rash with
Eosinophilia
Systemic
(DRESS). In dena
klinische
INCIVOFatale
had minder
danzijn0,1%
van de patiënten
stevensjohnsonsyndroom
(SJS).
placebogecontroleerde
epidermale
necrolyse
(TEN), and
inclusief
fataleSymptoms
afloop, is waargenomen
het in depraktijk
handelmet
brengen.
gevallen
gerapporteerd
bij patiënten
met progressieve rash
en Insystemische
symptomen
fase-2en fase-3-studies werd ernstige
(voornamelijk
met jeukgeïdentificeerd
en die meer danwas.
50%Invan
het lichaamsoppervlak
beslaat)
bij 4,8%had
van0,4%
de patiënten
die behandeld
werden
die
INCIVO-combinatiebehandeling
blevenrash
krijgen
nadat eeneczemateus,
ernstige huidreactie
placebogecontroleerde
fase-2en gemeld
fase-3-studies
van de patiënten
vermoedelijk
met deRash
INCIVO-combinatiebehandeling
tegenover
0,4%
van degenen
die behandeld
methad
peginterferon
en van
ribavirine.
Voorschrijvers
dienen ervoor te zorgen
de patiënten volledig
Drug
with Eosinophilia and Systemic
Symptoms
(DRESS).
In de klinische
praktijkwerden
met INCIVO
minder danalfa
0,1%
de patiënten
stevensjohnsonsyndroom
(SJS). Indatplacebogecontroleerde
geïnformeerd
zijn over hetwerd
risicoernstige
op ernstige
rash en dat zeeczemateus,
hun voorschrijvend
moeten
zodra ze eenbeslaat)
nieuwegemeld
rash krijgen
als de
eenpatiënten
bestaande
verergert.
Alle
fase-2en fase-3-studies
rash (voornamelijk
met jeukarts
en dieonmiddellijk
meer dan 50%
vanraadplegen
het lichaamsoppervlak
bij 4,8%ofvan
dierash
behandeld
werden
gevallen
van rash moeten regelmatig gecontroleerd
worden
progressie
de rash iswerden
verdwenen.
In het geval van
huidreactie,
moetdienen
stopzetting
met
de INCIVO-combinatiebehandeling
tegenover 0,4%
vanopdegenen
die tot
behandeld
met peginterferon
alfaeen
enernstige
ribavirine.
Voorschrijvers
ervoorvanteandere
zorgengeneesmiddelen
dat de patiëntenwaarvan
volledig
bekend
is dat zijn
zij geassocieerd
ernstige
overwogen
worden.arts
Anemie:
In placebogecontroleerde
incidentie
en derash
ernstverergert.
van anemie
geïnformeerd
over het risicozijnopmet
ernstige
rashhuidreacties
en dat ze hun
voorschrijvend
onmiddellijk
moeten raadplegenfase-2zodra en
ze fase-3-studies
een nieuwe rashnamen
krijgendeoftotale
als een
bestaande
Alle
toe
bij devan
INCIVO-combinatiebehandeling
in vergelijking
behandeling
met alleen
peginterferon
alfa envanribavirine.
Voorhuidreactie,
de behandeling
van anemievan
dient
mengeneesmiddelen
de SPC van ribavirine
te
gevallen
rash moeten regelmatig gecontroleerd
wordenmetopeen
progressie
tot de rash
is verdwenen.
In het geval
een ernstige
moet stopzetting
andere
waarvan
raadplegen
richtlijnen over
de dosisverlaging.
Als de behandeling
met ribavirine
stopgezet voor de behandeling
anemie, moetnamen
ook dedebehandeling
met INCIVO
definitief
bekend is datvoor
zij de
geassocieerd
zijn met
ernstige huidreacties
overwogen worden.
Anemie:wordt
In placebogecontroleerde
fase-2- envan
fase-3-studies
totale incidentie
en de ernst
van worden
anemie
stopgezet.
Als de behandeling met INCIVO inwordt
stopgezetmet
vooreenanemie,
kunnenmet
patiënten
alfavan
en ribavirine.
Hemoglobine
dientvanvoorribavirine
en tijdens
toe
bij de INCIVO-combinatiebehandeling
vergelijking
behandeling
alleen verdergaan
peginterferonmetalfadeenbehandeling
ribavirine. met
Voorpeginterferon
de behandeling
anemie dient
men de SPC
te
de INCIVO-combinatiebehandeling
tijdstippen
gecontroleerdmet
te worden.
dosisstopgezet
van INCIVOvoor
magdeniet
worden verlaagd
en de moet
behandeling
INCIVO mag
worden
hervatworden
indien
raadplegen
voor de richtlijnen overopderegelmatige
dosisverlaging.
Als de behandeling
ribavirineDewordt
behandeling
van anemie,
ook de met
behandeling
metniet
INCIVO
definitief
stopgezet.
Zwangerschap
en anticonceptie
bij mannen
en voor
vrouwen:
INCIVO
wordt
niet aanbevolen
tijdens demet
zwangerschap
bij en
vrouwen
die zwanger
kunnen
geen
stopgezet. Als
de behandeling
met INCIVO wordt
stopgezet
anemie,
kunnen
patiënten
verdergaanvoor
metgebruik
de behandeling
peginterferonenalfa
ribavirine.
Hemoglobine
dientworden
voor enentijdens
anticonceptie
toepassen.
Zowel
vrouwelijke
patiënten
die
zwanger
kunnen
worden
en
hun
mannelijke
partners,
als
mannelijke
patiënten
en
hun
vrouwelijke
partners
moeten
tijdens
en
na
de
de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien
behandelingZwangerschap
met INCIVO twee
effectieve anticonceptiemethoden
gebruiken,
zoals niet
wordtaanbevolen
aanbevolenvoor
in de
SPC van
ribavirine.
Hormonale en
anticonceptiva
kunnen
worden
voortgezet,
zijn
stopgezet.
en anticonceptie
bij mannen en vrouwen:
INCIVO wordt
gebruik
tijdens
de zwangerschap
bij vrouwen die
zwanger
kunnen
wordenmaar
en geen
wellicht niet betrouwbaar
tijdens vrouwelijke
gebruik vanpatiënten
INCIVO endie
gedurende
twee maanden
na het stoppen
met INCIVO.
Cardiovasculair:
INCIVO moet
wordenmoeten
vermeden
bij patiënten
anticonceptie
toepassen. Zowel
zwangermaximaal
kunnen worden
en hun mannelijke
partners,
als mannelijke
patiëntenGebruik
en hunvanvrouwelijke
partners
tijdens
en na de
met congenitale
of met eenanticonceptiemethoden
familiale voorgeschiedenis
van congenitale
QT-verlenging
dood.van
Algemeen:
INCIVO
mag nietanticonceptiva
als monotherapie
worden
toegediend
en mag
behandeling
metQT-verlenging,
INCIVO twee effectieve
gebruiken,
zoals wordt
aanbevolenof plotse
in de SPC
ribavirine.
Hormonale
kunnen
worden
voortgezet,
maaralleen
zijn
worden voorgeschreven
combinatie
alfamaximaal
als ribavirine.
SPC vannapeginterferon
alfaINCIVO.
en van Cardiovasculair:
ribavirine moetenGebruik
daaromvanworden
de bij
behandeling
wellicht
niet betrouwbaarintijdens
gebruikmetvanzowel
INCIVOpeginterferon
en gedurende
twee De
maanden
het stoppen met
INCIVOgeraadpleegd
moet wordenvoordat
vermeden
patiënten
met
INCIVO wordtQT-verlenging,
gestart. Interacties:
is een voorgeschiedenis
sterke, tijdsafhankelijke
remmer van
CYP3A4 (d.w.z.
remming
sterker zijn
tijdens
eerste
twee weken van
behandeling)
en remt
P-gpalleen
ook
met congenitale
of metINCIVO
een familiale
van congenitale
QT-verlenging
of plotse
dood.kan
Algemeen:
INCIVO
magdeniet
als monotherapie
worden
toegediend
en mag
aanzienlijk.
Gelijktijdige
toediening
van
INCIVO
en
geneesmiddelen
die
CYP3A
en/of
P-gp
induceren,
kan
de
plasmaconcentraties
van
telaprevir
verlagen.
Gelijktijdige
toediening
van
INCIVO
en
worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling
geneesmiddelen
CYP3AInteracties:
en/of P-gpINCIVO
remmen,
de plasmaconcentraties
van telaprevir
verhogen.
vansterker
INCIVOzijn
kantijdens
de systemische
blootstelling
aanbehandeling)
geneesmiddelen
die substraat
met
INCIVO wordtdie
gestart.
is eenkansterke,
tijdsafhankelijke remmer
van CYP3A4
(d.w.z.Toediening
remming kan
de eerste twee
weken van
en remt
P-gp ook
zijn van CYP3A
of P-gp toediening
verhogen, wat
therapeutisch
effect en bijwerkingen
van P-gp
die middelen
of verlengen. Telaprevir
remt deverlagen.
organischGelijktijdige
anion-transporterende
polypeptiden
aanzienlijk.
Gelijktijdige
van het
INCIVO
en geneesmiddelen
die CYP3A en/of
induceren,kankanverhogen
de plasmaconcentraties
van telaprevir
toediening van
INCIVO en
OATP1B1 en OATP2B1.
Op basis
deremmen,
resultatenkan
vandeklinische
geneesmiddelinteractiestudies,
kan inductie
van metabole
enzymen
telaprevirblootstelling
niet worden aan
uitgesloten.
Voor een overzicht
van
geneesmiddelen
die CYP3A
en/ofvan
P-gp
plasmaconcentraties
van telaprevir verhogen.
Toediening
van INCIVO
kan dedoor
systemische
geneesmiddelen
die substraat
interacties
en doseringsaanbevelingen
andere geneesmiddelen,
zie SPC. Bijwerkingen:
op INCIVO
combinatieTelaprevir
met peginterferon
alfa en ribavirine):
Zeer vaak (≥1/10):
anemie,
zijn
van CYP3A
of P-gp verhogen, wat met
het therapeutisch
effect en bijwerkingen
van die middelen
kan (ingenomen
verhogen ofinverlengen.
remt de organisch
anion-transporterende
polypeptiden
pruritus,
nausea, diarree,
(≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie,
hyperurikemie,
dysgeusie,
syncope,
anale uitgesloten.
pruritus, rectale
OATP1B1rash,
en OATP2B1.
Op basisbraken,
van dehemorroïden,
resultaten vanproctalgie.
klinischeVaak
geneesmiddelinteractiestudies,
kan inductielymfopenie,
van metabole
enzymen door
telaprevir
niet worden
Voorhemorragie,
een overzichtanale
van
fissuur,
eczeem,
gezwollen
gezicht,
exfoliatieve
uitslag,
orale
candidiasis,
hypothyreoïdie,
hypokaliëmie,
hyperbilirubinemie,
perifeer
oedeem,
productsmaak
abnormaal.
Soms
(≥1/1000
tot
<1/100):
interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie,
jicht, retinopathie,
proctitis,
creatinine
in bloed
verhoogd,
pre-renale
azotemie metlymfopenie,
of zonderhyperurikemie,
acuut renaal dysgeusie,
falen. Zelden
(≤1/1000):
SJS, TEN,rectale
erythema
multiforme.
pruritus,
rash, nausea,
diarree,DRESS,
braken,urticaria,
hemorroïden,
proctalgie.
Vaak (≥1/100
tot <1/10):
trombocytopenie,
syncope,
anale pruritus,
hemorragie,
anale
Farmacotherapeutische
Direct werkende
middelen.hypothyreoïdie,
ATC code: J05AE11.
Afleverstatus:
UR. Registratiehouder:
Janssen
Cilag International
Turnhoutseweg
B2340
fissuur,
eczeem, gezwollencategorie:
gezicht, exfoliatieve
uitslag, antivirale
orale candidiasis,
hypokaliëmie,
hyperbilirubinemie,
perifeer oedeem,
productsmaak
abnormaal.NV,Soms
(≥1/1000 tot30,<1/100):
Beerse,retinopathie,
België. Uitgebreide
zie voor volledige
www.janssennederland.nl.
Datum:
jicht,
proctitis,productinformatie:
DRESS, urticaria, creatinine
in bloedSPCverhoogd,
pre-renale azotemie
met 18/12/2013
of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme.
Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340
Telefoon:
0800-242
42 42
•volledige
E-mail:
[email protected]
Beerse, België. Uitgebreide
productinformatie:
zie voor
SPC www.janssennederland.nl.
Datum: 18/12/2013 • Website: www.janssennederland.nl
PHNL/INC/0114/0001
PHNL/INC/0114/0001
Productinformatie behorende bij
advertentie elders in dit blad
Productinformatie behorende bij
advertentie elders in dit blad
proefschriften
Sarcoïdose is een granulomateuze mul­
tisysteemaandoening, waarbij patiënten
zich kunnen presenteren met een grote
variëteit in klinische verschijnselen en
in het ziektebeloop. In geval van een
slechte prognose is een tijdige start
van de juiste behandeling noodzakelijk
om complicaties te voorkomen en de
ziektelast zoveel mogelijk te verlichten.
Ondanks de beschikbaarheid van een
verscheidenheid aan immunosuppres­
sieve therapeutische opties, is er een
gebrek aan gestandaardiseerde behan­
delstrategieën bij sarcoïdose. Het doel
van de studies die in het proefschrift
worden beschreven, is het bijdragen aan
het optimaliseren van farmacotherapie
voor sarcoïdosepatiënten. Een deel van
het proefschrift behandelt de beteke­
nis van afwijkende levertesten en het
Lees verder op pagina 27.
25
Vervolg van pagina 25.
management van lever-sarcoïdose. In
de praktijk is het instellen van het juiste
beleid moeilijk aangezien beschik­
bare studies beperkt zijn en richtlijnen
ontbreken. Aangezien leversarcoïdose
een snel progressieve ziekte kan zijn
met het optreden van complicaties
zoals levercirrose, is optimalisatie van
belang. Bij een aanzienlijk deel van
onze sarcoïdosepatiënten (24%) bleken
levertestafwijkingen aanwezig te zijn,
bij de meerderheid waarschijnlijk ten
gevolge van leversarcoïdose. Matige
en ernstige levertestafwijkingen bleken
geassocieerd te zijn met vergevorderde
histopathologische afwijkingen bij
leverbiopsie. De verkregen informatie
middels een leverbiopt kan worden
gebruikt bij de implementatie van een
adequate farmacotherapeutische stra­
tegie. Aanbevelingen hiervoor worden
eveneens in dit proefschrift gepresen­
teerd. Verder worden internationale
aanbevelingen voor het gebruik van
methotrexaat (MTX) en anti-tumor
necrose factor-alfa (TNF-α) middelen
beschreven, gebaseerd op bevindingen
van de literatuur gecombineerd met de
expert opinion van sarcoïdose-experts
wereldwijd. Er is een app ontwikkeld
(‘MTX in sarcoidosis’) om de clinicus
te ondersteunen bij de behandeling van
sarcoïdosepatiënten met MTX.
SOVALDI® verandert de behandeling van
Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze
en biedt meer mensen kans op genezing
HCV1/NL/14-02/PM/1072/Lever
Tot slot wordt een aanzet gegeven
tot ‘personalized medicine’ bij sarco­
ïdose op basis van farmacogenetica.
De bevinding dat sarcoïdosepatiënten
zonder de TNF-α -308A variant allel
(GG-genotype) een driemaal grotere
waarschijnlijkheid van respons op antiTNF-α middelen hebben in vergelijking
met TNF-α -308A variant allel dra­
gers (GA- of AA-genotype), toont een
mogelijke rol aan voor TNF-α G-308A
polymorfisme genotypering bij het op
maat instellen en monitoren van antiTNF-α therapie. Bovendien kan deze
kennis worden ingezet bij de beslis­
sing om de reeds gestarte therapie te
continueren of juist te stoppen. Dit kan
bijdragen aan kostenbeheersing. Verder
onderzoek is wenselijk naar methodes
om responders op anti-TNF-α therapie
te identificeren en naar de mogelijke rol
die genotypering hierbij zou kunnen
spelen. De verwachting is dat in de toe­
komst farmacotherapie steeds meer op
maat afgestemd zal worden op basis van
persoonlijke kenmerken.◄
Proefschriftenservice
Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente
proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht
om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat
onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorge­
stuurd kunnen worden naar de promovendus.
VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H
Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen.
SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een
arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags
met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de
dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis.
De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige
leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op
een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis
van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid
van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRAINDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief
worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de productkenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6:
De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient
overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na
12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden
geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV
genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV
genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale
behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV
genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor
behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale
middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis
van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toediening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en
gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die
zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een
periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de
darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de
plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet
samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
(hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES
MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID,
ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de
periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste
voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die
zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine.
BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van
vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en
ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context
zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden
bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid,
hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid,
hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis,
anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge
huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid,
hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen,
vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agitatie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haaruitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Vergoedingsdossier ligt ter evaluatie
bij het CVZ . Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002. Datum revisie: februari
2014. Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98.
H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb
Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3650 Fax: 020-718-3651
e-mail: [email protected]
Meer productinformatie elders in deze uitgave.
2014-05-02 Sovaldi bijsluiter 83x119 mm.indd 1
02-05-14 14:52
27
Olysio® onthult de weg naar genezing
Eerste baanbrekende 12 weken IFN-vrije* en ribavirine-onafhankelijke† DAA
combinatietherapie voor patiënten met HCV genotype 1 of 41
Krachtige werkzaamheid waardoor hoge SVR percentages worden bereikt bij patiënten
die moeilijk te genezen zijn (zowel met IFN-vrije therapie als met triple-therapie).1-5
Bewezen werkzaamheid bij een brede groep patiënten met HCV G1, G4 en
co-infectie met HIV, ongeacht de ernst van de ziekte of eerdere behandeling1-5
Eenvoudige, éénmaal daagse dosering met gunstig veiligheids- en
verdraagbaarheidsprofiel1-5
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan
snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
www.lareb.nl.
Samenstelling: Simeprevir ® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium
overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4
mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer
22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie
met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C
(CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering
van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen
met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden
gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer
combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV
genotype 1a-patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest
op het NS3 Q80K-polymorfisme. Behandelduur: (1) Therapienaïeve patiënten en patiënten
na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, inclusief patiënten met cirrose, moeten
gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend
krijgen, gevold door nog eens 12 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine
(totale behandelduur 24 weken). (2) Patiënten die eerder non-responder waren met HCV
genotype 1 of 4 moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en
ribavirine toegediend krijgen, gevolgd door nog eens 36 weken behandeling met peginterferon
alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). (3) Patiënten met HCV genotype 1 of 4
ongeacht eerdere behandeling 12 weken: OLYSIO in combinatie met sofosbuvir gedurende
12 weken, al dan niet in combinatie met ribavirine (totale behandelduur 12 weken). OLYSIO
in combinatie met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling
met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en dringend behandeling
nodig hebben. Patiënten met een gecombineerde infectie met HCV en hiv-1 dienen, ongeacht
eerdere behandeling voor HCV, op dezelfde manier te worden behandeld als patiënten met
Janssen-Cilag B.V.
alleen een HCV-infectie, met uitzondering van patiënten met een co-infectie met cirrose,
die na het voltooien van 12 weken behandeling met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine
nog 36 weken behandeling dienen te krijgen met peginterferon alfa en ribavirine (totale
behandelduur 48 weken). Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of
voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen:
De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5
of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als
monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere
geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Als permanent met de andere geneesmiddelen
die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt voor de behandeling van CHC wordt gestopt,
moet ook de behandeling met OLYSIO worden beëindigd. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig
voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen.
Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het
gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie:
Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de
zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger
kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit:
Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten
dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het
belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens
behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling.
Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie
van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen.
In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen
voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord
tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met
stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet
aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling
aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen
die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen
van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de
activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit
van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair
worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6
in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening
van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en
P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een
overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC.
Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine):
ZEER VAAK (≥1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥1/100 tot <1/10 constipatie,
bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in
combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe
bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in
combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien; de meest (> 10%) gemelde
bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir
waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (17%), insomnia (14%) en pruritus
(11%). Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC
code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV,
Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor
volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 14/05/2014
Referenties: 1. Olysio® SmPC. • 2. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S01406736(14)60538-9. • 3. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3.
• 4. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. • 5. Zeuzem S et al,
Gastroenterology 2014;146(2):430-41. • 6. Lee SS et al, Antivir Therap 2008;13(suppl 1):9-16.
† Op basis van klinische beoordeling van elke patiënt afzonderlijk
www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42.
©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/NO/0614/0007
* Olysio met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben.