Transcript Bekijk online - Universiteit Gent
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013 - 2014
SEPTISCHE ARTRITIS BIJ HET PAARD
EEN KLINISCHE CASUS OVER SEPTISCHE ARTRITIS TEN GEVOLGE VAN
STAPHYLOCOCCUS AUREUS
door
Jacqueline VAN DER ESCH
Promotoren: Dr. Michèle Dumoulin Kelly Deneut
© 2014 Jacqueline van der Esch
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014
SEPTISCHE ARTRITIS BIJ HET PAARD
EEN KLINISCHE CASUS OVER SEPTISCHE ARTRITIS TEN GEVOLGE VAN
STAPHYLOCOCCUS AUREUS
door
Jacqueline VAN DER ESCH
Promotoren: Dr. Michèle Dumoulin Kelly Deneut
© 2014 Jacqueline van der Esch
VOORWOORD
Allereerst wil ik mijn promotor Dr. Michèle Dumoulin heel hartelijk danken voor het begeleiden en corrigeren van dit werk. Daarnaast wil ik Kelly Deneut bedanken voor haar inzet als copromotor. Ten slotte wil ik mijn vader, vrienden en overige familie bedanken om mij altijd te steunen.
INHOUDSOPGAVE
AFKORTINGEN
COX CT D30°L-PlMO DJD DMSO EDTA IL-1( β) IL-6 IL-8 LM MMP MRI MRSA NSAID PCR Pl45°L-DMO PlD PMMA TIMP TNF α tPA cyclo-oxygenase computed tomography dorso 30° lateraal-plantaromediaal oblique degenerative joint disease dimethyl sulfoxide ethylenediaminetetraacetic acid (ethyleendiaminetetra-azijnzuur) interleukin 1( β) (interleukine 1(β)) interleukin 6 (interleukine 6) interleukin 8 (interleukine 8) lateromediaal matrix metalloproteinase (matrix metalloproteïnase) magnetic resonance imaging methicillin-resistant
Staphylococcus aureus
(methicilline resistente
Staphylococcus aureus
) nonsteroidal anti-inflammatory drug (niet-steroïdale anti-inflammatoire drug) polymerase chain reaction plantaro 45° lateraal-dorsomediaal oblique plantarodorsaal polymethylmethacrylate (polymethylmethacrylaat) tissue inhibitor of metalloproteinase (weefselinhibitor van metalloproteïnase) tumor necrosis factor alfa (tumornecrosefactor-alfa) tissue plasminogen activator (weefsel plasminogeen activator)
SAMENVATTING
Septische of infectieuze artritis is een aandoening die regelmatig voorkomt bij het paard. Een grote variatie aan kiemen kan aanleiding geven tot een gewrichtsinfectie, waarbij er een verband blijkt te bestaan tussen de wijze van inoculatie en het soort kiem dat nadien geïsoleerd kan worden. Bovendien zijn er kiemen met een speciaal tropisme voor synoviale structuren, zoals
Staphylococcus aureus
. Niet elke kiem zal na het binnentreden in een gewricht aanleiding geven tot een septische artritis. Hiertoe dient er adhesie en kolonisatie mogelijk te zijn, waarna vermeerdering kan volgen en dus een infectie. Zowel het micro-organisme als de gastheer spelen een belangrijke rol in de pathogenese van septische artritis en de schade die hierbij wordt veroorzaakt aan het gewricht. Al deze onderwerpen zullen worden toegelicht in het algemene deel van deze masterproef, wat in feite een korte literatuurstudie is over septische artritis bij het paard. Hierna volgt de beschrijving van een klinische casus. Deze handelt over een Boulonnais merrie die met ernstige kreupelheid en een dikke sprong werd aangeboden aan de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. Het bleek hier om een septische artritis van het tibiotarsaal gewricht te gaan, waaruit een
Staphylococcus aureus
stam geïsoleerd kon worden. Aangezien er op de radiografische opnamen van de sprong zeer erge degeneratieve veranderingen aanwezig waren, was de prognose slecht en werd besloten om geen behandeling in te stellen. In de discussie worden alle bevindingen bij deze casus uitgebreid besproken aan de hand van gegevens uit de literatuur. De aandacht zal hierbij specifiek gevestigd worden op een eventueel verband tussen de degeneratieve letsels en de septische artritis.
Artritis - Infectieus -
Staphylococcus aureus -
Tarsus - Osteoartrose
SUMMARY
Septic or infectious arthritis is a common disease in the horse. A lot of different bacteria are able to induce a joint infection. Apparently there is a correlation between the cause of infection and the type of bacteria that can be isolated from the synovial fluid. Some bacteria, for example
Staphylococcus aureus
, have a special tropism for synovial structures. The introduction of micro-organisms in a joint doesn’t result in an infection all the time. At first adhesion and colonization of the bacteria have to occur, followed by augmentation and the establishment of a joint infection. The micro-organism and the host both have a determinative role in the pathogenesis of septic arthritis and the concomitant destruction of the joint. All these subjects will be discussed in the first part of this thesis, which is in fact a short review of the literature regarding septic arthritis. The following part is a case report, which describes a Boulonnais mare that was presented to the Faculty of Veterinary Medicine in Merelbeke with severe lameness and an extremely swollen hock. This turned out to be a case of septic arthritis of the tibiotarsal joint. Examination of the synovial fluid resulted in the isolation of
Staphylococcus aureus
. Since the radiographs of the tarsus showed advanced degenerative changes, the prognosis was poor and no therapy was instituted. In the discussion all the findings will be discussed extensively and compared with the literature. Especially, a possible correlation between the osteoarthritis and the septic arthritis will be reviewed.
Arthritis – Infectious -
Staphylococcus aureus -
Tarsus - Osteoarthritis
INLEIDING
Septische ofwel infectieuze artritis is een aandoening die regelmatig voorkomt bij paarden. Een gewrichtsinfectie ontstaat zoals elke andere infectie, namelijk wanneer voldoende kiemen op een bepaalde plaats in het lichaam zich kunnen gaan koloniseren en vermeerderen.
De gewrichtsholte en het synovium bieden hiervoor een ideale omgeving, waarbij het gewrichtsvocht bovendien een zeer goede voedingsbodem is. Risicofactoren voor het ontwikkelen van septische artritis zijn immunosuppressie en de intra-articulaire toediening van medicatie. In de humane geneeskunde worden recente gewrichtsschade en chronische gewrichtspathologie ook als risicofactoren vermeld. Het al dan niet ontwikkelen en de graad van een infectieuze artritis is afhankelijk van kiem- en gastheerfactoren. Kiemen kunnen op verschillende manieren tot in een gewricht treden. De directe toegang is mogelijk via een penetrerende wonde. Een iatrogene oorzaak is de inoculatie van kiemen tijdens een intra articulaire injectie. De uitbreiding van een infectieus proces in de omgeving kan ook een gewrichtsinfectie tot gevolg hebben. De vierde mogelijkheid is de idiopatische ofwel hematogene septische artritis. De gastheer moet op de aanwezigheid van een infectie reageren met een effectieve immuunrespons ten einde de kiemen te elimineren, maar een te zware respons en langdurige infectie zal tot erge degeneratieve gewrichtsletsels leiden. Gewrichtsschade bij septische artritis wordt zowel direct door de bacteriën en hun toxines, als indirect door de geïnduceerde inflammatoire respons veroorzaakt en kan uiteindelijk resulteren in “degenerative joint disease” (DJD). De prognose van septische artritis kan bij volwassen paarden zeer goed zijn, mits de infectie tijdig wordt onderkend en een agressieve therapie wordt ingesteld. De behandeling bestaat uit een (artroscopische) lavage en eventuele debridement, de systemische en intra-articulaire toediening van breedspectrum antibiotica en een anti-inflammatoire therapie. 2
1.
LITERATUURSTUDIE
1.1. ANATOMIE EN FYSIOLOGIE Een diartrodaal gewricht bestaat uit twee beenderen die met elkaar articuleren en een stevige structuur vormen door de aanwezigheid van een fibreus gewrichtskapsel, periarticulaire ligamenten en omgevende spieren. Het articulerend deel van de beenderen is bedekt met gewrichtskraakbeen, dat bestaat uit chondrocyten en extracellulaire matrix, waarvan water, proteoglycanen en collageen de belangrijkste bestanddelen zijn (Frisbie, 2012). Bloedvaten, lymfevaten en zenuwen zijn echter afwezig (Annear
et al.
, 2011; Frisbie, 2012). Op artroscopie is het zichtbaar als een glad oppervlak dat wit tot roze van kleur is (Frisbie, 2012). De gewrichtsholte wordt afgelijnd door de synoviale membraan, ook wel het synovium genoemd (Frisbie, 2012). Deze membraan ligt tegen het fibreuze gewrichtskapsel aan dat nociceptoren bevat. Deze nociceptoren zorgen, via zenuwvezels die tot in het synovium reiken, voor de innervatie van het weefsel (Annear
et al.
, 2011). Het synovium vormt synoviale villi die uitpuilen in het gewricht en in beeld te brengen zijn met artroscopie (Frisbie, 2012). Histologisch is de synoviale membraan onder te verdelen in de intima en de subintima (Frisbie, 2012). De intima, die vooral instaat voor de productie van gewrichtsvocht, bestaat uit twee types van synoviocyten: type A en type B (Steel, 2008; Frisbie, 2012). Een derde type kan eventueel onderscheiden worden, maar dit is waarschijnlijk een overgangsstadium tussen type A en B (Frisbie, 2012). De synoviocyten vormen één tot vier cellagen, maar geen basale membraan (Shirtliff en Mader, 2002; Bresnihan en Flanagan, 2009; Frisbie, 2012). Hierdoor staat de subintima in contact met het synoviaalvocht en kunnen bacteriën vanuit de bloedvaten tot in het gewricht migreren en eventueel aanleiding geven tot septische artritis (Shirtliff en Mader, 2002; Bresnihan en Flanagan, 2009; Frisbie, 2012). De subintima bevat vooral vetweefsel en fibreus weefsel en is zeer goed doorbloed en geïnnerveerd (Bresnihan en Flanagan, 2009; Frisbie, 2012).
Een belangrijke taak van het synovium is de productie van synoviaal vocht dat via diffusie voor de voeding van de chondrocyten zorgt. Het synoviaal vocht kan beschouwd worden als een ultrafiltraat van het bloedplasma (Steel, 2008; Frisbie, 2012). Het endotheel van de subintima fungeert hierbij als een filter, die moleculen kleiner dan 10 kDa doorlaat. Aan dit filtraat worden vervolgens door de synoviocyten proteïnen toegevoegd, zoals lubricine en hyaluronzuur (Frisbie, 2012). Deze twee proteïnen hebben naast een smerende werking ook een rol in de afweer ter hoogte van het gewricht, doordat ze via sterische hindering het binnentreden van partikels, zoals witte bloedcellen, in het gewricht tegengaan (Frisbie, 2012). De type A synoviocyten, ofwel synoviale macrofagen, bezitten een fagocytotische capaciteit en staan zo in voor het opruimen van ongewenste partikels in het gewricht (Bresnihan en Flanagan, 2009; Frisbie, 2012). De type B synoviocyten, ofwel synoviale fibroblasten, zorgen voor de secretie van proteïnes die een rol spelen in zowel het anabole als katabole gewrichtsmetabolisme (Bresnihan en Flanagan, 2009; Frisbie, 2012). De stoffen die gevormd worden zijn hyaluronzuur, lubricine, fibronectine, laminine, collagenen, proteoglycanen, metalloproteinases, metalloproteinase inhibitoren, prostaglandines, cytokines en andere proteïnen (Bresnihan en Flanagan, 2009). 3
1.2. ETIOLOGIE EN RISICOFACTOREN Micro-organismen kunnen via verschillende wegen tot in een gewricht dringen, zijnde hematogeen, traumatisch of iatrogeen (Butt, 2002; Hardy, 2006). Bij adulte dieren ligt meestal een traumatische of iatrogene oorzaak aan de basis van de septische artritis, zijnde een intra-articulaire wonde of een intra-articulaire injectie (Schneider, 1998a; Butt, 2002). Dit heeft tot gevolg dat bij volwassen dieren meestal een monoarticulaire septische artritis en zelden een polyartritis wordt aangetroffen (Schneider
et al.,
1992b; Meijer
et al.,
2000)
.
Bij veulens met onvoldoende maternale immuniteit wordt daarentegen vaak een hematogene verspreiding vastgesteld die frequent aanleiding geeft tot polyartritis (Schneider
et al.
, 1992b; Meijer
et al.
, 2000; Hardy, 2006). Daarnaast kan de uitbreiding van een periarticulair infectieus proces ook leiden tot een septische artritis (Hardy, 2006). De introductie van kiemen in een gewricht leidt echter niet steeds tot een septische artritis, omdat het synovium in staat is micro-organismen te elimineren (Morton, 2005). Het al dan niet ontstaan van septische artritis hangt af van kiem- en gastheerfactoren. Ten eerste is er een minimum aantal kiemen nodig om tot een infectie te komen. Dit is afhankelijk van de virulentie en pathogeniciteit van een kiem (Shirtliff en Mader, 2002; Morton, 2005). De virulentie wordt onder andere bepaald door de adhesiefactoren en de mate waarin de kiem kan ontsnappen aan fagocytose en afdoding (Hardy, 2006). De pathogeniciteit hangt onder andere af van de mogelijkheid tot extravasatie (Lopes
et al.
, 1985).
Staphylococcus aureus
is een kiem die via laminine receptoren een doorgang kan vinden doorheen de basale membraan van een bloedvat en zo toegang vindt tot de rest van het lichaam (Lopes
et al.
, 1985). Naast de pathogeniciteit speelt ook het tropisme van het micro-organisme een rol. Zo zijn
S.
aureus
en
Streptococcus
sp. kiemen met een tropisme voor synoviale structuren (Shirtliff en Mader, 2002). In tegenstelling tot bijvoorbeeld een
Escherichia coli
die veel minder snel aanleiding zal geven tot septische artritis, tenzij secundair aan een andere pathologie, zoals septicemie bij veulens ten gevolge van “failure of passive transfer” (Shirtliff en Mader, 2002). Hiernaast speelt de afweer van de gastheer ook een grote rol in het ontstaan van septische artritis. In immunogecompromitteerde individuen zullen kiemen gemakkelijker aanleiding geven tot een gewrichtsinfectie dan in gezonde dieren. Een belangrijk voorbeeld is hypogammaglobulinemie bij veulens (Bertone, 1999; Hardy, 2006). Verder zijn lokale factoren in het gewricht van belang in het al dan niet ontwikkelen van septische artritis. De lokale afweer in een gewricht is verlaagd bij algemene immunosuppressie, maar kan tevens via andere wegen gecompromitteerd worden. De intra-articulaire toediening van hyaluronzuur, corticosteroïden en polygesulfateerde glucosaminoglycanen werkt via inhibitie van het complementsysteem een lokale onderdrukking van de synoviale afweermechanismen in de hand, waardoor een veel kleiner inoculum reeds aanleiding kan geven tot infectie (Lapointe
et al.
, 1992; Bertone, 1999; Hardy, 1999; Shirtliff en Mader, 2002; Morton, 2005; Goodrich en Nixon, 2006; Hardy, 2006). In de humane geneeskunde worden recente gewrichtsschade en chronische gewrichtspathologie , zoals “degenerative joint disease” (DJD), ook vermeld als een risicofactor voor het ontwikkelen van septische artritis (Klein, 1988; Goldenberg, 1989; Shirtliff en Mader, 2002). De verklaring die Goldenberg (1989) hiervoor gaf, was dat kiemen in een aangetast gewricht meer 4
mogelijkheden hebben om aan de afweer van de gastheer te ontkomen dan in een gezond gewricht. Inmiddels is gebleken dat tijdens het helingsproces in een gewricht extracellulaire matrixproteïnes, zoals fibronectine, vrijgesteld worden, die een stimulerend effect hebben op de adhesie van bacteriën en zo het ontstaan van een infectie vergemakkelijken (Shirtliff en Mader, 2002). Bij veulens met onvoldoende immuniteit ten gevolge van “failure of passive transfer” ligt hematogene spreiding frequent aan de basis van een septische artritis (Schneider, 1998a; Meijer
et al.
, 2000; Butt, 2002). Bij jonge veulens dient dan ook steeds een antistoffenbepaling gedaan te worden (Meijer
et al.
, 2000). Zulke veulens ontwikkelen namelijk gemakkelijk septicemie, waarbij kiemen doorheen het lichaam worden verspreid en zo aanleiding kunnen geven tot septische artritis (Bertone, 1999; Shirtliff en Mader, 2002; Hardy, 2006; Annear
et al.
2011). De gewrichten zijn hierbij gepredisponeerd voor infectie, wegens de lage stroomsnelheid van het bloed en de lage zuurstofspanning in deze en de omliggende weefsels (Meijer
et al.
, 2000). Niet zelden resulteert een septicemie niet alleen in septische artritis maar ook in osteomyelitis. Dit is het gevolg van een lage doorbloeding van het bot, wat een ideale omgeving is voor de kolonisatie van kiemen en de ontwikkeling van een infectie (Hardy, 2006). Vaak worden bij veulens met onvoldoende maternale immuniteit nog bijkomende problemen aangetroffen, zoals diarree, navelinfectie en pneumonie (Morton, 2005). De hematogene artritis bij veulens wordt in de volgende 4 types of locaties onderverdeeld: synoviaal (S), epifyseaal (E), fyseaal (P) en kleine carpaal- of tarsaalbeentjes (T) (Hardy, 2006). Bij veulens jonger dan 7 tot 10 dagen bestaat er een verbinding tussen de bloedvaten in de metafyse en de epifyse van transfyseale bloedvaten (Hardy, 2006). Hierdoor nestelen kiemen zich vooral in de synoviale membraan en het subchondrale been, wat betekent dat meestal het type S en/of E aanwezig zal zijn (Hardy, 2006). Wegens de intra-articulaire lokalisatie van zowel de epifyse als de synoviale membraan, zullen deze types steeds resulteren in septische artritis (Hardy, 2006). De groeiplaat kan echter zowel intra-articulair als extra-articulair liggen, afhankelijk van de aanhechting van het gewrichtskapsel (Hardy, 2006). Hierdoor zal een fysitis, type P, niet altijd gepaard gaan met septische artritis (Hardy, 2006). Soms kan geen enkele oorzaak worden gevonden voor de septische artritis. Deze idiopatische vorm wordt toegeschreven aan een hematogene spreiding van kiemen afkomstig uit bijvoorbeeld het gastro-intestinaal systeem (Schneider
et al.
, 1992b; Schneider, 1998a). Een enkele keer worden deze bacteriën niet op tijd door het immuunsysteem afgedood en zijn ze in staat een gewricht te koloniseren (Schneider
et al.
, 1992b; Schneider, 1998a). In het geval van een septische artritis bij een veulen kunnen het vaakst Gram-negatieve kiemen worden geïsoleerd, waarbij frequent een polybacteriële cultuur wordt bekomen (Schneider, 1998a; Bertone, 1999; Hardy, 2006). Het betreft
Actinobacillus
sp,
E. coli
,
Klebsiella
sp,
Pseudomonas
sp en
Salmonella
sp (Hardy, 2006). Bij iets oudere veulens kunnen ook
Streptococcus
sp aan de basis liggen. Daarom dient een antibioticum gekozen te worden met zowel een Gram-negatief als Gram positief spectrum (Hardy, 2006). Bovendien rapporteerden Meijer
et al.
(2000) een geval van septische artritis bij een veulen ten gevolge van
S. aureus
, wat het belang van een initiële breedspectrum therapie eveneens bevestigt.
Salmonella
sp of
Rhodococcus equi
zijn het vaakst de veroorzakers van septische fysitis (Hardy, 2006). Bij het bacteriologisch onderzoek van een septische 5
artritis ten gevolge van een penetrerende wonde kunnen meestal meerdere kiemen aangetoond worden zoals
Enterobacteriacea, Staphylococcus
spp.,
Streptococcus
spp.,
Pseudomonas
spp. en anaëroben (Schneider
et al.
, 1992b; Bertone, 1999; Meijer
et al.
, 2000; Butt, 2002; Dumoulin
et al.
, 2010b). Als het een iatrogene oorzaak betreft, zijnde een intra-articulaire injectie of chirurgie, worden vaak
Staphylococcus
spp. en meer specifiek
S. aureus
geïsoleerd (Lapointe
et al.
, 1992; Schneider
et al.
, 1992b; Schneider, 1998a; Bertone, 1999). Een studie van Meijer
et al.
(2000) gaf echter andere resultaten, hier werd in het geval van een iatrogene oorzaak een variatie aan kiemen als oorzakelijk agens teruggevonden. Bij een idiopatische hematogene septische artritis worden volgens Schneider
et al.
(1992b) vooral Gram-positieve bacteriën teruggevonden. In een studie van Meijer
et al.
(2000) kon het vermoeden dat hierbij vooral
Streptococcus
sp zouden worden teruggevonden niet bevestigd worden, integendeel er werden zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën geïsoleerd. Ten slotte kan een infectieuze artritis ook door schimmels en gisten veroorzaakt worden (Madison
et al.
, 1995; Dumoulin
et al.
, 2010b). Na de opkomst van de MRSA-problematiek (methicilline resistente
Staphylococcus aureus
) in de humane geneeskunde, wordt een dergelijke kiem ook steeds vaker teruggevonden bij dieren en werd ze reeds geïsoleerd bij paarden met orthopedische infecties (Morton, 2005; Lugo en Gaughan, 2006). Wellicht zal MRSA in de toekomst tevens een rol gaan spelen als veroorzaker van septische artritis bij het paard. 1.3. PATHOGENESE Indien kiemen een gewricht zijn binnengetreden moet adhesie, kolonisatie en vermeerdering volgen voor het ontstaan van een septische artritis. De lage schuifspanning in een gewricht maakt de adhesie van bacteriën met hun adhesiefactoren mogelijk, wat leidt tot kolonisatie (Shirtliff en Mader, 2002). Hierna kunnen de kiemen zeer snel gaan vermeerderen en dit zal een inflammatoire respons bij het synovium opwekken met vrijstelling van cytokines (Shirtliff en Mader, 2002; Annear
et al.,
2011). De meeste bacteriën die septische artritis veroorzaken, geven acuut aanleiding tot een erge inflammatoire respons met hyperemie, waarbij veel neutrofielen worden aangetrokken die op hun beurt monocyten macrofagen aantrekken (Tulamo
et al.
, 1989; Shirtliff en Mader, 2002; Morton, 2005; Annear
et al.
, 2011; Hellvard
et al.
, 2013). Zowel deze immuunrespons, als de bacteriën en hun toxines, dragen bij aan de gewrichtsschade die bij een septische artritis optreedt (Smith
et al.,
2013). Naast de neutrofielen en macrofagen spelen ook de synoviocyten een zekere rol in de pathogenese. Deze cellen worden hyperplastisch en stellen eveneens cytokines vrij, waaronder interleukine 1 β (IL 1 β) en interleukine 6 (IL-6) (Schneider
et al.
, 1992b; Goldenberg, 1998; Hardy
et al.
, 1998; Shirtliff en Mader, 2002). Vervolgens zullen deze cytokines de lever aanzetten tot het vrijstellen van acute fase proteïnen die bacteriën gaan opsoniseren en het complement systeem activeren (Shirtliff en Mader, 2002). Ondertussen gaat de immuunrespons in het gewricht verder, waarbij de concentraties van IL 1 β en IL-6 verder toenemen en andere inflammatoire cytokines worden vrijgesteld, zijnde “tumor necrosis factor alpha ” (TNF-α), interleukine 8 (IL-8) en “granulocyte-macrophage colony-stimulating factor” (Shirtliff en Mader, 2002). De vrijstelling van de inflammatoire cytokines leidt tot fagocytose van de 6
bacteriën door macrofagen, synoviocyten en neutrofielen (Shirtliff en Mader, 2002). De neutrofielen ondergaan hierna meestal apoptose en worden opgeruimd door macrofagen (Wauters et al., 2010). De macrofagen triggeren op hun beurt ook weer de lokale immuunrespons door een grote hoeveelheid cytokines en groeifactoren vrij te zetten, waaronder TNFα en IL-6 (Verdrengh en Tarkowski, 2000). TNFα stimuleert de migratie van monocyten en lymfocyten tot in het synovium en stimuleert samen met andere mediatoren de productie van proteases en de degradatie van kraakbeen (Jouglin
et al.
, 2000; Verdrengh en Tarkowski, 2000). De vrijstelling van cytokines is dus onontbeerlijk in de eliminatie van de infectie en de overleving van de gastheer, maar indien de infectie niet snel onder controle raakt zullen de cytokines samen met zuurstofradicalen irreversibele schade aan het gewricht toebrengen door de vrijstelling van matrix metalloproteïna ses (MMP’s) en andere proteases (Shirtliff en Mader, 2002; Annear
et al.
, 2011; Hellvard
et al.
, 2013; Smith
et al.
, 2013).
Lysosomale enzymes en de bacteriën met hun toxines veroorzaken nog verdere schade aan het gewrichtskraakbeen (Shirtliff en Mader, 2002; Annear
et al.
, 2011; Smith
et al.
, 2013
).
Onderdrukking van deze weefseldegradatie gebeurt door de weefselinhibitoren van metalloproteïnases (TIMP’s). Deze TIMP’s blokkeren de werking van de enzymes en gaan de omzetting van inactief pro-enzyme naar actief enzyme tegen (Jouglin
et al.
, 2000).
De aanwezigheid van de infectie veroorzaakt een toename van het gewrichtsvocht, waardoor de intra articulaire druk stijgt, er druk op het goed geïnnerveerde gewrichtskapsel komt en pijn ontstaat (Shirtliff en Mader, 2002; Annear
et al.
, 2011). Pijn ontstaat bijkomend door de vrijstelling van prostaglandine E2 (Annear
et al.
, 2011). Tevens zal de bloed- en nutriënten toevoer in het gedrang komen door de gestegen intra-articulaire druk en de verminderde beweeglijkheid (Hardy
et al.
, 1996; Shirtliff en Mader, 2002; Annear
et al.
, 2011). Tijdens septische artritis wordt er veel fibrine geproduceerd. De afzetting van fibrine op het gewrichtskraakbeen vormt een fysische barrière, waardoor de normale nutriëntenaanvoer van het weefsel, die gebeurt via diffusie, wordt verstoord (Morton, 2005; Annear
et al.
, 2011). De hoge productie van fibrine in het gewricht kan aanleiding geven tot de vorming van pannus, een intrasynoviale samenkleving van fibrinocellulair materiaal (Morton, 2005). In deze klonter kunnen onder andere bacteriën worden gevangen, waardoor een continue bron van infectie ontstaat. Bovendien zal antibiotica zeer moeilijk tot in deze haard van infectie kunnen penetreren (Morton, 2005). De gestoorde bloed- en nutriëntentoevoer zal eveneens schade aan het kraakbeen en het synovium veroorzaken (Shirtliff en Mader, 2002; Annear
et al.
, 2011). In een studie van Hardy
et al.
(1998) werd aangetoond dat de productie van proteoglycanen en de totale hoeveelheid proteoglycanen significant verlaagd waren in kraakbeen dat was blootgesteld aan een inoculatie met
S. aureus
. Tevens vond er een sterke daling plaats in de concentratie chondroïtinesulfaat en glycosaminoglycanen in het kraakbeen (Hardy
et al.
, 1998). Reeds 3 dagen na het begin van een infectie kan er irreversibele kraakbeenschade zijn opgetreden (Shirtliff en Mader, 2002). Uiteindelijk zal er verlies optreden van subchondraal bot en zal de kraakbeendegeneratie een vernauwing van de gewrichtsruimte veroorzaken, welke tot uiting komt op radiografische opnamen (Schneider
et al.
, 1992b; Goldenberg, 7
1998; Shirtliff en Mader, 2002). De infectie kan zich eventueel uitbreiden in omliggende weefsels en supplementaire letsels induceren (Shirtliff en Mader, 2002). Het totaal eiwit gehalte van gewrichtsvocht stijgt bij inflammatie doordat het synovium meer permeabel wordt voor serum eiwitten (Kushner en Somerville, 1971). Bij erge inflammatie of infectie zal het glucosegehalte van het gewrichtsvocht afnemen en het lactaatgehalte toenemen ten gevolge van de verhoogde anaërobe glycolytische activiteit in de synoviocyten en de neutrofielen (Tulamo
et al.
, 1989; Morton, 2005; Steel, 2008). Het lactaatgehalte kan nog bijkomend stijgen door het verbruik van glucose en de productie van lactaat door bacteriën, waarbij Gram-negatieve kiemen aanleiding geven tot hogere lactaatgehaltes dan Gram-positieve kiemen (Tulamo
et al.
, 1989). De stijging van het lactaatgehalte gaat samen met een daling van de pH van het gewrichtsvocht tot onder 6,9 (Tulamo
et al.
, 1989; Morton, 2005; Steel, 2008). Het verschil in glucosegehalte in het serum en het gewrichtsvocht werd reeds gebruikt als diagnostische methode voor septische artritis (Morton, 2005). 1.4. SYMPTOMEN Zeer snel na het begin van de infectie komen klinische symptomen van septische artritis tot uiting. In een studie van Tulamo
et al.
(1989) was dit reeds na 8 uur. Het typische uitzicht van een septische artritis is een warm, pijnlijk en gezwollen gewricht, waarbij het dier zeer snel, vaak binnen de 24 uur, erg mank tot zelfs fractuurmank wordt (Schneider
et al.
, 1992b; Bertone, 1999; Butt, 2002; Morton, 2005). Bij veulens kan de kreupelheid minder opvallend zijn en bij dieren van alle leeftijden kan een reeds ingestelde therapie het manken maskeren (Schneider
et al.
, 1992b; Morton, 2005). Paarden met septische artritis zullen op het algemeen onderzoek meestal een verhoogde lichaamstemperatuur hebben (Butt, 2002; Morton, 2005). De temperatuur kan echter normaal zijn bij zeer acute letsels of indien er reeds niet steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s) werden toegediend (Butt, 2002). Verder kunnen op het algemeen onderzoek een verhoogd hartritme en een versnelde ademhaling worden vastgesteld ten gevolge van erge pijn (Morton, 2005). De intra-articulaire toediening van corticosteroïden kan ook het optreden van klinische symptomen en het stellen van de diagnose vertragen (Steel, 2008). Door middel van grondige palpatie van het aangetaste gewricht dient de aanwezigheid van gewrichtseffusie vastgesteld te worden (Butt, 2002; Morton, 2005). Dit kan echter bemoeilijkt worden door periarticulair oedeem en cellulitis die de opzetting rondom het gewricht verergeren (Butt, 2002; Hardy, 2006). Indien er drainage mogelijk is, zoals bij een penetrerende wonde, heeft er geen opstapeling van gewrichtsvocht plaats. In een dergelijk geval zal er geen effusie gepalpeerd kunnen worden en zal het dier aanmerkelijk minder mank zijn (Butt, 2002; Morton, 2005). Er dient steeds een palpatie te gebeuren van alle gewrichten, opdat een eventuele polyartritis niet gemist zou worden (Hardy, 2006). 1.5. DIAGNOSE De diagnose van septische artritis wordt gesteld aan de hand van de klinische symptomen en het macroscopisch, microscopisch en bacteriologisch onderzoek van het gewrichtsvocht dat bekomen wordt via artrocentesis (Tulamo
et al.
, 1989). Tevens dienen radiografische opnamen van het aangetaste gewricht te worden gemaakt (Morton, 2005). 8
Synoviaal vocht dat afkomstig is van een gezond gewricht heeft bij het macroscopisch onderzoek een doorzichtig, helder, kleurloos tot lichtgeel aspect en is zeer visceus en dradentrekkend (Morton, 2005; Steel, 2008). Het gewrichtsvocht dat bekomen wordt uit een geïnfecteerd gewricht zal daarentegen waterig zijn, een groter volume hebben en ondoorzichtig, troebel, lichtgeel tot oranje of zelfs rood van kleur zijn (Bertone, 1999; Morton, 2005; Steel, 2008). Het waterige aspect is het gevolg van de verlaagde productie en polymerisatiegraad van hyaluronzuur in een gewricht bij inflammatie, wat resulteert in een lagere viscositeit van het gewrichtsvocht (Tulamo
et al.
, 1989; Hardy
et al.
, 1998; Morton, 2005; Steel, 2008; Annear
et al.
, 2011). De polymerisatiegraad van het hyaluronzuur kan semi-kwantitatief onderzocht worden door het uitvoeren van de mucine stollingstest (Morton, 2005; Steel, 2008). Indien het vocht geen bloed bevat en zo troebel is dat het onmogelijk is geworden om er een krant doorheen te lezen, dan bevat het waarschijnlijk meer dan 30 x 10 9 cellen per L (Bertone, 1999). De aanwezigheid van vlokken duidt vaak op een chronische infectie en kan de telling verlagen, doordat de vlokken bestaan uit samengekleefde cellen (Bertone, 1999). De kleur van geïnfecteerd synoviaal vocht kan dus variëren van licht geel tot oranje of zelfs rood (Steel, 2008). Een rode kleur van het vocht wijst op de aanwezigheid van bloed in het aspiraat. Dit kan erin terecht zijn gekomen door het aanprikken van een bloedvat tijdens de artrocentesis of is het resultaat van hemartrosis door een zeer erge synovitis (Morton, 2005; Steel, 2008). Deze contaminatie kan de leukocyten telling onbetrouwbaar maken en differentiatie tussen hemartrosis en iatrogene bloedbijmenging is dan ook van belang (Bertone, 1999; Steel, 2008). Dit kan gebeuren op het moment van de artrocentesis. In het geval van hemartrosis zal het aspiraat dat bekomen wordt steeds een homogeen rode kleur vertonen, terwijl bij iatrogene bijmenging bloedspoortjes kunnen worden herkend (Steel, 2008). Indien het supernatans een donkergeel tot oranje-gele kleur heeft, xantochromia genoemd, dan is er vaak een chronische traumatische artritis aanwezig (Steel, 2008). Gezond gewrichtsvocht zal niet stollen wegens de afwezigheid van fibrinogeen en stollingsfactoren, maar het kan wel een gelatineus uitzicht krijgen (Morton, 2005; Steel, 2008). Indien het septisch gewrichtsvocht betreft kan stolling optreden ten gevolge van de hoge concentratie eiwit en/of hemartrosis (Morton, 2005; Steel, 2008). Iatrogene bloedbijmenging kan eveneens resulteren in stolling (Steel, 2008). Na de macroscopische beoordeling van het gewrichtsvocht volgt het microscopisch onderzoek. Dit bestaat uit de bepaling van de de concentratie leukocyten, het percentage neutrofielen en het totaal eiwit gehalte (Bertone, 1999; Steel, 2008). Het wordt tevens aangeraden om een uitstrijkje te maken en hierop een Gramkleuring uit te voeren (Steel, 2008). Het maken van een uitstrijkje met Gram kleuring kan interessant zijn, aangezien hierop in een kwart van de gevallen bacteriën worden aangetroffen en een vermoedelijk agens kan worden aangewezen waar de behandeling vervolgens op kan worden afgesteld (Schneider
et al.
, 1992b; Bertone, 1999; Morton, 2005; Hardy, 2006; Steel, 2008). In de literatuur worden verschillende waarden beschreven voor normaal synoviaal gewrichtsvocht. Over het algemeen bevat het minder dan 0,2 x 10 9 leukocyten per L, waarvan minder dan 10 procent neutrofielen en meer dan 90 procent lymfocyten en monocyten en een totaal eiwit gehalte van minder dan 20 g/L (Morton, 2005; Steel, 2008; Frisbie, 2012). Indien het gewrichtsvocht meer dan 30 x 10 9 leukocyten per L bevat, waarvan minstens 80 procent neutrofielen en meer dan 40 g eiwit per L wordt 9
dit doorgaans beschouwd als geïnfecteerd (Bertone, 1999; Frisbie, 2012). Soms worden lagere waarden in de literatuur echter ook geassocieerd met septische artritis (Bertone, 1999; Steel, 2008). Een leukocyten telling die 100 x 10 9 per L overstijgt, wordt als pathognomonisch voor septische artritis beschouwd (Gough en Munroe, 2002; Steel, 2008). Gewrichtsvocht met een telling tussen 10 en 30 x 10 9 cellen per L is waarschijnlijk geïnfecteerd indien er sprake is van erge claudicatie, gevlokt aspect van het vocht, de aanwezigheid van een risicofactor en een totaal eiwitgehalte van meer dan 40 g/L (Bertone, 1999). Tijdens het acute stadium van infectie kan het eiwitgehalte, maar ook het percentage neutrofielen nog niet zo sterk gestegen zijn (Morton, 2005; Steel, 2008). Indien een dergelijke vroege infectie wordt vermoed dient de analyse na 12 tot 24 uur te worden herhaald (Steel, 2008). In het geval van een chronische artritis kan de celtelling laag zijn (5 tot 10 x 10 9 cellen per L), maar het totaal eiwit is meestal hoog en de symptomen van een septische artritis zullen ook aanwezig zijn (Bertone, 1999; Steel, 2008). De symptomen en de analyse van het gewrichtsvocht kunnen reeds zeer indicatief zijn voor septische artritis, maar de diagnose wordt pas bevestigd door het bekomen van een positieve cultuur (Bertone, 1999; Butt, 2002; Wauters
et al.
, 2010). Hierna dient een antibiogram te worden gemaakt, opdat een correcte behandeling kan worden ingesteld (Meijer
et al.
, 2000). De toediening van een antibioticum met onvolledige werking ten opzichte van het oorzakelijk agens of het te laat instellen van het correcte antibioticum kan fulminante gevolgen hebben voor het dier, inzake irreversibele degeneratieve gewrichtsschade (Rose en Love, 1979, Schneider
et al.
, 1992a). De pH van het gewrichtsvocht en de glucose- en lactaatgehalten kunnen bepaald worden maar kunnen sterk variëren, waardoor hun diagnostische waarde minimaal is (Morton, 2005; Steel, 2008). In de toekomst zullen wellicht andere parameters een toepassing gaan vinden in de diagnose van septische artritis bij het paard, zoals de bepaling van Serum-Amyloïd-A en de myeloperoxidase activiteit en analyse van proteasen, cytokines en eicosanoïden (Clegg
et al
., 1997
;
Morton, 2005; Steel, 2008). In het verleden leidde een bacteriologisch onderzoek van septisch gewrichtsvocht slechts in ongeveer de helft van de gevallen tot de isolatie van een kiem. De oorzaak hiervan was een te laag aantal levende kiemen in het staal of reeds gefagocyteerde kiemen of de aanwezigheid van inhiberende stoffen (Dumoulin
et al.
, 2010a). De introductie van de BACTEC heeft deze resultaten sterk verbeterd. Hiermee kan in ongeveer 80 procent van de gevallen een kiem worden geïsoleerd uit septisch synoviaal vocht (Dumoulin
et al.
, 2010a). Voor het gebruik van dit geautomatiseerde systeem wordt het staal in een BACTEC-flesje gebracht, waar zich een bloedcultuurmedium in bevindt. Dit medium zorgt voor aanrijking en neutraliseert eventuele inhiberende stoffen, zoals antibiotica (Dumoulin
et al.
, 2010b). Indien een micro-organisme zich gaat vermeerderen in het medium, zal het systeem dit zeer snel, vaak al binnen een dag, detecteren (Dumoulin
et al.
, 2010a; Dumoulin
et al.
, 2010b). Naast de groei van bacteriën laat het bloedcultuurmedium ook de groei van schimmels en gisten toe (Dumoulin
et al.
, 2010b). Na detectie van microbiële groei door het systeem kan de stam worden geënt voor isolatie. Polymerase Chain Reaction (PCR) voor het aantonen van bacterieel DNA in septisch synoviaal vocht zou op dit moment additioneel kunnen worden toegepast en zou de kans op identificatie van de kiem kunnen verhogen (Steel, 2008). 10
Het nemen van radiografieën hoort bij de diagnostische testen die routinematig zouden moeten worden uitgevoerd in het geval een dier verdacht is van septische artritis (Morton, 2005). Radiografie laat toe om afwijkingen aan de beenderen, zijnde osteïtis, fysits, osteomyelitis, osteoartritis en een fractuur, vast te stellen of uit te sluiten. Aangezien deze afwijkingen alle tot een slechtere prognose zullen leiden, is de diagnose ervan noodzakelijk om een betrouwbare prognose te kunnen geven (Butt, 2002; Morton, 2005; Pille
et al.
, 2009). Letsels in de beenderen kunnen vaak reeds na 1 week radiografisch zichtbaar zijn, maar osteoartritis wordt veel later opgemerkt, waardoor het aangewezen kan zijn om radiografieën te hernemen na een bepaalde tijd (Bertone, 1999; Morton, 2005). Iedere betrokkenheid van been of kraakbeen heeft negatieve gevolgen voor de prognose en zal een agressievere chirurgische therapie vereisen om al het aangetaste weefsel te kunnen verwijderen (Morton, 2005). Contrastradiografie kan uitsluitsel geven bij het vermoeden van communicatie tussen gewricht en wonde en brengt ook eventuele kraakbeendefecten in beeld (Morton, 2005). Scintigrafie, MRI en CT worden ook in de literatuur vermeld als diagnostische technieken en hebben een groot belang in de humane geneeskunde. Ze worden echter nog niet routinematig toegepast in de diergeneeskunde, onder andere wegens hun hoge kostprijs (Morton, 2005; Hardy, 2006; Easly
et al.
, 2011). Echografie wordt soms toegepast bij gewrichten die omwille van hun lokalisatie lastig te onderzoeken zijn. Het geeft informatie omtrent eventuele communicatie met een wonde, de graad van effusie en de aard van het vocht, aantasting van kraakbeen, de aanwezigheid van vreemde voorwerpen en de graad van inflammatie van het synovium (Morton, 2005). 1.6. THERAPIE De basiselementen in de therapie van septische artritis zijn lavage en antimicrobiële therapie ten einde de kiemen te elimineren en een anti-inflammatoire therapie om de immuunrespons onder controle te krijgen (Butt, 2002; Pille
et al.
, 2009). Indien er op basis van het klinisch beeld en het uitzicht van het gewrichtsvocht een vermoeden bestaat van septische artritis moet na het uitvoeren van de artrocentesis direct gestart te worden met een intraveneuze toediening van breedspectrum antibiotica en dient een lavage van het gewricht te gebeuren (Schneider, 1998a; Bertone, 1999; Meijer
et al.
, 2000; Morton, 2005; Steel, 2008). Soms bestaat er reeds een vermoeden welke kiem betrokken is in de septische artritis op basis van eerdere gevallen en/of epidemiologische gegevens (Meijer
et al.
, 2000; Morton, 2005). De therapie kan hier in zo’n geval op worden afgestemd (Meijer
et al.
, 2000; Morton, 2005). De therapie dient eventueel aangepast te worden van zodra het antibiogram, horende bij de geïsoleerde kiem, gekend is (Morton, 2005). In het geval van een infectie met een gist of schimmel dient gestart te worden met een geschikte antimicrobiële therapie in combinatie met lavage van het gewricht. Zo beschreven Madison
et al.
(1995) een succesvolle behandeling van een
Candida
artritis met amphotericine B. Indien de cultuur negatief blijft, maar het een warm, gezwollen en pijnlijk gewricht betreft, waarbij het onderzoek van het gewrichtsvocht een infectie deed vermoeden, moet het gewricht zonder twijfel worden beschouwd als geïnfecteerd en op die manier worden behandeld (Schneider
et al.
, 1992b; Schneider, 1998a; Morton, 2005). Als er na ongeveer 72 uur geen verbetering is met de ingestelde 11
breedspectrum therapie, is het aangewezen de onderzoeken te herhalen en de therapie aan te passen of zelfs bijkomstige chirurgie toe te passen (Morton, 2005). Het tweede onderdeel van de therapie is lavage. Dit is noodzakelijk in de behandeling van septische artritis, omdat er hiermee naast decompressie ook een significante reductie van het aantal bacteriën, ontstekingsmediatoren, proteases en debris in het gewricht wordt bekomen (Schneider
et al.
1992a; Schneider, 1998b; Butt, 2002; Morton, 2005; Lugo en Gaughan, 2006; Pille
et al.
, 2009). De vloeistof die gebruikt dient te worden is een steriele neutrale elektrolytoplossing, zoals Ringerlactaat, zonder toevoeging van antiseptica of antibiotica (Butt, 2002). De toevoeging van antiseptica aan de spoelvloeistof is tegenaangewezen, omdat deze stoffen, zelfs in zeer lage concentratie, irriterend zijn voor het kraakbeen en een chemische synovitis induceren (Bertone, 1999; Butt, 2002; Lugo en Gaughan, 2006). Het gebruik van antibiotica in de vloeistof is nutteloos, omdat de contactperiode met de infectiehaard veel te kort zou zijn (Bertone, 1999; Schneider, 1998b; Butt, 2002). Bovendien werkt de pollutie van de omgeving met antibiotica resistentie in de hand. Er bestaan verschillende technieken om een spoeling van een gewricht uit te voeren. De eenvoudigste methode, die eventueel zelfs staand in het veld kan worden gedaan, is de spoeling via naalden (Schneider, 1998b; Butt, 2002; Lugo en Gaughan, 2006). Hiertoe worden twee 14 of 16 Gauge naalden op tegenovergestelde locatie in het aangetaste gewricht geplaatst (Schneider, 1998b; Butt, 2002). De spoelvloeistof, die 3 tot 5 liter bedraagt, wordt langs één naald ingebracht en loopt weg via de andere (Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). Deze techniek kan enkel worden toegepast bij acute septische artritis van eenvoudige gewrichten (Schneider
et al.
, 1992a; Schneider, 1998b; Butt, 2002; Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). Een van de nadelen is dat de aanwezigheid van fibrine de naalden snel doet verstoppen, waardoor een efficiënte spoeling soms onmogelijk is (Schneider
et al.
, 1992a; Schneider, 1998b; Meijer
et al.
, 2000; Hardy, 2006). Daarnaast zal deze lavage methode onvoldoende zijn indien de infectie zeer erg is, al langere tijd aanwezig is of indien het een moeilijk toegankelijk gewricht betreft (Schneider
et al.
, 1992a; Schneider, 1998b; Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). Na het uitvoeren van de lavage dienen intra-articulair antibiotica te worden toegediend en wordt een steriele bandage aangebracht (Schneider, 1998b; Lugo en Gaughan, 2006). Vaak moeten opeenvolgende lavages van het gewricht gebeuren (Meijer
et al.
, 2000; Lugo en Gaughan, 2006). Een alternatieve methode, die echter eveneens arbeidsintensief is, is het plaatsen van een latex drain in het geïnfecteerde gewricht of het toepassen van actieve drainage (Meijer
et al.
, 2000). De nadelen die hier aan verbonden zijn, zijn dat de drain als een toegangspoort kan dienen voor kiemen en dat ze geplooid kan raken (Meijer
et al.
, 2000). Bij gevallen waar lavage via naalden tot onvoldoende resultaat leidt of zou leiden, moet gekozen worden voor artrotomie of artroscopie (Hardy, 2006). Artroscopie heeft hierbij de voorkeur, aangezien het openen van een gewricht via artrotomie een veel groter risico inhoudt wegens de kans op bacteriële contaminatie, trage heling van de wonde, vorming van hypergranulatieweefsel en fibrose (Meijer
et al.
, 2000; Lugo en Gaughan, 2006). Via artroscopie is het mogelijk om een grondige debridement uit te voeren en alle fibrine te verwijderen, wat van belang is aangezien dit een nidus vormt voor bacteriën (Butt, 2002; Morton, 2005; Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). In de toekomst zullen fibrinolytische agentia, zoals weefsel plasminogeen activator (tPA), streptokinase en urokinase, wellicht een bijdrage kunnen 12
leveren in het verwijderen van fibrine uit een gewricht (Morton, 2005). Tijdens de debridement kan een partiële synovectomie worden uitgevoerd, om zoveel mogelijk fibrine en infectiehaarden weg te nemen (Morton, 2005). Er mag echter niet teveel synovium worden verwijderd, aangezien dit een essentiële rol speelt in de voeding en afweer van het gewricht (Morton, 2005). Bovendien kunnen via artroscopie alle blindzakken van het gewricht bereikt worden (Hardy, 2006). Ook kan een curettage van een eventuele osteomyelitishaard worden uitgevoerd (Meijer
et al.
, 2000; Butt, 2002; Lugo en Gaughan, 2006). Tegelijk kan het gewrichtskraakbeen worden geïnspecteerd en kunnen andere laesies worden vastgesteld, wat prognostisch van belang kan zijn (Meijer
et al.
, 2000; Butt, 2002; Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). In verband met deze voordelen wordt tegenwoordig steeds vaker gekozen voor artroscopie (Butt, 2002). Een artrotomie kan echter toch aangewezen zijn bij chronische septische artritis (Morton, 2005; Lugo en Gaughan, 2006). Naast de systemische toediening van antibiotica dient er ook een lokale antibioticumtherapie ingesteld te worden, omdat de bloedtoevoer in een geïnfecteerd gewricht gecompromitteerd kan zijn, waardoor de antibioticumspiegels in het gewricht onvoldoende hoogte bereiken bij louter systemische toediening van antibiotica (Butt, 2002; Shirtliff en Mader, 2002). Lokale antibioticumtherapie garandeert veel hogere lokale spiegels, minder kans op toxiciteit en kan de prognose van septische artritis verbeteren (Meijer
et al.
, 2000; Butt, 2002; Morton, 2005; Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). Systemische toediening moet echter ook steeds gebeuren, aangezien dit onontbeerlijk is voor het bekomen van hoge spiegels in de periarticulaire weefsels en om de verspreiding van kiemen in het lichaam te bestrijden (Butt, 2002; Morton, 2005). De lokale toediening van antimicrobiële agentia gebeurt vrijwel steeds via intra-articulaire injectie van gentamicine, amikacine of een derde generatie cephalosporine, waarbij de lokale antibioticumspiegel gedurende minimaal 24 uur boven de MIC blijft (Hardy, 2006). Er kan ook gebruik gemaakt worden van antibioticum geïmpregneerde preparaten die in het gewricht worden aangebracht. Deze implantaten, zoals polymethylmethacrylaat (PMMA) korrels, zorgen voor een zeer snelle vrijstelling gedurende één tot twee dagen, waarna een langzame vrijstelling volgt die ongeveer een week aanhoudt (Bertone, 1999; Morton, 2005; Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). De PMMA-korrels moeten met enige voorzichtigheid worden toegepast, omdat ze een inflammatoire respons kunnen induceren met schade aan het gewricht tot gevolg (Lugo en Gaughan, 2006). Daarom is het gebruik van deze implantaten volgens Lugo en Gaughan (2006) enkel geïndiceerd bij chronische recidiverende septische artritis, osteomyelitis of indien het induceren van een ankylose geen kwaad kan. De snelheid van vrijstelling uit met antibioticum geïmpregneerde biocompatibele en biodegradeerbare collageensponzen is afhankelijk van de doorbloeding van het weefsel (Morton, 2005). Het voordeel van de collageensponzen is, dat ze in tegenstelling tot de PMMA-korrels, nadien niet verwijderd moeten worden en geen schade veroorzaken aan het kraakbeen (Morton, 2005; Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). Bovendien zorgen ze voor een snellere en meer constante vrijstelling van antibiotica (Morton, 2005). Collageensponzen hebben daarnaast ook nog een positief effect op de hemostase met als gevolg minder postoperatieve effusie (Morton, 2005). Andere materialen die gebruikt kunnen worden voor de impregnatie met antibiotica zijn onder andere hydroxyapatiet en chitosan (Morton, 2005). Deze materialen worden in de humane geneeskunde 13
reeds gebruikt maar (nog) niet in de diergeneeskunde (Morton, 2005). Een derde wijze waarop lokaal hoge antibioticumspiegels kunnen worden verkregen is via intra-veneuze of intra-osseuze perfusie. Een dergelijke perfusie is aangewezen bij dieren waar ook osteomyelitis aanwezig is, aangezien via deze technieken hoge lokale spiegels in het bot kunnen worden bekomen (Butt, 2002; Morton, 2005; Hardy, 2006). De beste prognose wordt bekomen indien regionale perfusie gecombineerd wordt met artroscopische lavage (Butt, 2002). Zowel intraveneuze als intraosseuze therapie kunnen staand worden uitgevoerd (Lugo en Gaughan, 2006). De intraveneuze techniek geniet de voorkeur, omdat dit eenvoudiger is uit te voeren en geen specifiek materiaal vereist (Butt, 2002; Lugo en Gaughan, 2006). Een lastig of gevoelig dier en de aanwezigheid van periarticulaire zwelling kunnen de uitvoering van een regionale intraveneuze perfusie echter zeer lastig tot onmogelijk maken, waardoor intraosseuze perfusie wellicht wordt geprefereerd (Bertone, 1999; Butt, 2002; Lugo en Gaughan, 2006). Een andere mogelijkheid om hoge lokale spiegels te bekomen is de continue toediening van een antibioticum via een intra-articulaire katheter. Hierbij dient strikte asepsie te worden gehanteerd en is het gebruik van heparine tegenaangewezen omwille van zijn stimulerende werking op de groei van
Staphylococcus
sp (Morton, 2005; Hardy, 2006). Bovenop de antimicrobiële therapie dienen zowel voor pijnbestrijding als omwille van hun anti inflammatoire werking NSAID’s te worden toegediend. Pijnbestrijding is belangrijk in het kader van dierenwelzijn en om complicerende aandoeningen zoals laminitis en koliek te voorkomen (Morton, 2005; Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). Bovendien is aangetoond dat stimulatie van de zenuwuiteinden in het gewricht de inflammatoire respons verergeren door de invloed die ze hebben op de vrijstelling van prostaglandine E2, collagenases, TNF-alfa en andere inflammatoire mediatoren (Annear
et al.
, 2011). De anti-inflammatoire therapie is noodzakelijk in de behandeling van septische artritis, aangezien de eliminatie van een infectie uit een gewricht niet gelijk staat aan het einde van degeneratieve processen. Zolang de MMP’s aanwezig blijven en de antigen-geïnduceerde inflammatoire respons niet stopt, zal de aantasting van het gewricht blijven doorgaan (Hardy
et al.
, 1998; Shirtliff en Maden, 2002). Deze reactieve synovitis zal er ook voor zorgen dat de pijn aanwezig blijft (Peremans
et al.
, 1991). Veel gebruikte anti-inflammatoire preparaten zijn flunixine meglumine, ketoprofen en fenylbutazone (Schneider, 1998b; Morton, 2005; Lugo en Gaughan, 2006). Deze NSAID’s verminderen de inflammatoire synovitis door de productie van prostaglandine E2 te onderdrukken (Lugo en Gaughan, 2006). Deze preparaten geven meer kans op bijwerkingen dan een selectieve COX-2 inhibitor (Morton, 2005; Lugo en Gaughan, 2006). Indien toediening van NSA ID’s onvoldoende verbetering geeft, kan het gebruik van opiaten of zelfs een epidurale analgesie nodig zijn, maar voordien dient uitgesloten te worden dat er bijkomende gewrichten zijn aangetast (Morton, 2005; Hardy, 2006). De intraveneuze toediening van DMSO kan additioneel worden toegepast om de inflammatie in het synovium te onderdrukken (Lugo en Gaughan, 2006). Over het intra-articulaire gebruik van deze stof bestaat nog veel controverse (Schneider, 1998b; Bertone, 1999; Hardy, 2006). In de toekomst zullen wellicht specifieke inhibitoren van glutaminylcyclasen een toepassing krijgen in de therapie van septische artritis (Hellvard
et al.
, 2013). Deze specifieke QC/isoQC inhibitoren zorgen onder andere voor een verlaagde migratie van neutrofielen in het gewricht, waardoor er minder 14
synovitis en kraakbeenschade zal optreden (Hellvard
et al.
, 2013). De fagocytotische capaciteit van de neutrofielen blijft echter intact (Hellvard
et al.
, 2013). Na de eliminatie van alle kiemen kunnen eventueel hyaluronzuur en/of polygesulfateerde glycosaminoglycanen worden toegediend als supplementaire behandeling (Brusie
et al.
, 1992; Hardy, 2006; Lugo en Gaughan, 2006). Vanaf 6 weken na eliminatie van de infectie zouden eventueel corticosteroïden aan een lage dosis intra-articulair kunnen worden toegediend (Meijer
et al.
, 2000; Lugo en Gaughan, 2006). Dit werkt namelijk anti-inflammatoir via het onderdrukken van de IL-1 productie door de synoviale membraan, waardoor de uiteindelijke kraakbeenschade beperkt kan worden (Meijer
et al.
, 2000; Lugo en Gaughan, 2006). Hierbij geldt dat het positieve effect groter zal zijn naarmate de therapie sneller wordt ingesteld, maar de periode van 6 weken moet gerespecteerd te worden (Meijer
et al.
, 2000; Lugo en Gaughan, 2006). Na lavage van het gewricht dient steeds een steriele bandage aangebracht te worden, bovendien zal immobilisatie van het gewricht de vorming van oedeem tegengaan en zo de pijn en stijfheid van het gewricht verminderen (Peremans
et al.
, 1991; Bertone, 1999; Morton, 2005). In het geval van een penetrerende wonde is het plaatsen van een gipsverband aan te raden omwille van de stimulerende werking op de wondheling (Meijer
et al.
, 2000). Dit verhindert echter de dagelijkse opvolging van de wonde. Aan het begin van het helingsproces is strikte boxrust van groot belang en moeten de bandages dagelijks worden vervangen, waarbij eventueel aan wondverzorging en gewrichtstherapie dient te worden gedaan (Morton, 2005). Vanaf het moment dat de infectie is geëlimineerd en de wondes zijn geheeld kan gestart worden met fysiotherapie. Deze passieve beweging promoot de lymfedrainage en gaat zo oedeem tegen, wat bevorderlijk is voor de beweeglijkheid van het gewricht en essentieel is voor de terugkeer naar de sport (Bertone, 1999; Morton, 2005; Lugo en Gaughan, 2006). Eventueel kan een artrodese worden uitgevoerd in zwaar beschadigde gewrichten met minimale beweging (Peremans
et al.
, 1991; Morton, 2005). 1.7. PROGNOSE De prognose van septische artritis verschilt per individu en wordt voor een groot deel bepaald door hoe snel de infectie werd onderkend en de behandeling werd ingesteld (Peremans
et al.
, 1991; Bertone, 1999; Morton, 2005; Lugo en Gaughan, 2006). De voornaamste oorzaken voor het falen van een therapie zijn onvolledige eliminatie van de kiemen en het niet onder controle kunnen krijgen van de destructieve inflammatoire respons (Morton, 2005). De prognose is beter naarmate er agressiever wordt ingegrepen (Butt, 2002). De beste resultaten worden bekomen indien de behandeling een artroscopische lavage en debridement inhoudt (Butt, 2002; Morton, 2005). Verder is de prognose afhankelijk van de leeftijd van het dier, de lokalisatie van de infectie, het aantal gewrichten dat is betrokken, de graad van infectie en de virulentie van de kiem(en) (Peremans
et al.
, 1991; Meijer
et al.
, 2000; Butt, 2002; Hardy, 2006). Septische artritis kent een redelijke tot goede prognose bij volwassen paarden, mits tijdige diagnose en eliminatie van de infectie, zijnde voor het ontstaan van irreversibele letsels in het gewricht 15
(Schneider
et al.
, 1992b; Bertone, 1999; Meijer
et al.
, 2000; Morton, 2005; Lugo en Gaughan, 2006). De prognose verschilt echter per gewricht. Septische artritis van het hoefgewricht kent bijvoorbeeld een veel slechtere prognose dan een septische artritis van het tibiotarsaal gewricht (Peremans
et al.
, 1991; Butt, 2002). De aanwezigheid van een chronische infectie heeft vaak een slechte prognose, wegens het optreden van fibrose van het gewrichtskapsel en DJD, ingevolge de continue inflammatie (Butt, 2002). De prognose bij veulens is steeds gereserveerd, aangezien er meestal onderliggende problemen aanwezig zijn (Meijer
et al.
, 2000; Hardy, 2006). De aanwezigheid van hypogammablobulinemie en osteomyelitis verslechten de prognose nog meer (Bertone, 1999; Meijer
et al.
, 2000; Butt, 2002; Hardy, 2006). De eigenaar dient er op te worden gewezen, dat zelfs indien er volledig herstel van de septische artritis optreedt, het dier op sportniveau toch minder zal presteren dan wanneer het geen septische artritis zou hebben doorgemaakt (Hardy, 2006). Er is ook gebleken dat de prognose slechter is naarmate de leukocyten telling van het gewrichtsvocht hoger is (Kidd
et al.
, 2004). Hiernaast zal in de toekomst wellicht de concentratie van pro-MMP-9 en de verhouding tussen pro-MMP-9 en pro-MMP-2 in het synoviaal vocht inzicht kunnen geven in de prognose van septische artritis (Kidd
et al.
, 2004; Steel, 2008). 16
2.
CASUSBESPREKING
2.1. SIGNALEMENT Op 15 juli 2013 werd een Boulonnais merrie (Fig. 1) aangeboden op de vakgroep Heelkunde en Anesthesie aan de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. Het dier was op dit moment 8 jaar oud (geboortedatum: 01-01-2005). Figuur 1. Het linker achterbeen is duidelijk gezwollen en wordt ontlast. 2.2. ANAMNESE Het paard werd op 11 juli 2013 liggend op de weide aangetroffen. In de namiddag is het dier omhoog gejaagd en werd de zeer dikke sprong linksachter opgemerkt, waarop het dier zeer erg mankte. Het paard heeft overigens aan deze zijde altijd al een dikkere sprong gehad. De oorzaak hiervan zou een trap van de merrie zijn geweest toen het dier nog een veulen was. Het dier is anderhalf jaar geleden door de huidige eigenaar gekocht en heeft in die periode nooit gemankt. Volgens de eigenaar heeft het dier sinds 11 juli niet meer gegeten. 2.3. ALGEMENE INDRUK De merrie had een slechte algemene conditie en was mager. Het dier vertoonde wonden op de linker heup, plantarolateraal op de linker bil en op het linker voorbeen ter hoogte van de kogel (Fig. 2). De ellebogen werden in abductie gehouden en het abdomen werd licht opgetrokken. Het dier was fractuurmank op het linker achterbeen en vertoonde aan dit been een sterk opgezette sprong. 17
2.4. ALGEMEEN KLINISCH ONDERZOEK Tijdens het eerste klinische onderzoek werd tachypnee (44 per minuut), tachycardie (84 per minuut) en koorts (38,6°C) geconstateerd. De twee volgende dagen bleven de tachycardie en tachypnee aanwezig, maar de koorts verdween na toediening van een NSAID (flunixine meglumine IV). De eetlust en de defecatie waren normaal. Op auscultatie van de thorax en het abdomen waren geen afwijkingen op te merken. Verder was er geen lymfadenopathie te palperen, de mucosae waren roze en de capillaire vullingstijd was minder dan 2 seconden. De perifere pols was normaal geslagen, de vene jugularis zette zowel links als rechts normaal op en de hydratatietoestand was goed. De “Body Condition Score ” werd geschat op 3 (schaal van 1 tot 9). 2.5. SPECIFIEK KLINISCH ONDERZOEK De sprong linksachter was zeer sterk gezwollen en voelde warm aan. Zowel onder als boven de sprong was het been gezwollen en oedemateus (Fig. 2). Het dier was fractuurmank op het linker achterbeen.
A B C
Figuur 2. A: lateraal zicht op linker achterbeen: wonden plantarolateraal op de bil, B: mediaal zicht op linker achterbeen: de zwarte pijl stelt de punctieplaats van het tibiotarsaal gewricht voor, C: plantair zicht op linker achterbeen: erge opzetting van het linker achterbeen. 18
2.6. DIFFERENTIAALDIAGNOSE In de differentiaaldiagnose die voor dit paard met ernstige claudicatie kan worden opgesteld, staat op de eerste plaats een septische artritis. Het punctum maximum van de zwelling lokaliseerde zich ter hoogte van de sprong, wat de betrokkenheid van het gewricht doet vermoeden. Het feit dat de zwelling niet alleen warm en pijnlijk was, maar ook zeer ernstig en diffuus uitstraalde wees in de richting van een infectieus proces. Bovendien had het dier koorts, hetgeen eveneens indicatief is voor infectie. Op de tweede plaats in de differentiaaldiagnose wordt een traumatische aseptische artritis met twee mogelijke oorzaken vernoemd. Deze oorzaken zijn enerzijds een intra-articulaire fractuur van de tarsaalbeentjes en anderzijds een distorsie met desmitis van de collateraalbanden tot gevolg. Op de derde plaats in de differentiaaldiagnose staat een infectieuze lymfangitis. De symptomen komen weliswaar overeen met deze aandoening, maar de lokalisatie is atypisch. In het geval van infectieuze lymfangitis zou een diffuse zwelling van het been worden verwacht, zonder de expliciete zwelling rondom het spronggewricht. 2.7. BIJKOMENDE ONDERZOEKEN 2.7.1.
Radiografisch onderzoek
Er werden 4 opnames (LM, D30°L-PlMO, Pl45°L-DMO en PlD) gemaakt van de linker sprong (Fig. 3). De weke delen zwelling die van buitenaf waar te nemen was, is ook zeer duidelijk te zien op de radiografische opnamen. De zwelling is heterogeen en strekt zich uit van proximaal van het einde van de tibia tot distaal van het begin van de metatarsus. Aan de beenderige structuren kunnen ernstige degeneratieve veranderingen, zijnde osteoartrose, worden vastgesteld. Ten eerste zijn de kleine tarsaalbeentjes niet meer te herkennen en zijn de gewrichtsinterlinies van het distaal intertarsaal, het tarsometarsaal en de intertarsaalgewrichten volledig verdwenen. Er heeft dus een volledige ankylose van het distaal intertarsaal en tarsometatarsaal gewricht plaatsgevonden, waarbij een doorlopende trabeculaire structuur te herkennen is. Daarnaast is de gewrichtsinterlinie van het proximaal intertarsaal gewricht reeds vernauwd. Ten tweede is er uitgebreide nieuwbeenvorming aanwezig ter hoogte van het proximale deel van de tibia, de tarsaalbeentjes en het distale einde van de talus. Het tibiotarsaal en talocalcaneaal gewricht zijn radiografisch normaal. Tevens werd een lateromediale opname van het rechter spronggewricht gemaakt. Deze foto toonde geen osteoartrose, maar wel een abnormale conformatie van het os tarsale III met centraal een compressie van dit beentje (Fig. 4). 19
A B C D
Figuur 3. Radiografische opnamen van de linker tarsus. A: Lateromediale opname (LM), B: Dorsolateraal-plantaromediaal oblique (D30°L-PlMO), C: Plantarolateraal-dorsomediaal oblique (Pl45°L-DMO), D: Plantarodorsale opname (PlD). Er is ver gevorderde osteoartrose zichtbaar met ankylose van het distaal intertarsaal en tarsometarsaal gewricht en uitgebreide nieuwbeenvorming. Verder kan er ter hoogte van de ankylose een doorlopende trabeculaire botstructuur worden opgemerkt. 20
2.7.2.
Artrocentesis
Om een infectie van het spronggewricht te kunnen uitsluiten of te bevestigen werd een punctie gedaan van het gewricht. Hiertoe werd de dorsomediale blindzak van het tarsocruraal gewricht aangeprikt, waarin zich een verhoogd volume gewrichtsvocht bevond (Fig. 2b). Het bekomen aspiraat had macroscopisch een zeer troebel en waterig uitzicht. Een deel van het vocht werd in een EDTA bloedbuisje gebracht en het overige deel werd in een BACTEC-flesje gedaan voor aanrijking. Op het eerste staal werd een witte bloedceltelling uitgevoerd met het volgende resultaat: 81 x 10 9 leukocyten per liter waarvan 92% neutrofielen. Het totale eiwitgehalte in het gewrichtsvocht betrof 70 g/L. Het bacteriologisch onderzoek van het staal resulteerde in een rijke groei van een
Staphyloccoccus aureus
stam. Uit het antibiogram van deze stam bleek, dat deze aan alle geteste antibiotica gevoelig was (Bijlage I). Figuur 4. Lateromediale opname van de rechter tarsus, waar geen osteoartrose aanwezig is. Het os tarsale III heeft een abnormale conformatie met centraal een compressie van het beentje. 2.8. DIAGNOSE De diagnose van septische artritis van het tibiotarsaal gewricht werd bevestigd door het bekomen van een positieve cultuur, waaruit een
S. aureus
stam geïsoleerd kon worden. Bovendien kon radiografisch de diagnose worden gesteld van osteoartrose van het proximaal intertarsaal, distaal intertarsaal en tarsometatarsaal gewricht met ankylose van het distaal intertarsaal en tarsometatarsaal gewricht. 2.9. BEHANDELING Door de aanwezigheid van de erge degeneratieve letsels van de verschillende gewrichten was de prognose slecht. In overleg met de eigenaar werd om die reden besloten geen behandeling in te stellen en werd er geadviseerd om het dier te euthanaseren. Hierop volgend heeft de eigenaar de merrie weer mee naar huis genomen. 21
3.
DISCUSSIE
De symptomen die de merrie in de besproken casus vertoonde kwamen volledig overeen met hetgeen in de literatuur bij septische artritis beschreven wordt. De sprong was warm, pijnlijk en gezwollen met periarticulair oedeem. Het dier was erg mank op dit been, de ademhaling en het hartritme waren versneld en de lichaamstemperatuur verhoogd. Deze klinische symptomen wezen dus al sterk in de richting van septische artritis (Schneider
et al.
, 1992b; Bertone, 1999; Butt, 2002; Morton, 2005). Vervolgens werd een punctie van het tibiotarsaalgewricht uitgevoerd. Deze artrocentesis werd uitgevoerd op een plaats waar de dorsale blindzak van het tibiotarsaal gewricht duidelijk gepalpeerd kon worden, zijnde dorsomediaal op de sprong en dorsaal van de vena saphena. De periarticulaire zwelling bemoeilijkte de palpatie echter wel enigszins (Butt, 2002). Eventueel had echografie hier hulp kunnen bieden voor de exacte lokalisatie van de effusie. Opdat deze punctie lege artis kon uitgevoerd worden, werd een steriel veld gecreëerd door achtereenvolgens te scheren, te scrubben en deze plaats met alcohol te desinfecteren. Deze strikte asepsie is noodzakelijk, enerzijds voor het vermijden van inoculatie van kiemen in het gewricht en anderzijs om contaminatie van het staal te voorkomen (Butt, 2002; Morton, 2005; Steel, 2008). Het bekomen staal werd verdeeld over een EDTA-buisje voor het microscopische onderzoek en een BACTEC-flesje voor bacteriologisch onderzoek (Morton, 2005; Steel, 2008). Eventueel had ook nog een deel van het vocht in een bloedbuisje met heparine kunnen worden gebracht, opdat een mucine stollingstest had kunnen worden uitgevoerd, maar dit wordt steeds minder vaak gedaan (Steel, 2008). Bij dit paard kon bij de artrocentesis vlot synoviaal vocht worden geaspireerd. Soms wordt de aspiratie echter bemoeilijkt door ontstoken synoviaal weefsel of fibrine (Morton, 2005). In een dergelijk geval kan een kleine hoeveelheid steriel vocht worden ingebracht, zoals Ringer lactaat, waarna de punctie opnieuw kan worden uitgevoerd (Morton, 2005; Steel, 2008). Het geaspireerde vocht zal verdund zijn, maar hiervoor kan gecorrigeerd worden door de ureum concentratie in het bloed te vergelijken met de concentratie in het aspiraat (Gough
et al.
, 2002; Morton, 2005; Steel, 2008). Onder normale omstandigheden zal deze namelijk identiek zijn (Gough
et al.
, 2002; Steel, 2008). Het synoviaal vocht dat bij dit paard werd bekomen had macroscopisch een inflammatoir karakter: de hoeveelheid was verhoogd en het had een troebel en waterig uitzicht. Het microscopisch onderzoek van het vocht duidde eveneens op inflammatie en wees bovendien in de richting van infectie. Het vocht bevatte 81 x 10 9 leukocyten per liter waarvan 92% neutrofielen en het totale eiwitgehalte betrof 70 g/L, waarden die indicatief zijn voor infectie (Bertone, 1999; Frisbie, 2012). De detectie van een kiem door de BACTEC, gevolgd door isolatie van een
S. aureus
stam bevestigde de diagnose van septische artritis van het tibiotarsaal gewricht. Het is overigens geen uitzondering dat in onze omgeving een Gram-positieve kok aan de basis ligt van een infectieuze artritis. In een studie aan de Universiteit Gent bij paarden met synoviale sepsis werden namelijk het frequentst Gram-positieve kiemen geïsoleerd, waarbij de Staphylococcen en Streptococcen in de meerderheid waren (Dumoulin
et al.
, 2010a). Ook het betrokken gewricht, de sprong, blijkt in de literatuur vaak beschreven te worden als lokalisatie voor monoarticulaire septische artritis bij het adulte paard (Schneider
et al
., 1992b; Meijer
et al
., 2000). Ondertussen werden radiografische opnamen genomen van het aangetaste gewricht, hetgeen deel uitmaakt van het routine onderzoek bij (een vermoeden van) septische artritis (Morton, 2005). Op deze radiografieën was zware osteoartrose 22
zichtbaar met aantasting van het proximaal intertarsaal, distaal intertarsaal en het tarsometatarsaal gewricht met reeds ankylose van deze laatste twee. Deze ernstige pathologische veranderingen heeft doen besluiten geen behandeling in te stellen. De oorsprong van de infectie met
S. aureus
bij dit dier is niet met 100% zekerheid te zeggen. Het is, ondanks het feit dat geen laesie werd vastgesteld, niet volledig uit te sluiten dat een kleine penetrerende wonde aan de basis heeft gelegen van de infectie (Schneider
et al.
, 1992b; Bertone, 1999; Meijer
et al.
, 2000; Butt, 2002; Dumoulin
et al.
, 2010b). Daarentegen lijkt de uitbreiding van een infectieus proces uit de omgeving wel onwaarschijnlijk, aangezien er geen enkele andere mogelijke infectiehaard werd opgemerkt. Een intra-articulaire toediening van medicatie kan theoretisch ook resulteren in een infectie met
S. aureus
, maar een dergelijke behandeling werd niet vernoemd in de anamnese (Lapointe
et al.
, 1992; Schneider
et al.
, 1992b; Schneider, 1998a; Bertone, 1999). Een andere plausibele wijze van een gewrichtsinfectie met deze kiem is de hematogene verspreiding tot in het gewricht (Schneider
et al.
, 1992b; Meijer
et al.
, 2000). Deze Gram-positieve kok kent immers een tropisme voor synoviale structuren, heeft de mogelijkheid tot extravasatie en kan intracellulair overleven (Lopes
et al.
, 1985; Shirtliff en Mader, 2002). Bovendien heeft de kiem talrijke immuno evasieve mechanismen om aan opsonisatie en fagocytose te ontkomen. Enkele zijn de vorming van een dik polysaccharide kapsel dat de lichaamsvreemde antigenen afschermt, het schuilen in een biofilm en de expressie van proteïne A dat via de binding van gastheereiwitten ook voor de afscherming van de lichaamsvreemde antigenen zorgt (Shirtliff en Mader, 2002). Nadat
S. aureus
een gewricht is binnengetreden, volgt adhesie aan de extracellulaire matrix en vervolgens kolonisatie en vermeerdering (Shirtliff en Mader, 2002). De peptidoglycaanwand van de kiemen en het bacterieel DNA zullen een sterke immuunrespons bij de gastheer opwekken, die zich onder andere uit in de productie van proinflammatoire cytokines (IL 1β, IL-6 en TNF-α) en een sterke activatie van CD4 + T-cellen die resulteert in apoptose van deze witte bloedcellen (Shirtliff en Mader, 2002; Hellvard
et al.
, 2013). Leukocyten kunnen eveneens worden gedood door verschillende hemolysines en leukotoxines die
S. aureus
kan vrijstellen. Dit leidt tot een verzwakking van het afweersysteem van de gastheer en geeft de kiem een grotere kans om te persisteren (Shirtliff en Mader, 2002).
S. aureus
berokkent op verschillende manieren schade aan een gewricht. Ten eerste kan een directe wijze worden vernoemd via de bacteriële superantigenen, zoals het toxisch shock syndroom toxine 1 (TSST-1) en enterotoxines. Deze toxines stimuleren de kraakbeendegeneratie door het afdoden van chondrocyten (Shirtliff en Mader, 2002; Smith
et al.
, 2013). Onlangs werd aangetoond dat gewrichtskraakbeen na 40 uur te zijn blootgesteld aan dergelijke bacteriële toxines er macroscopisch nog intact uitziet, maar vrijwel geen levende cellen meer bevat (Smith
et al.
, 2013). Op termijn zal dit verlies van cellen echter wel tot DJD leiden (Smith
et al.
, 2013). Naast het directe effect op de chondrocyten, spelen deze bacteriële superantigenen via de stimulerende werking op de invasie van gastheercellen en de productie van cytokines, ook een indirecte rol in de pathologie (Shirtliff en Mader, 2002). Verder wordt indirecte schade veroorzaakt door de degeneratie en lyse van neutrofielen, waarbij lysozymes vrijkomen die het gewrichtskraakbeen en het synovium aantasten (Tulamo
et al.
, 1989). Ondanks hun fagocyterende eigenschap spelen ook macrofagen, via de 23
vrijstelling van cytokines, een belangrijke rol in de weefselvernietiging (Verdrengh en Tarkowski, 2000). De degeneratieve letsels die bij dit paard werden aangetroffen kunnen in principe te wijten zijn aan een chronische septische artritis door
S. aureus
. Dergelijke letsels werden in de literatuur reeds beschreven ingevolge een infectie met deze kiem (Rose en Love, 1979). Er dient echter te worden opgemerkt dat de plaats van de septische artritis, het tibiotarsaal gewricht, niet overeenstemt met de lokalisatie van de degeneratieve veranderingen. De letsels waren immers het ergst ter hoogte van het distaal intertarsaal en tarsometatarsaal gewricht, waren in mindere mate aanwezig ter hoogte van het proximaal intertarsaal gewricht en waren afwezig ter hoogte van het tibiotarsaal gewricht (Fig. 3). Aangezien er communicatie bestaat tussen het tibiotarsaal en proximaal intertarsaal gewricht, zouden de letsels ter hoogte van dit laatste gewricht eventueel toegeschreven kunnen worden aan een uitbreiding van de infectie. Een verbinding met het distaal intertarsaal en/of tarsometatarsaal gewricht komt daarentegen slechts zelden voor (Carmalt
et al.
, 2012; Lamas
et al.
, 2012; Kerbyson
et al.
, 2013). Bovendien roept de anamnese het vermoeden op dat de septische artritis eerder acuut dan chronisch was. Om deze redenen lijkt een acute septische artritis in combinatie met osteoartrose van de sprong waarschijnlijker dan een chronische septische artritis. De lokalisatie van de osteoartrose bij deze merrie komt overeen met de predilectieplaatsen voor spat ofwel primaire osteoartrose (Kidd
et al.
, 2001; Vanderperren
et al.
, 2009; Auer, 2012). Dit is een aandoening die frequent wordt gediagnosticeerd bij het kreupele paard (Gough en Munroe, 1998; Vanderperren
et al.
, 2009; Auer, 2012). Het Boulonnais ras is hier echter niet voor gepredisponeerd (Vanderperren
et al.
, 2009; Auer, 2012). Bovendien is de aandoening meestal bilateraal aanwezig, waardoor spat geen waarschijnlijke oorzaak is van de degeneratieve letsels bij deze merrie (Vanderperren
et al.
, 2009). Bij de merrie kon op de radiografische opname van de rechter sprong geen osteoartrose, maar wel een compressie van het os tarsale III worden vastgesteld (Fig. 4). Een dergelijke abnormale conformatie is meestal het gevolg van dysmaturiteit die samen gaat met een, vaak bilaterale, onvolledige ossificatie van de tarsaalbeentjes op het moment van de geboorte (Mcllwraith, 2010). Deze onvolledige ossificatie kan niet alleen leiden tot compressie, maar ook tot een intra-articulaire fractuur of zelfs een volledige collaps van de beentjes (McIlwraith, 2010; Auer, 2012). Zowel een intra articulaire fractuur als een collaps kunnen de pathogenese van osteoartrose in gang zetten (Auer, 2012). De trap, die het dier als veulen had gekregen, heeft wellicht meegespeeld in het ontstaan van de osteoartrose. Een dergelijk trauma is namelijk in staat, om zelfs bij normale ossificatie van de tarsaalbeentjes, een intra-articulaire fractuur of collaps te veroorzaken (Vanderperren
et al.
, 2009; Auer, 2012; McAuliffe, 2013). Een andere mogelijke oorzaak voor de ernstige osteoartrose zou een in het verleden doorgemaakte episode van septische artritis van het distaal intertarsaal of het tarsometatarsaal gewricht kunnen zijn geweest (cfr. supra; McAuliffe, 2013). De aanwezigheid van de compressie van het os tarsale III in het intacte rechter spronggewricht in combinatie met het trauma als veulen, doet echter vermoeden dat een intra-articulaire fractuur of een collaps van de tarsaalbeentjes aan de basis zullen hebben gelegen van de osteoartrose in het linker spronggewricht. 24
Bovendien duidt de doorlopende trabeculaire botstructuur ter hoogte van de ankylose op een proces dat reeds zeer lang, wellicht vanaf het eerste levensjaar, bezig is. Indien op de anamnese mag worden afgegaan, zou de merrie in het afgelopen anderhalf jaar geen claudicatie hebben vertoond. In de literatuur wordt inderdaad vermeld dat de klinische symptomen bij osteoartrose vaak weinig gecorreleerd zijn met de ernst van de letsels in het gewricht (Frisbie, 2012). Zo zal bij dit dier de pijn aanmerkelijk zijn verminderd door het optreden van de ankylose. Het lijkt echter onwaarschijnlijk dat de bijkomende degeneratieve veranderingen ter hoogte van het proximaal intertarsaal gewricht tot geen enkel ongemak zullen hebben geleid. Gezien het feit dat DJD in de humane literatuur wordt vermeld als risicofactor voor het ontwikkelen van een septische artritis, zou kunnen gesteld worden dat de sprong bij deze merrie gepredisponeerd was voor septische artritis (Goldenberg, 1989; Shirtliff en Mader, 2002). Deze stelling gaat echter niet volledig op, aangezien de infectie zich in het tibiotarsaal gewricht heeft ontwikkeld en niet ter hoogte van een van de aangetaste gewrichten. Anderzijds mag dit niet compleet worden uitgesloten, vermits een communicatie tussen het tibiotarsaal gewricht en het distaal intertarsaal en/of tarsometarsaal gewricht in zeldzame gevallen aanwezig is (Carmalt
et al.
, 2012; Lamas
et al.
, 2012; Kerbyson
et al.
, 2013). Door de aanwezigheid van de zware osteoartrose en de daarmee gepaard gaande slechte prognose werd in overleg met de eigenaar besloten om geen behandeling in te stellen. Indien de eigenaar toch een therapie zou hebben gewenst, had direct gestart moeten worden met de systemische toediening van breedspectrum antibiotica. Idealiter vanaf het moment dat er een vermoeden bestond dat het om een infectie ging. Vervolgens had zo spoedig mogelijk een artroscopische lavage en debridement van het tibiotarsaal gewricht moeten worden uitgevoerd, waarna een intra-articulaire toediening van antibiotica had moeten gebeuren. Aangezien de kiem volgens het antibiogram (Bijlage I) gevoelig was aan alle geteste antibiotica, zou er een brede keuze zijn geweest. Na afloop van de artroscopie hadden steriele bandages moeten worden aangebracht rondom de sprong en de aansluitende gewrichten.
4.
CONCLUSIE
De merrie die werd besproken in deze masterproef had een septische artritis van het tibiotarsaal gewricht, waaruit een
Staphylococcus aureus
stam werd geïsoleerd. Vermoedelijk ging het hier om een acute septische artritis van hematogene oorsprong. De ernstige osteoartrose van de sprong zal waarschijnlijk reeds voordien hebben bestaan en geïnitieerd zijn door een trauma op zeer jonge leeftijd. Het blijft onduidelijk of deze gewrichtspathologie een rol heeft gespeeld als risicofactor voor de septische artritis, maar het is niet uitgesloten. 25
REFERENTIELIJST
Annear M.J., Furr M.O., White 2 nd N.A. (2011). Septic arthritis in foals. Equine Veterinary Education 23, 422 – 431. Auer J.A. (2012). Tarsus. In: Auer J., Stick J. (Editors). Equine Surgery, 4 th edition, Elsevier, p. 1388 – 1409. Bertone A.L. (1999). Update on infectious arthritis in horses. Equine Veterinary Education 11, 143 – 152. Bresnihan B., Flanagan A.M. (2009). Synovium. In: Firestein G.S., Budd R.C., Harris E.D.J., McInnes I.B., Ruddy S., Sergent J.S. (Editors). Kelley's Textbook of Rheumatology, 9 th edition, I. Saunders Elsevier, p. 23 – 36. Brusie R.W., Sullins, K. E., White 2 nd N.A., Coffin P.C., Parker G.A., Anver M.R., Rosenberger J.L. (1992). Evaluation of sodium hyaluronate therapy in induced septic arthritis in the horse. Equine Veterinary Journal 24, 18 – 23. Butt, T. 2002. Septic arthritis in horses: Diagnosis and treatment. Large Animal Veterinary Rounds 2, 14 – 17. Carmalt J.L., Bell C.D., Panizzi L., Wolker R.R., Lanovaz J.L., Bracamonte J.L., Wilson D.G. (2012). Alcohol-facilitated ankylosis of the distal intertarsal and tarsometatarsal joints in horses with osteoarthritis. Journal of the American Veterinary Medical Association 240, 199 – 204. Clegg P.D., Coughlan A.R., Riggs C.M., Carter S.D. (1997). Matrix metalloproteinases 2 and 9 in equine synovial fluids. Equine veterinary journal 29, 343 – 348. Dumoulin M., Pille F., Van Den Abeele A.M., Boyen F., Boussauw B., Oosterlinck M., Pasmans F., Gasthuys F., Martens A. (2010a). Use of blood culture medium enrichment for synovial fluid culture in horses: a comparison of different culture methods. Equine veterinary journal 42, 541 – 546.
Dumoulin M., Pille F., Van den Abeele A.M., Haesebrouck F., Oosterlinck M., Gasthuys F., Martens A. (2010b). Evaluation of an automated blood culture system for the isolation of bacteria from equine synovial fluid. The Veterinary Journal 184, 83 – 87. Easley J.T., Brokken M.T., Zubrod C.J., Morton A.J., Garrett K.S., Holmes, S.P. (2011). Magnetic resonance imaging findings in horses with septic arthritis. Veterinary Radiology & Ultrasound 52, 402 – 408. 26
Frisbie D.D. (2012). Synovial Joint Biology and Pathobiology. In: Auer J., Stick J. (Editors). Equine Surgery, 4 th edition, Elsevier, p. 1096 – 1114. Goldenberg D. L. (1998). Septic arthritis. The lancet 351, 197 – 202. Goldenberg D.L. (1989). Infectious arthritis complicating rheumatoid arthritis and other chronic rheumatic disorders. Arthritis & Rheumatism 32, 496 – 502. Goodrich L.R., Nixon A.J. (2006). Medical treatment of osteoarthritis in the horse –a review. The Veterinary Journal 171, 51 – 69. Gough M., Munroe G. (1998). Decision making in the diagnosis and management of bone spavin in horses. In Practice 20, 252 – 259. Gough M., Munroe G., Mayhew I. (2002). Urea as a measure of dilution of equine synovial fluid. Equine Veterinary Journal 34, 76 – 79. Hardy J. (1999). Septic arthritis in the foal. Proceedings of the 9th Annual ACVS Symposium, San Francisco, CA, September 1999. Hardy J. (2006). Etiology, diagnosis, and treatment of septic arthritis, osteitis, and osteomyelitis in foals. Clinical Techniques in Equine Practice 5, 309 – 317. Hardy J., Bertone A.L., Malemud C.J. (1998). Effect of synovial membrane infection in vitro on equine synoviocytes and chondrocytes. American journal of veterinary research 59, 293 – 299. Hardy J., Bertone A.L., Muir W.W. (1996). Joint pressure influences synovial tissue blood flow as determined by colored microspheres. Journal of Applied Physiology 80, 1225 – 1232. Hellvard A., Maresz K., Schilling S., Graubner S., Heiser U., Jonsson R., Cynis H., Demuth H., Potempa J., Mydel P. (2013). Glutaminyl cyclases as novel targets for the treatment of septic arthritis. Journal of Infectious Diseases 207, 768 – 777. Jouglin M., Robert C., Valette J.P., Gavard F., Quintin-Colonna F., Denoix J.M. (2000). Metalloproteinases and tumor necrosis factor-alpha activities in synovial fluids of horses: correlation with articular cartilage alterations. Veterinary research 31, 507 – 515. Kerbyson N., Davison K., Sparks H. (2013). Science-in-brief: Clinical highlights from BEVA Congress 2012. Equine Veterinary Journal 45,137 – 140. Kidd J., Barr A., Tarlton J. Matrix metalloproteinases 2 and 9 and white blood cell count at referral as indicators of survival in horses with septic arthritis. Proceedings of the 43 rd Congress of the British 27
Equine Veterinary Association, 2004, p. 297. Bron: Morton A.J. (2005). Diagnosis and treatment of septic arthritis. Veterinary Clinics of North America: Equine Practice 21, ref. 30, p 632 – 633. Kidd J.A., Fuller C., Barr A.R.S. (2001). Osteoarthritis in the horse. Equine Veterinary Education, 13, 160 – 168. Klein R.S. (1988). Joint infection, with consideration of underlying disease and sources of bacteremia in hematogenous infection. Clinics in geriatric medicine 4, 375 – 394. Kushner I., Somerville J.A. (1971). Permeability of human synovial membrane to plasma proteins. Relationship to molecular size and inflammation. Arthritis & Rheumatism 14, 560 – 570. Lamas L.P., Edmonds J., Hodge W., Zamora ‐ Vera L., Burford J., Coomer R., Munroe G. (2012). Use of ethanol in the treatment of distal tarsal joint osteoarthritis: 24 cases. Equine Veterinary Journal 44, 399 – 403. Lapointe J.M., Laverty S., Lavoie J.P. (1992). Septic arthritis in 15 Standardbred racehorses after intra-articular injection. Equine Veterinary Journal 24, 430 – 434. Lopes J.D., Dos Reis M., Brentani R.R. (1985). Presence of laminin receptors in Staphylococcus aureus. Science 229, 275 – 277. Lugo J., Gaughan E.M. (2006). Septic arthritis, tenosynovitis, and infections of hoof structures. Veterinary Clinics of North America: Equine Practice 22, 363 – 388. Madison J.B., Reid B.V., Raskin R.E. (1995). Amphotericin B treatment of Candida arthritis in two horses. Journal of the American Veterinary Medical Association 206, 338 – 341. McAuliffe S.B. (2013). Skeletal disorders. In: McAuliffe S.B. (Editor). Knottenbelt and Pascoe's Color Atlas of Diseases and Disorders of the Horse, Saunders Elsevier, 4 th edition, p. 230 – 292. McIlwraith C.W. (2003). Incomplete ossification of carpal and tarsal bones in foals. Equine Veterinary Education 15, 79 – 81. Meijer M.C., Weeren P.V., Rijkenhuizen A.B.M. (2000). Clinical experiences of treating septic arthritis in the equine by repeated joint lavage: a series of 39 cases. Journal of Veterinary Medicine Series A 47, 351 – 365. Morton A.J. (2005). Diagnosis and treatment of septic arthritis. Veterinary Clinics of North America: Equine Practice 21, 627 – 649. Peremans K., Verschooten F., De Moor A., Desmet P. (1991). Monoarticular infectious arthritis in the horse: 34 cases. Journal of Equine Veterinary Science 11, 27 – 32. 28
Rose R.A., Love D.N. (1979). Staphylococcal septic arthritis in three horses. Equine veterinary journal 11, 85 – 89. Schneider R.K., Bramlage L.R., Mecklenburg L.M., Moore R.M., Gabel A.A. (1992a). Open drainage, intra ‐ articular and systemic antibiotics in the treatment of septic arthritis/tenosynovitis in horses. Equine Veterinary Journal 24, 443 – 449. Schneider R.K., Bramlage L.R., Moore R.M., Mecklenburg L.M., Kohn C.W., Gabel A.A. (1992b). A retrospective study of 192 horses affected with septic arthritis/tenosynovitis. Equine Veterinary Journal 24, 436 – 442. Schneider, R. K. (1998a). Common bacteria encountered in septic arthritis. Proceedings of the Annual Convention of the AAEP 1998, Vol. 44, 152 – 158. Schneider R.K. (1998b). Treatment of posttraumatic septic arthritis. Proceedings of the Annual Convention of the AAEP 1998, Vol. 44, 167 – 171. Shirtliff M.E., Mader J.T. (2002). Acute septic arthritis. Clinical microbiology reviews 15, 527 – 544. Smith I.D.M., Winstanley J.P., Milto K.M., Doherty C.J., Czarniak E., Amyes S.G.B., Simpson A.H.R.W., Hall A.C. (2013). Rapid
in situ
chondrocyte death induced by
Staphylococcus aureus
toxins in a bovine cartilage explant model of septic arthritis. Osteoarthritis and Cartilage 21, 1755 – 1765. Steel C.M. (2008). Equine synovial fluid analysis. Veterinary Clinics of North America: Equine Practice 24, 437 – 454. Tulamo R., Bramlage L.R., Gabel A.A. (1989). Sequential clinical and synovial fluid changes associated with acute infectious arthritis in the horse. Equine veterinary journal 21, 325 – 331. Vanderperren K., Raes E., Bree H.V., Saunders J.H. (2009). Diagnostic imaging of the equine tarsal region using radiography and ultrasonography. Part 2: Bony disorders. The Veterinary Journal 179, 188 – 196. Verdrengh M., Tarkowski A. (1997). Role of neutrophils in experimental septicemia and septic arthritis induced by Staphylococcus aureus. Infection and immunity 65, 2517 – 2521. Wauters J., Martens A., Pille F., Dumoulin M., Gasthuys F., Sys S., Meyer E. (2012). Viability and Cell Death of Synovial Fluid Neutrophils as Diagnostic Biomarkers in Equine Infectious Joint Disease : a Pilot Study. Research in Veterinary Science 92, 132 – 137. 29
BIJLAGE I: ANTIBIOGRAM
30
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013 - 2014
PYOMETRA BIJ DE MERRIE
door
Jacqueline VAN DER ESCH
Promotor: Drs. Cyrillus Ververs Klinische casus in het kader Copromotor: Drs. Jan Govaere van de masterproef
© 2014 Jacqueline van der Esch
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014
PYOMETRA BIJ DE MERRIE
door
Jacqueline VAN DER ESCH
Promotor: Drs. Cyrillus Ververs Klinische casus in het kader Copromotor: Drs. Jan Govaere van de masterproef
© 2014 Jacqueline van der Esch
VOORWOORD
Allereerst wil ik mijn promotor Drs. Cyrillus Ververs heel hartelijk danken voor het begeleiden en corrigeren van dit werk. Daarnaast wil ik Drs. Jan Govaere bedanken voor zijn inzet als copromotor
.
Heel veel dank gaat ook uit naar de dierenarts die de pony heeft behandeld en mij alle informatie heeft willen geven omtrent de behandeling. Verder wil ik de eigenares bedanken voor haar medewerking en natuurlijk haar dierenarts. Zonder hen was de opvolging van de pony onmogelijk geweest en was de casuïstiek zeer onvolledig gebleven. Ten slotte wil ik mijn vader, vrienden en overige familie bedanken om mij altijd te steunen.
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING
INLEIDING
LITERATUURSTUDIE
CASUSBESPREKING
BESPREKING
CONCLUSIE
REFERENTIELIJST
BIJLAGE I: RESULTATEN BLOEDONDERZOEK (07 – 08 – 2013)
...................................34
BIJLAGE II: BACTERIOLOGISCH ONDERZOEK EN ANTIBIOGRAM (26 – 08 – 2013)
SAMENVATTING
Pyometra is een aandoening die bij de merrie veel minder wordt vastgesteld dan bij het rund. Het betreft een intra-uteriene accumulatie van (muco)purulent materiaal, waaruit vaak
Streptococcus equi
subspecies
zooepidemicus
geïsoleerd kan worden. Verschillende predisponerende factoren kunnen een rol spelen bij het ontstaan van een pyometra. Een pyometra leidt aanvankelijk zelden tot duidelijke klinische symptomen. Hierdoor zal de diagnose meestal pas in een laat stadium worden gesteld, op een moment dat er reeds veel irreversibele endometriale schade kan zijn opgetreden. Aspecifieke symptomen, zoals anorexie, gewichtsverlies en depressie, worden wel frequent vastgesteld bij een pyometra. Bij het toepassen van een conservatieve behandeling zal getracht worden de intra-uteriene accumulatie en infectie te elimineren. Ondanks een hoopvol resultaat van een dergelijke therapie treedt er vaak een recidief op. In deze masterproef zal een geval van een pyometra bij een 22-jarige nullipare merrie worden besproken, inclusief een gedetailleerde beschrijving van de behandeling en opvolging van het dier. Bij deze merrie bleek een ernstige cervicale malformatie aanwezig te zijn en konden aspecifieke symptomen worden vastgesteld die de algemene toestand van de pony hadden doen achteruitgaan. Een behandeling leidde echter tot een duidelijke verbetering van haar toestand. Om het geheel te verduidelijken zal eerst een korte uiteenzetting worden gegeven van de beschikbare literatuur omtrent pyometra bij de merrie. Vervolgens zal in de discussie aan de hand van deze literatuur de beschreven casus van begin tot eind worden besproken.
SLEUTELWOORDEN
Cervicale dysfunctie – Merrie – Pyometra –
Streptococcus equi
subspecies
zooepidemicus
– Uterus
SUMMARY
This thesis describes a case of pyometra in a 22 year old maiden mare with cervical lesions and symptoms of weight loss and depression. Pyometra is a disease that is diagnosed much more often in the cow then in the mare and is defined as an accumulation of (muco)purulent material in the uterus. Bacteriologic examination of this fluid leads most of the time to the isolation of
Streptococcus equi
subspecies
zooepidemicus
. Frequently only aspecific symtoms like anorexia, weight loss and depression can be determined. Due to the lack of clear symptoms the diagnosis of pyometra is often made very lately. At this point irreversible lesions of the endometrium can already be present. A pyometra hardly ever gets solved, but a conservative treatment, which is based on the elimination of content and potential infection, can result in a significant (temporary) clinical improvement. In the case that is discussed, treatment was initiated and this led to a distinctively improvement of the mare’s general condition.
KEYWORDS
Cervical dysfunction – Mare – Pyometra –
Streptococcus equi
subspecies
zooepidemicus
– Uterus
INLEIDING
Pyometra wordt bij de merrie veel minder vastgesteld dan bij het rund. Het wordt in de literatuur omschreven als een chronische infectieuze aandoening, vaak zonder duidelijke klinische symptomen, waarbij een grote accumulatie van inflammatoir exsudaat (tot meer dan 60 liter) in een gedilateerde uterus aanwezig is. De inhoud heeft meestal een mucopurulent tot purulent karakter en kan in het geval van een open pyometra als (intermitterende) uitvloei worden waargenomen. De aandoening verschilt dus duidelijk van acute endometritis waarbij slechts een kleine hoeveelheid vocht in de uterus aanwezig is. Bovendien leidt de acute inflammatie van het endometrium die daarbij optreedt meestal snel tot een vrijstelling van prostaglandine F2 alfa (PGF 2 α ) met oestrus en drainage tot gevolg. Een van de predisponerende factoren voor het ontwikkelen van een pyometra bij de merrie is de aanwezigheid van een cervicale malformatie. Hierdoor zal de cervicale verweking en de drainage van intra-uteriene inhoud verminderen of onmogelijk worden. Indien er nog een beperkte drainage mogelijk is, zal worden gesproken van een “open pyometra”, in tegenstelling tot een “gesloten pyometra” waarbij er geen drainage mogelijk is. Een corpus luteum wordt niet steeds teruggevonden bij de merrie, terwijl dit bij de koe altijd het geval is. Dit heeft tot gevolg dat de therapie eveneens verschilt tussen paard en rund. De aandoening gaat gepaard met de aanwezigheid van een bacterie, gist of schimmel. Bij de merrie wordt
S. equi
subsp
. zooepidemicus
het frequentst geïsoleerd. De symptomen die kunnen worden waargenomen bij een pyometra zijn voornamelijk aspecifieke tekenen zoals anorexie, gewichtsverlies en depressie. Minder frequent worden (intermitterende) koliek, koorts, tachycardie en tachypnee vastgesteld. In verband met de frequente afwezigheid van duidelijke klinische symptomen, wordt de diagnose van een pyometra vaak pas laattijdig gesteld. Dit gebeurt met behulp van een rectaal onderzoek, een transrectale en eventueel transabdominale echografie en een vaginaal onderzoek. Het doel van een conservatieve behandeling is het elimineren van de infectie en het geaccumuleerde intra-uteriene materiaal. Via herhaaldelijke lavage en drainage van de uterus en de toediening van geschikte antimicrobiële middelen wordt getracht om dit te bekomen. Over het algemeen wordt de prognose van een pyometra bij de merrie vrijwel steeds als slecht beschouwd, wegens het grote risico op een recidief. Daarnaast heeft de endometriale schade, die vaak reeds is opgetreden op het moment van diagnose, grootse gevolgen voor de fertiliteit van de merrie. 2
LITERATUURSTUDIE
1. ANATOMIE EN FYSIOLOGIE Het geboortekanaal van de merrie bestaat net als bij andere diersoorten uit de uterus, de cervix, de vagina en de vulva. De uterus van de merrie wordt van de buitenwereld beschermd door drie barrières, zijnde de vulva, de vestibulovaginale junctie en de cervix (Noakes et al., 2001). Een afwijking aan een of meerdere van deze structuren kan predisponeren voor infecties en andere aandoeningen van het geslachtsapparaat. Zo kan een slechte perineale conformatie leiden tot een pneumovagina en daarnaast vormt dit een predispositie voor opklimmende infecties (McCue et al., 2008; Rais et al., 2013). Bij een normale perineale conformatie is de vulva gesloten, verticaal georiënteerd en ligt ze in het verlengde van de anus (Fig. 1). Van een afwijkende conformatie wordt gesproken indien de hoek tussen de anus en de vulva meer dan 10 graden bedraagt en/of meer dan tweederde van de vulva zich boven het ischium bevindt (McCue et al., 2008).
Figuur 1. Normale en abnormale perineale conformatie bij de merrie. Naar: Rossdale en Ricketts (1980).
De cervix van de merrie is een dikwandige sfincter met veel elastische vezels, maar in tegenstelling tot het rund bevat ze geen fibrotische ringen (Noakes et al., 2001; Neuhauser en Handler, 2011). De sfincter wordt gevormd door longitudinale en circulaire gladde spiervezels die afhankelijk van de hormonale status zullen contraheren of relaxeren. Hierdoor verandert de vorm, consistentie en grootte van de cervix met het cyclusstadium (Noakes et al., 2001; Neuhauser en Handler, 2011). Tijdens de anoestrus zal de cervix droog zijn en kan ze partieel geopend zijn (Noakes et al., 2001). De dioestrus wordt, net als de dracht, gekenmerkt door progesterondominantie (Noakes et al., 2001). Dit uit zich in een bleke, opgespannen en droge cervix die weliswaar gesloten is, maar waarvan het lumen toch nog bereikt worden (Noakes et al., 2001). Tijdens de oestrus zal de cervix onder invloed van oestrogenen verweken, dilateren en naar de ventrale vaginabodem afzakken. Verder is ze gezwollen, vochtig, neemt het aantal plooien toe en kan ze hyperemisch zijn (Noakes et al., 2001; LeBlanc en Causey, 2009; Dudhatra et al., 2012). Gedurende deze periode van de cyclus wordt de wand van de uterus oedemateus, maar dit oedeem neemt vroegtijdig af (LeBlanc en Causey, 2009). Tijdens de oestrus zal het endometriale klierweefsel veel vocht secreteren (Pycock, 1993). Dit secreet wordt op verschillende manieren uit de uterus geëlimineerd, opdat het lumen tegen het einde van de 3
oestrus vrij is van vocht. Deze eliminatie gebeurt ten eerste via de myometriale contracties die het secreet naar de gedilateerde cervix gaan verplaatsen, waar het vervolgens wordt uitgestoten (Katila, 1996). Ten tweede via het mucociliaire apparaat, dat zowel in de uterus als in de cervix aanwezig is en waarvan de omvang toeneemt tijdens de oestrus omwille van het grotere aantal cervicale en uteriene plooien tijdens deze periode (Katila, 1996). Ten derde zal er ook een beperkte resorptie gebeuren via de lymfatische drainage van de uterus (Katila, 1996; Noakes et al., 2001; LeBlanc en Causey, 2009). Indien de merrie niet drachtig is, zal het endometrium op dag 14 van de cyclus PGF 2 α vrijstellen, wat leidt tot de luteolyse van het corpus luteum en daaropvolgend een nieuwe oestrus (Weems et al., 2006; Penrod et al., 2013). Het afweersysteem van de uterus wordt beschouwd als een onderdeel van het mucosale immuunsysteem (Katila, 1996). De afweer hiervan wordt onderdrukt tijdens progesterondominantie, waardoor de uterus veel gevoeliger wordt aan infecties (Katila, 1996; Lewis, 2003). Progesteron veroorzaakt immers een lokale immunosuppressie door de secretie van immunosuppressieve stoffen, de verlaging van het gehalte IgG’s, de onderdrukking van de activiteit van enkele proinflammatoire stoffen en het onderukken van de PGE-synthase activiteit (Lewis, 2003; Frazer, 2004; Metcalf, 2004). De immuniteit van de uterus zal dus veel hoger zijn tijdens de oestrus wanneer de progesteronspiegels minimaal zijn, dan tijdens de dioestrus die gekenmerkt is door progesterondominantie. 2. EPIDEMIOLOGIE Pyometra is een aandoening van het reproductieve stelsel die bij de merrie weinig frequent wordt gediagnosticeerd. Bij het rund daarentegen is het een veel voorkomende uteriene pathologie post partum (Lewis, 2003). Endometritis wordt in tegenstelling tot een pyometra veel vastgesteld bij de merrie, die bovendien, indien ze zeer lang blijft bestaan, kan leiden tot een pyometra (Campbell, 2011). Er zijn weinig gegevens in de literatuur te vinden omtrent de incidentie van pyometra bij merries. Abou-El-Roos en El-Maghraby (2000) beschreven een incidentie van 3,45% in een groep Arabische Volbloed merries. 3. ETIOPATHOGENESE Pyometra wordt in de literatuur omschreven als een chronische infectieuze aandoening, vaak zonder duidelijke klinische symptomen, waarbij een grote accumulatie van inflammatoir exsudaat (tot meer dan 60 liter) in de uterus aanwezig is. De inhoud heeft meestal een mucopurulent tot purulent karakter en veroorzaakt een dilatatie van de uterus (Curnow, 1991; Noakes et al., 2001; Perkins, 2004; Pinto en Paccamonti, 2004; Neuhauser en Handler, 2011; Pinto en Frazer, 2012; Sharma en Thapak, 2012). Vaak kan er een kiem geïsoleerd worden uit het geaccumuleerde materiaal, maar een negatief resultaat van het bacteriologisch en/of mycologisch onderzoek is eveneens mogelijk. Pyometra verschilt dus duidelijk van de veel voorkomende acute endometritis waarbij er een acute inflammatie van het endometrium optreedt en slechts een kleine hoeveelheid vocht in de uterus aanwezig is (Noakes et al., 2001; Pycock, 2009). Bovendien leidt deze ontsteking meestal snel tot de vrijstelling van PGF 2 α uit het endometrium met oestrus en drainage tot gevolg (Sharma en Thapak, 2012). 4
De etiopathogenese van pyometra is nog niet volledig opgehelderd, maar steeds ligt een probleem in de evacuatie van intra-uteriene inhoud aan de basis (Rais et al., 2013). Indien de drainage volledig onderbroken is wordt gesproken van een gesloten pyometra. Indien de expulsie van geaccumuleerd materiaal nog deels mogelijk is, gaat het om een open pyometra waarbij (intermitterend) vaginale uitvloei zichtbaar kan zijn. De omvang van deze uitvloei neemt meestal toe tijdens de oestrus (Wolff et al., 1963; Perkins, 2004; Pinto en Paccamonti, 2004; Pycock, 2009; Sharma en Thapak, 2012). In tegenstelling tot het rund is bij de merrie met een pyometra niet altijd een corpus luteum aanwezig (Perkins, 2004; Cozens, 2009; Fedtke et al., 2010; Pinto en Frazer, 2012). Een merrie met een pyometra kan zelfs nog normale cyclische ovariële activiteit vertonen, de cyclus kan echter eveneens verlengd of verkort zijn. Toch wordt in de literatuur door sommige auteurs de term “pyometra” enkel gebruikt indien er een corpus luteum persistens aanwezig is (Pycock, 2009). Een verkorte cyclus ontstaat over het algemeen in associatie met een acute inflammatie van het endometrium (Newcombe, 1994; Pinto en Frazer, 2012). Dit veroorzaakt een verhoogde vrijstelling van PGF 2 α uit het endometrium, waardoor een vervroegde luteolyse optreedt (Newcombe, 1994; Noakes et al., 001; Pycock, 2009; Pinto en Frazer, 2012). Een verlengde cyclus is het resultaat van een verlengde luteale fase, ten gevolge van onvoldoende secretie van PGF 2 α door het endometrium (Ginther, 1990; Noakes et al., 2001; Causey, 2006; Pycock, 2009; Santos et al., 2013).
De te lage vrijzetting van PGF 2 α kan verschillende oorzaken hebben. Ten eerste kan een degeneratie van het endometrium aan de basis liggen. Hierbij kan het oppervlakte epitheel voor een groot deel zijn verdwenen en kan er ernstige endometriale fibrose en glandulaire atrofie zijn opgetreden (Ginther en Pierson, 1989; Watson, 1989; Noakes et al., 2001; Pycock, 2009; Neuhauser en Handler, 2011; Santos et al., 2013). Pyometra werd ook reeds beschreven in aansluiting met foetale sterfte en de aanwezigheid van intacte endometriale cups (Vandeplassche et al., 1979). Daarnaast kan een verlaagde synthese van PGF 2 α ook het gevolg zijn van de toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (Santos et al., 2013). Ten slotte zijn een idiopathische oorzaak of het spontaan optreden van een te lage secretie eveneens mogelijk (Santos et al., 2013). De micro-organismen die uit een pyometra kunnen worden geïsoleerd komen overeen met degene die worden teruggevonden bij een endometritis (Tibary et al., 2014). Dit zijn onder andere:
Escherichia coli
,
Pseudomonas aeruginosa
,
Klebsiella pneumoniae
,
Actinomyces
spp.,
Pasteurella
spp.,
Propionibacterium
spp. en de reeds vernoemde kiem
S. equi
subsp.
zooepidemicus
(Hughes et al., 1966; Hughes en Loy, 1975; Allen, 1993; Cozens, 2009; Rais et al., 2013). Deze micro-organismen kunnen in de uterus terecht komen tijdens de partus of de dekking, maar het uitvoeren van een transcervicaal onderzoek tijdens de dioestrus en het optreden van een retentio secundinarium vormen eveneens predisponerende factoren voor de ontwikkeling van infecties (Hughes en Loy, 1975; McDonnell en Watson 1992; Fedtke et al., 2010; Neuhauser en Handler, 2011). De kiem die het frequentst wordt geïsoleerd uit een pyometra is
S. equi
subsp
. zooepidemicus
, een opportunistische bacterie die na het dekken bij zeer veel merries kan worden teruggevonden in de uterus, maar uit een gezonde uterus weer zeer snel wordt geëlimineerd (Allen, 1993; González del Pino, 2009; Pycock, 2009; Fedtke et al., 2010). Soms leidt het bacteriologisch onderzoek tot een 5
polybacterieel of negatief resultaat (Cozens, 2009; Pycock, 2009; Scharner et al., 2009). Gisten of schimmels kunnen eveneens geïsoleerd worden (Campbell, 2011; Rais et al., 2013). In een poging om aan het afweersysteem van de gastheer te ontsnappen, zullen micro-organismen verschillende virulentiemechanismen tot uiting brengen. Zo hebben
S. equi
subsp
. zooepidemicus
,
Escherichia coli
,
Pseudomonas aeruginosa
en
Klebsiella pneumoniae
allen meerdere methoden ontwikkeld om te ontduiken aan de fagocytose door gastheercellen (Allen, 1993).
Escherichia coli
en
Pseudomonas aeruginosa
produceren bovendien een biofilm, waardoor ze zeer moeilijk te bereiken zijn voor antibiotica (LeBlanc en Causey, 2009). Een andere overlevingsstrategie van sommige kiemen berust op het beïnvloeden van de uteriene “clearance”. De mogelijkheden zijn een verhoging van het volume mucus, een wijziging van de viscositeit en elasticiteit of een onderdrukking van de beweeglijkheid van de cilia. Aangezien er normale mucus nodig is voor de uteriene “clearance”, zal deze geïnhibeerd worden (LeBlanc en Causey, 2009). Bovendien kunnen deze veranderingen ook de efficiëntie van toegediende antibiotica verlagen, waardoor de kiemen kunnen persisteren en er tevens gevaar bestaat voor antibioticum resistentie (LeBlanc en Causey, 2009). Zo zullen
Streptococcus
spp. de productie van intra-uterien inflammatoir exsudaat stimuleren waardoor de viscositeit van de uteriene mucus verlaagt en de fagocytose van de bacteriën door neutrofielen in het gedrang komt (Causey, 2007; LeBlanc en Causey, 2009).
S. equi
subsp
. zooepidemicus
produceert daarnaast ook nog verschillende toxines die weefselschade kunnen veroorzaken (Fedtke et al., 2010). In tegenstelling tot
Streptococcus
spp.
zal
Klebsiella pneumoniae
de viscositeit van de uteriene mucus juist verhogen. Hierdoor kunnen de cilia van het mucociliaire apparaat hun werk niet meer doen, wat leidt tot een verminderde drainage van de uterus (Causey, 2007; LeBlanc en Causey, 2009). De uteriene “clearance” kan eveeneens in het gedrang komen doordat afbraakproducten van kiemen de beweging van de cilia inhiberen (Causey, 2007; LeBlanc en Causey, 2009). Na de introductie van kiemen in de uterus, zoals deze gebeurt bij een acute endometritis, heeft er een zeer snelle inflammatoire respons plaats. Deze wordt gekenmerkt door een massale influx van neutrofielen die een centrale rol hebben in de fagocytose en afdoding van de kiemen (Pycock en Allen, 1990; Katila, 1996). De aanwezigheid van deze neutrofielen triggert de vrijstelling van PGF 2 α die vervolgens leidt tot myometriale contracties (Troedsson, 1999; Penrod et al., 2013). De uterus probeert door middel van deze uteriene contracties en de werking van het mucociliaire apparaat zo snel mogelijk een expulsie van de micro-organismen en debris te bekomen en de adhesie van de geïnoculeerde kiemen aan het endometrium en daaropvolgende infectie te vermijden (LeBlanc en Causey, 2009). 4. PREDISPONERENDE FACTOREN De belangrijkste factor voor het ontwikkelen van een pyometra is de aanwezigheid van cervicale malformatie, waardoor verweking van de cervix en drainage van de intra-uteriene inhoud vermindert of onmogelijk wordt (Hughes en Loy, 1975; Curnow, 1991; Pycock, 1993; Noakes et al., 2001; Causey, 2007; McCue, 2008; LeBlanc en Causey, 2009; Pycock, 2009; Pinto en Frazer, 2012; Sharma en Thapak, 2012; Rais et al., 2013). Dimock en Edwards (1928) beschreven zelfs dat een afsluiting van het cervicale kanaal ten gevolge van fibrose of adhesies steeds tot een pyometra leidde. Enkele 6
cervicale afwijkingen die kunnen worden opgemerkt zijn adhesies, stenose, fibrose, onvolledige sluiting tijdens dioestrus en een gekronkeld verloop van de cervix (Nikolakopoulos en Watson, 1999; Noakes et al., 2001; LeBlanc en Causey, 2009; Neuhauser en Handler, 2011). Cervicale malformatie kan optreden als gevolg van een trauma dat kan ontstaan bij een dystocie, foetotomie, abortus of dekking (Stone et al., 1991; Noakes et al., 2001; Cozens, 2009; LeBlanc en Causey, 2009; Neuhauser en Handler, 2011; Tibary et al., 2014). Daarnaast kan een ernstige inflammatie of het (intra-uteriene) gebruik van irriterende stoffen ook cervicale schade en de daaruit volgende adhesies induceren (Stone et al., 1991; Noakes et al., 2001; Neuhauser en Handler, 2011). Een gefibroseerde cervix en/of gekronkelde cervix kan een idiopathisch oorzaak hebben en wordt regelmatig vastgesteld bij oude nullipare merries (Noakes et al., 2001; LeBlanc en Causey, 2009). Een andere predisponerende factor voor het ontwikkelen van een pyometra is een hoge leeftijd (Rötting et al., 2004; Scharner et al., 2009). Dit heeft te maken met de vertraagde uteriene “clearance” en persisterende inflammatie bij oudere, zelfs nullipare merries, hetgeen ook optreedt bij merries die gevoelig zijn aan endometritis, de zogenoemde “gevoelige merries” (Curnow, 1991; Carnevale en Ginther, 1992; Allen, 1993; Pycock, 1993; Katila, 1996; LeBlanc en Causey, 2009; Fedtke et al., 2010). Verschillende factoren kunnen aan de basis liggen van een vertraagde uteriene “clearance” bij oudere of “gevoelige merries”. Het kan gaan om een dysfunctie van het mucociliaire apparaat, een verstoring van de lymfatische drainage, een cranioventrale verplaatsing van de uterus, een pneumouterus, een verlaagde myocontractiele activiteit en/of tonus van de uterus, een gefibroseerde cervix met verminderde relaxatie tijdens de oestrus tot gevolg en een slechte perineale conformatie (Hughes en Loy, 1975; Carnevale en Ginther, 1992; Allen, 1993; Pycock, 1993; Troedsson et al., 1993; LeBlanc et al., 1994; LeBlanc et al. 1995; Katila, 1996; LeBlanc et al., 1998; Nikolakopoulos en Watson, 1999; Troedsson, 1999; Rigby et al., 2001; Causey, 2007; LeBlanc en Causey, 2009; Campbell, 2011; Sharma en Thapak, 2012; Rais et al., 2013). De persisterende intra-uteriene aanwezigheid van vocht, bestaande uit secreties, debris en inflammatoire componenten, onderdrukt onder andere de bacteriostatische functie van de uteriene mucus en brengt dus een verlaging van de uteriene afweer met zich mee (Causey, 2006; Causey, 2007). Bovendien vormt de steriele accumulatie een ideale voedingsbodem voor kiemen (Pycock, 1993). De uteriene afweer wordt ook onderdrukt in de aanwezigheid van een chronische endometritis (Sharma en Thapak, 2012)
.
De inflammatoire respons zal in een dergelijk geval namelijk verminderd tot afwezig zijn, waardoor een eventuele uteriene infectie gemakkelijk kan persisteren en aanleiding kan geven tot een pyometra (Hughes en Loy, 1975; Causey, 2006; LeBlanc en Causey, 2009). Daarnaast kan de aanwezigheid van een chronische infectieuze endometritis, zeker in het geval van een besmetting met
Pseudomonas aeruginosa
of een schimmel, ook aanleiding geven tot een pyometra (Pycock, 2009; Campbell, 2011; Tibary et al., 2014). De aanwezigheid van intraluminale adhesies in de uterus werkt ook predisponerend voor de ontwikkeling van een pyometra, omdat ze kunnen leiden tot de (lokale) accumulatie van uteriene secreties. Dergelijke adhesies kunnen ontstaan na een ernstige infectie of na het inbrengen van te irriterende stoffen (Perkins, 2004; Pinto en Paccamonti, 2004; Causey, 2007). 7
Als laatste predisponerende factor dient de exogene toediening van progesteron te worden vermeld. Ten eerste onderdrukt dit hormoon de immuniteit en ten tweede vermindert het de drainage van de uterus door de tonus van de cervix te verhogen en het aantal uteriene en cervicale plooien te verlagen (Frazer, 2004; Metcalf, 2004; Causey, 2007). 5. SYMPTOMEN Een pyometra geeft bij de merrie over het algemeen weinig tot geen klinische symptomen (Rötting et al., 2004; Freeman et al., 2007; González del Pino, 2009; Pycock, 2009; Scharner et al., 2009; Pinto en Frazer, 2012; Tibary et al., 2014). Wel worden regelmatig aspecifieke symptomen opgemerkt, zoals anorexie, gewichtsverlies en depressie (Wolff et al., 1963; Rötting et al., 2004; Freeman et al., 2007; Cozens, 2009; Pycock, 2009; Scharner et al., 2009). Af en toe wordt (intermitterende) milde koliek ook met een pyometra geassocieerd (Scharner et al., 2009; Fedtke et al., 2010; Neuhauser en Handler, 2011; Tibary et al., 2014). Soms kunnen koorts, tachycardie en tachypnee worden vastgesteld (Cozens, 2009; Scharner et al., 2009; Fedtke et al., 2010). Progressieve distentie van het abdomen wordt zelden waargenomen (Rais et al., 2013). Bij ezels werden dezelfde weinig specifieke symptomen beschreven in het kader van een pyometra, zijnde depressie, tachycardie, anorexie, gewichtsverlies, intermitterende koliek en decubitus, (intermitterende) (dikke) vaginale uitvloei, zwakte/vermoeidheid (Thieman et al., 2007). Eventueel kan in de anamnese worden gesproken over onregelmatige oestrus-intervallen (Campbell, 2011). In het geval van een open pyometra zal, zoals eerder vermeld, (intermitterende) uitvloei zichtbaar zijn met een toename tijdens de oestrus (Wolff et al., 1963; Rötting et al., 2004; Cozens, 2009; Pycock, 2009; Sharma en Thapak, 2012; Tibary et al., 2014). 6. DIAGNOSE De diagnose van een pyometra wordt gesteld op basis van eventuele klinische symptomen, een rectaal onderzoek, een transrectale en eventueel transabdominale echografie en een vaginaal onderzoek. Louter op basis van de klinische symptomen kan slechts zelden een vermoedelijke diagnose van pyometra worden gesteld. Dit leidt vaak tot een zeer laattijdige diagnose bij merries met een gesloten pyometra, wanneer er reeds veel schade is berokkend aan het endometrium (Pinto en Paccamonti, 2004; Fedtke et al., 2010; Tibary et al., 2014). In het geval van een open pyometra is er wel een duidelijk symptoom, zijnde de intermitterende (muco)purulente uitvloei. Tijdens het rectale onderzoek kan een gedilateerde uterus met inhoud worden gepalpeerd die deegachtig of eerder gespannen aanvoelt, waarbij frequent ook een verdikte wand kan worden vastgesteld (Wolff et al., 1963; Curnow, 1991; Rötting et al., 2004; Thieman et al., 2007; González del Pino, 2009; Pycock, 2009; Scharner et al., 2009; Fedtke et al., 2010; Neuhauser en Handler, 2011; Sharma en Thapak, 2012; Rais et al., 2013). De transrectale echografie van een pyometra toont een vergrote uterus met inhoud, waar eventueel adhesies in kunnen opgemerkt worden (Curnow, 1991; Pinto en Paccamonti, 2004; Sharma en Thapak, 2012). Deze inhoud is meestal relatief hypoechogeen met hyperechogene stippen, waardoor het een heterogeen en sneeuwachtig uitzicht heeft wat karakteristiek is voor een pyometra (Ginther en 8
Pierson, 1984; Pugh en Caudle, 1987; González del Pino, 2009; Scharner et al., 2009; Fedtke et al., 2010). De wand kan verdikt zijn en een hyperechogeen aspect hebben (Scharner et al., 2009). Soms kan de echodensiteit van de inhoud en de wand elkaar benaderen, waardoor het onderscheid moeilijk te maken is (Curnow, 1991). Op de ovaria kan eventueel een corpus luteum worden waargenomen (Cozens, 2009). Het vaginale onderzoek bestaat uit de visuele inspectie met behulp van een speculum en de manuele palpatie. Bij de visuele inspectie wordt de wand van de vagina beoordeeld en kan een eventuele aanwezigheid van etter of urine op de vaginabodem worden opgemerkt (Rais et al., 2013). Verder wordt de cervix beoordeeld op morfologie, de aanwezigheid van uitvloei en haar positie in de vagina. Tijdens de manuele palpatie van de cervix kunnen afwijkingen worden vastgesteld, zoals een fibrotische harde cervix (Rötting et al., 2004; Cozens, 2009; Neuhauser en Handler, 2011). Het uitvoeren van een bloedonderzoek heeft weinig diagnostische waarde bij een pyometra, omdat de aandoening zelden leidt tot concrete afwijkingen in het bloed. In sommige gevallen kan wel een milde leukopenie ten gevolge van een neutropenie zonder significante linksverschuiving worden vastgesteld (Hughes en Loy, 1975; Christensen et al., 2009; Scharner et al., 2009; Fedtke et al., 2010). Een normocytaire tot normochrome anemie kan het gevolg zijn van een lichte suppressie van de erythropoïese en het totaal eiwit kan gestegen zijn door een stijging van de gamma globulines (Hughes en Loy, 1975; Christensen et al., 2009; Scharner et al., 2009). 7. BEHANDELING De kern van de behandeling van een pyometra is het elimineren van de intra-uteriene accumulatie en contaminanten (Pycock, 2009; Sharma en Thapak, 2012). Dit gebeurt door de herhaaldelijke lavage en drainage van de uterus en de toediening van geschikte antimicrobiële middelen (Cozens, 2009; Pycock, 2009). Er dient vermeld te worden dat bij de afwezigheid van systemische ziekte of onesthetische uitvloei en het uitblijven van problemen tijdens het werk overwogen kan worden om niet tot een behandeling over te gaan (Pycock, 2009). Lavage is een onmisbaar onderdeel van de therapie. Het zorgt voor de verwijdering van de uteriene inhoud en aanwezige micro-organismen en daarnaast stimuleert het de myometriale contracties die zorgen voor de uitstoot van het resterende materiaal (Cozens, 2009; Sharma en Thapak, 2012). Een bijkomend voordeel van het spoelen is dat de antimicrobiële middelen die intra-uterien worden toegediend een hogere efficaciteit zullen hebben als er minder organisch materiaal aanwezig is (Cozens, 2009). Bovendien wekt de lavage een voorbijgaande irritatie van het endometrium op waardoor neutrofielen worden aangetrokken (Cozens, 2009; Sharma en Thapak, 2012). Indien de cervix onvoldoende doorgankelijk is voor het uitvoeren van een lavage, kunnen prostaglandinen (PGF 2 α ) worden toegediend. Hierdoor zal een eventueel aanwezig corpus luteum worden afgebroken waardoor de merrie enkele dagen later in oestrus komt en de cervix zal verweken (Pegh en Caudle, 1987; Cozens, 2009; Pycock, 2009; Fedtke et al., 2010; Dudhatra et al., 2012; Pinto en Frazer, 2012; Rais et al., 2013; Woodford et al., 2014). Andere middelen om een verweking van de cervix te bekomen zijn oestrogenen en PGE 2 (Pugh en Caudle, 1987; Pycock, 2009). 9
Eventuele cervicale adhesies dienen voorafgaand aan de lavage voorzichtig manueel doorbroken te worden (Pycock, 2009; Pinto en Frazer, 2012). De lavage wordt één keer per dag uitgevoerd door middel van het intra-uterien aanbrengen van een geschikte sonde, zoals een neusslokdarmsonde of Foley-katheter, en het opgieten en afhevelen van een spoelvloeistof. Dit wordt gedurende meerdere opeenvolgende dagen herhaald, waarbij telkens wordt gespoeld totdat de terugkerende vloeistof ongeveer hetzelfde uitzicht heeft als de opgegoten vloeistof (González del Pino, 2009; Pycock, 2009; Pinto en Frazer, 2012). Voordat met de spoeling gestart wordt dient overigens een staal te worden genomen van de inhoud, opdat een bacteriologisch (en mycologisch) onderzoek kan worden uitgevoerd. De vloeistoffen die in de literatuur worden vermeld als geschikte lavagevloeistof zijn: (steriele) fysiologische zoutoplossing, Ringer lactaat en verdunde povidone-iodium oplossing (0,5%) (Rötting et al., 2004; González del Pino, 2009; Pycock, 2009; Neuhauser en Handler, 2011; Tibary et al., 2014). Vloeistoffen die afgeraden worden voor intra-uterien gebruik bij een merrie zijn onder andere chloorhexidine (zelfs in een lage concentratie) en Lugol-oplossing. Deze stoffen kunnen necrose en daaropvolgend fibrose van het endometrium veroorzaken (Jackson et al., 1979; Bennett, 1987). De uiteindelijke keuze wordt per geval bepaald en hangt ook sterk af van de voorkeur van de dierenarts. Bovendien wordt soms bij aanvang een andere vloeistof gebruikt dan naar het einde toe in verband met de evacuatie van een groot volume purulent materiaal (González del Pino, 2009; LeBlanc en Causey, 2009). Af en toe is de toevoeging van een mucolyticum, zoals acetylcysteïne, aan de oplossing noodzakelijk om het exsudaat, de mucus of een biofilm vloeibaarder te maken en drainage te kunnen bekomen (LeBlanc en Causey, 2009; Tibary et al., 2014). Indien het vermoeden bestaat dat het volume van de intra-uteriene accumulatie zo groot is dat het aflaten ervan een hypovolemische shock zou kunnen veroorzaken, wordt aangeraden om preventief een intraveneuze vochttherapie te starten (Frazer et al., 2002; Dolente, 2004; Christensen et al., 2009). Na afloop van iedere lavage wordt aangeraden om intra-uterien breedspectrum antibiotica aan te brengen. Daarnaast wordt de toediening van oxytocine aanbevolen, omdat dit de uteriene contracties en de vrijstelling van PGF 2α door het endometrium stimuleert (Rötting et al., 2004; González del Pino, 2009; LeBlanc en Causey, 2009; Pycock, 2009; Neuhauser en Handler, 2011; Pinto en Frazer, 2012; Sharma en Thapak, 2012; Penrod et al., 2013; Tibary et al., 2014). Van zodra de uitslag van het bacteriologisch onderzoek en het bijbehorende antibiogram bekend zijn, kan de antimicrobiële therapie hierop worden afgesteld (Cozens, 2009). Vanaf het moment dat de dagelijkse lavage wordt gestopt, of zelfs eerder, wordt geadviseerd om over te stappen op de systemische toediening van antibiotica. Op deze manier is er minder kans op superinfecties en is een invasie van het genitaal stelsel, die een introductie van kiemen uit het vestibulum tot in de uterus zou kunnen veroorzaken, niet meer nodig (LeBlanc en Causey, 2009; Fedtke et al., 2010). Naast de intra-uteriene toediening van antibiotica kunnen in de literatuur ook nog andere behandelingen worden teruggevonden, zijnde de intra-uteriene toediening van plasma en stamcellen. Dit eerste wordt beschreven als weinig effectief voor de eliminatie van een infectie. Zo kon door Colbern et al.
(1987) geen significant effect worden aangetoond van de intra-uteriene plasma toediening bij merries met endometritis. Enkele jaren later werd door Troedsson et al.
(1995) 10
onderzocht of de toediening van autoloog plasma een effect kon hebben op een intra-uteriene infectie met
Streptococcus equi
subsp.
zooepidemicus
. De conclusie was dat het de inflammatie via een verlaging van het aantal neutrofielen verminderde, maar dat er geen reductie was van het aantal bacteriën. Het intra-uterien aanbrengen van stamcellen werd onlangs vermeld als een mogelijke effectieve therapie voor het verminderen van aanwezige endometriale degeneratie (Mambelli et al., 2013; Wunder et al., 2013). Bij de auteur is echter niet bekend of een dergelijke therapie al in de praktijk wordt toegepast. Naast de reeds besproken therapie wordt er aangeraden eveneens een poging te doen om de aanwezige predisponerende factoren te elemineren (Fedtke et al., 2010; Campbell, 2011). Dit houdt onder andere in dat getracht kan worden om het terugkeren van cervicale adhesies te vertragen of te voorkomen (Noakes et al., 2001; Perkins, 2004; Neuhauser en Handler, 2011). De topicale applicatie van een zalf die corticosteroïden bevat kan hierbij helpen (Rötting et al., 2004; Campbell, 2011). Op het moment dat de therapie gestopt wordt zullen de adhesies echter vrijwel steeds recidiveren (Perkins, 2004). In sommige gevallen zullen de cervicale adhesies zelfs zo snel teruggroeien dat ze, ondanks de lokale behandeling met corticosteroïden, toch dagelijks manueel verwijderd moeten worden. Neuhauser en Handler (2011) beschreven bij een dergelijk geval het aanbrengen van een (Foley)katheter die gedurende de volledige therapieduur ter plaatse bleef. Indien de behandeling van een pyometra niet tot een positief resultaat leidt of indien er een recidief optreedt, kan chirurgisch worden ingegrepen door het uitvoeren van een (ovario)hysterectomie (Thieman et al., 2007; Cozens, 2009; Pycock, 2009; Scharner et al, 2009; Fedtke et al., 2010; Campbell, 2011; Tibary et al., 2014; Woodford et al., 2014). Deze chirurgische ingreep start laparoscopisch en wordt daarna laparotomisch voortgezet (Scharner et al., 2009; Woodford et al., 2014). Indien mogelijk wordt de uterus voor de operatie gedraineerd en gespoeld (Rötting et al., 2004; Cozens, 2009; Tibary et al., 2014). Volledige pre-operatieve drainage van de uterus creëert meer ruimte voor de chirurg en verlaagt de kans op contaminatie en complicaties (Freeman et al., 2007; Thieman et al., 2007; Pycock, 2009). Indien drainage onmogelijk is, kan de uterus peroperatief worden leeg gezogen (Thieman et al., 2007). Het risico op ernstige complicaties na de operatie is vrij laag. Deze goede prognose maakt dat (ovario)hysterectomie een te overwegen ingreep kan zijn voor een chronische pyometra bij de merrie (Rötting et al., 2004; Freeman et al., 2007; Scharner et al., 2009). 8. OPVOLGING EN PROGNOSE Ook al is een pyometra niet direct levensbedreigend voor een merrie, toch is de algemene prognose steeds gereserveerd wegens het risico op een recidief of het falen van de therapie (Rais et al., 2013; Tibary et al., 2014). De prognose voor de fertiliteit is meestal slecht omwille van de laattijdige diagnose die vaak reeds uitgebreide irreversibele endometriale schade met zich meebrengt (Pinto en Paccamonti, 2004; Cozens, 2009; Pycock, 2009; Fedtke et al., 2010; Sharma en Thapak, 2012; Tibary et al., 2014). Indien de pyometra reeds lange tijd bestaat kan het toepassen van een conservatieve behandeling, bestaande uit lavage, drainage en de toediening van antibiotica, onvoldoende zijn om een succesvol resultaat te bekomen (Cozens, 2009; Scharner et al., 2009). Andere redenen die aan de basis kunnen liggen voor het falen van een therapie zijn een aanhoudende contaminatie van de 11
uterus ten gevolge van morfologische abnormaliteiten, de degradatie van antibiotica in uterien exsudaat en de aanwezigheid van een resistente en/of biofilmvormende kiem (LeBlanc en Causey, 2009). Een behandeling kan als succesvol worden bestempeld indien voldaan wordt aan de volgende voorwaarden: de afwezigheid van uitvloei en klinische symptomen, een kleine lege uterus op rectaal onderzoek, de afwezigheid van intra-uterien vocht op echografie en een negatief bacteriologisch en/of mycologisch onderzoek van een endometriale swab (Sharma en Thapak, 2012). Toch wordt er na een succesvolle behandeling een regelmatige opvolging onder de vorm van rectaal onderzoek en transrectale echografie aangeraden in verband met het grote risico op een recidiverende pyometra (Pycock, 2009). Indien er in de toekomst nog met de merrie gewenst gefokt te worden, wordt het nemen van een biopt aangeraden, opdat de schade van het endometrium in beeld gebracht kan worden (Pinto en Paccamonti, 2004). Hierbij zal een enkele staalname in de meeste gevallen reeds voldoende informatie geven over de toestand van het endometrium en zo indirect over de fertiliteit (Pinto en Paccamonti, 2004; McCue et al., 2008; González del Pino, 2009; Rais et al., 2013). Het staal wordt histologisch onderzocht op de aanwezigheid van inflammatoire en degeneratieve veranderingen (McCue et al., 2008). In het geval van een chronische pyometra kunnen irreversibele letsels worden vastgesteld, zoals endometriale klieratrofie en fibrose van het stroma (Carnevale en Ginther, 1992; Allen, 1993; LeBlanc en Causey, 2009). Daarnaast kan eventueel een ernstige granulomateuze endometritis worden aangetoond, die gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van grote aantallen plasmacellen en geactiveerde macrofagen met een epitheliaal karakter (Ricketts et al., 2006; Scharner et al., 2009). Dergelijke veranderingen leiden tot een fatale prognose wat betreft de fertiliteit (Ricketts et al., 2006). Een bijkomend onderzoek dat kan worden gedaan is een hysteroscopie. Op deze manier kan het volledige endometrium in beeld worden gebracht en kunnen eventuele adhesies worden vastgesteld (Lefranc en Allen, 2008). 12
CASUSBESPREKING
1. SIGNALEMENT Op 20 augustus 2013 werd een pony (Fig. 2) aangeboden op de vakgroep Interne Geneeskunde van de Grote Huisdieren aan de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. Het dier was op dit moment 22 jaar oud (geboortedatum: 03-05-1991).
Figuur 2. Pony op 16 april 2014, wanneer het dier weer in goede lichaamsconditie verkeert.
2. ANAMNESE De merrie werd door de dierenarts doorgestuurd voor verder onderzoek wegens het vermoeden van een pyometra. Het dier vertoonde sinds juni klachten van vermageren en wat suf zijn ondanks een zeer goede eetlust. Het dier stond op een weide met andere paarden en af en toe op een box met stro. De voeding bestond uit het grazen op de weide, hooi, krachtvoeder en wortelen. De merrie heeft nog nooit geveulend en is nog nooit drachtig geweest. Tijdens de hengstigheid werd de merrie echter al meerdere jaren besprongen door een van de ruinen waarmee ze op de weide stond. Volgens de eigenares ging het hierbij ook werkelijk om pogingen tot afdekken. De dierenarts had thuis, behalve de slechte lichaamsconditie en het suffe uitzicht, geen afwijkingen vastgesteld tijdens het algemeen klinisch onderzoek. Het dier werd regelmatig ontwormd, waarbij de laatste keer op 4 juli was met een orale toediening van een pasta met moxidectine (Equest®). De mest van het dier had een normale consistentie, bevatte geen lange vezels en in de omgeving van het dier konden geen proppen worden teruggevonden. Aangezien geen duidelijke oorzaak voor het vermageren kon worden aangeduid werd een bloedonderzoek uitgevoerd, waarbij geen specifieke afwijkingen konden worden gevonden (Bijlage I). Het onderzoek omvatte naast het standaard bloedonderzoek, ook de bepaling van natrium, kalium, bicarbonaat, calcium, ACTH en insuline. De dierenarts besloot om de volgende dag (08-08-2013) verder onderzoek te doen, zijnde een tandonderzoek, rectaal onderzoek en transrectale echografie. Bij de inspectie van het gebit werden geen significante afwijkingen opgemerkt. Voorafgaand aan het rectale onderzoek werd de perineale conformatie beoordeeld, die goed bleek te zijn. Op het rectale onderzoek kon een grote deegachtige massa in het abdomen worden gepalpeerd, die vermoedelijk de baarmoeder betrof. Deze massa werd op echografie zichtbaar als een holle structuur die gevuld was 13
met een heterogene hyperechogene vloeistof. Waarna in overleg met de eigenaar was besloten om voor definitieve diagnose en eventuele behandeling naar de Faculteit Diergeneeskunde te gaan. 3. ALGEMENE INDRUK De merrie is mager, maar het dier is nog wel alert. 4. ALGEMEEN KLINISCH ONDERZOEK Het algemeen klinisch onderzoek van het dier was normaal (pols: 36/min; ademhalingsfrequentie: 16/min; temperatuur: 37,5°C; mucosae: roze; capillaire vullingstijd: minder dan 2 sec.; turgor: normaal; lymfeknopen: normaal). De auscultatie van thorax en abdomen was eveneens normaal. Er was geen bijgeruis, er was een normaal vesiculair ademgeluid en er waren normale borborygmen te horen. Het dier woog 262 kg, waarbij de “Body Condition Score” op 2/9 werd geschat (Henneke Body Condition Score System). 5. SPECIFIEK KLINISCH ONDERZOEK 5.1.
Transabdominale echografie
Met behulp van echografie konden aan de linkerzijde van het dier geen afwijkingen worden vastgesteld. Aan de rechterzijde werd echter een grote met vloeistof gevulde structuur zichtbaar. Er werd vermoed dat dit de baarmoeder betrof die een vloeibare inhoud bevatte. 5.2.
Rectaal onderzoek
Tijdens het rectaal onderzoek kon de baarmoeder worden gepalpeerd, maar ze was erg vergroot en stond onder spanning. Er was normale mestpassage mogelijk en de blaas was sterk gevuld. Het linker ovarium kon worden gepalpeerd en voelde normaal aan. 5.3.
Transrectale echografie
De transrectale echografie bracht een uitpuilende cervix en een vergrote baarmoeder met een heterogene hyperechogene inhoud in beeld. Het lumen van de baarmoeder was volledig opgevuld en had vrijwel dezelfde echodensiteit als de wand, waardoor het onderscheid moeilijk te maken was. Op het linker ovarium waren verschillende follikels aanwezig. 5.4.
Vaginaal onderzoek
De vaginoscopie toonde op het eerste zicht een normale vagina en uitpuilende cervix en de afwezigheid van uitvloei. Tijdens de palpatie van de cervix bleek de cervix zeer hard en fibrotisch te zijn, waarbij het diepste deel volledig vergroeid was en ondoorgankelijk. 6. DIFFERENTIAALDIAGNOSE De mogelijke oorzaken voor een vergrote uterus op rectaal onderzoek zijn: pyometra, dracht, mucometra, hydrometra, pneumouterus of neoplasie. Aangezien de transrectale echografie een vergrote baarmoeder toonde met een gespikkelde inhoud, wat typisch is voor een pyometra, was dit 14
de meest waarschijnlijke differentiaaldiagnose bij deze pony. Bij de echografie konden geen foetale membranen en/of foetus in beeld worden gebracht, waardoor dracht onwaarschijnlijk leek. Bovendien was er in de anamnese geen sprake van een mogelijke drachtigheid. Daarenboven zou bij dracht de aanwezigheid van homogene anechogene vloeistof in de uterus verwacht worden in plaats van de heterogene hyperechogene vloeistof die in dit geval werd gezien. Pathologie van de dracht, zijnde hydrops allantoïs of hydrops amnion, konden ook reeds worden uitgesloten op basis van de echografie. De andere differentiaaldiagnosen zijn eveneens onwaarschijnlijk, daar het zeldzame aandoeningen zijn, die bovendien op echografie een geheel ander uitzicht zouden hebben. Zo zouden een mucometra en hydrometra een anechogeen aspect hebben en zou een pneumouterus hyperechogene partikels vertonen met een acoustische schaduw. Ten slotte kon een tumorale ontaarding van de baarmoeder, zoals een leimyoma of een fibrosarcoma, ook worden uitgesloten. Een dergelijke neoplasie zou eerder een lokale zwelling veroorzaken in plaats van een algeheel vergrote uterus met een heterogene hyperechogene inhoud. 7. DIAGNOSE Na het uitvoeren van alle onderzoeken werd de diagnose van een gesloten pyometra bij deze pony gesteld. De baarmoeder was sterk vergroot, stond onder spanning en bevatte een hyperechogene vloeibare inhoud met een heterogeen uitzicht. Dit komt overeen met de ophoping van (muco)purulent exsudaat in de baarmoeder, zijnde een pyometra. 8. BESLUIT EN PROGNOSE Nadat een gesloten pyometra en vergroeide cervix bij deze merrie waren vastgesteld, werd een afweging gemaakt van alle postieve en negatieve factoren die aanwezig waren bij deze merrie. In figuur 3 worden deze opgesomd, waarbij duidelijk wordt dat er zeer weinig symptomen of factoren een indicatie vormden voor het instellen van een behandeling. Bovendien kan de hoge leeftijd van de pony ook hebben bijgedragen aan de symptomen van vermagering en sufheid. • Vermageren • Soms suf
- +
• Goede eetlust • Normale mest • Normaal algemeen klinisch onderzoek • Hoge leeftijd • Tanden goed • Geen afwijkende bloedwaarden • Geen sport • Geen voortplanting • Chronische karakter van de aandoening • Prognose van behandeling is sterk gereserveerd
Figuur 3. Opsomming van de factoren of symptomen die een indicatie kunnen vormen voor een behandeling (-) én deze die eerder pleiten voor afwachten (+).
15
Uiteindelijk werden twee mogelijke opties voor deze pony genoemd, zijnde afwachten of conservatief behandelen (Fig. 4). Chirurgie werd niet duidelijk vermeld als optie, omdat deze ingreep zelden wordt uitgevoerd aan de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke, er een hoge kostprijs aan verbonden is en er een verhoogd risico van de anesthesie bestaat wegens de hoge leeftijd van de pony. Een conservatieve behandeling, bestaande uit de opening van de cervix en de daaropvolgende drainage en lavage van de uterus, werd bij deze pony als een ingreep met een vrij hoog risico beschouwd wegens de kans op het optreden van een fatale perforatie bij het openen van de vergroeide cervix. Bovendien zou er na de behandeling een reële kans bestaan op een recidiverende pyometra. Daarom werd in overleg met de eigenaar besloten om voorlopig af te wachten en de toestand van de pony goed op te volgen. Op deze manier bleef de mogelijkheid om later in te grijpen bestaan. Dit zou dan kunnen gebeuren door middel van een conservatieve therapie, euthanasie van het dier in het geval van ernstige achteruitgang of eventueel via het uitvoeren van een (ovario)hysterectomie (Fig. 4). De eigenaar besloot echter om voor een tweede opinie naar een privé kliniek te gaan, waar de pony twee dagen later (22-08-2013) werd onderzocht. Klinisch acceptabel Conservatieve behandeling Afwachten Ingrijpen op een later tijdstip Euthanasie Risico voor perforatie en/of complicaties Chirurgie Conservatieve behandeling Grote kans op recidief Hoge kostprijs Chirurgie Complicaties door hoge leeftijd, oa. groter risico van de anesthesie
Figuur 4. Schematisch overzicht van de mogelijke opties voor deze pony na de diagnose van een gesloten pyometra in combinatie met een vergroeide cervix.
9. TWEEDE OPINIE Op 22 augustus werd de pony in een privé kliniek aangeboden met het vermoeden van een pyometra en de vraag of er een therapie kon worden ingesteld. Op het algemeen klinisch en specifiek onderzoek werden geen afwijkingen vastgesteld, behalve ondergewicht en een suf uitzicht. De overige onderzoeken, zijnde een rectaal onderzoek, transrectale echografie en vaginaal onderzoek, werden opnieuw uitgevoerd, waarbij dezelfde vaststellingen werden gedaan als hoger vermeld. Dit leidde tot de diagnose van een fibrotische cervix met een ophoping van een (deels) vloeibare inhoud, vermoedelijk een pyometra. De enige toevoeging aan de reeds vermelde zaken was, dat eventueel 16
een neoplasie van de cervix (en uterus) aanwezig zou kunnen zijn. Deze kliniek achtte het risico op een fatale perforatie tijdens het openen van de cervix niet zeer groot. Dit leidde tot het besluit om over te gaan tot een conservatieve behandeling. In deze kliniek werd echter eveneens aan de eigenaar vermeld dat er na een dergelijke behandeling op termijn een grote kans bestaat op een recidiverende pyometra. 9.1.
Behandeling
Aangezien tijdens het vaginale onderzoek was gebleken dat de cervix volledig gesloten was, was het eerste doel van de behandeling het bekomen van een verweking van de cervix, opdat op een relatief veilige manier toegang zou kunnen worden verkregen tot de uterus. Hiertoe werd op de eerste dag 1 ml Dinolytic ® (5 mg dinoprost/ml) intramusculair toegediend. In verband met de mogelijke bijwerkingen van prostaglandines, zoals hevige koliek, werd het dier niet mee terug naar huis genomen, maar bleef het in de kliniek ter observatie. De pony heeft op de toediening van de dinoprost inderdaad gereageerd met kolieksymptomen. Deze spastische koliek verdween met de intraveneuze toediening van 13 ml Buscopan Compositum ® , zijnde een combinatiepreparaat van een spasmolyticum (Butylhyoscinebromide) en een NSAID (Noramidopyrine natriummesilaat). Na 3 dagen werd de merrie in de opvoelbox geplaatst en gesedeerd door middel van de intraveneuze toediening van 0,2 ml Detogesic ® (2 mg detomidinehydrochloride). De merrie was op dit moment hengstig en het caudale deel van de cervix was in vergelijking met het eerste onderzoek iets verweekt. Het craniale deel van de cervix voelde echter nog steeds zeer hard aan en in dit deel bleken vergroeiingen aanwezig te zijn die de doorgang naar de uterus blokkeerden. Wegens de minimale opening van de cervix, met een diameter van enkele milimeters, kon niet geopteerd worden voor een Foley katheter die bij embryospoelingen wordt gebruikt. Daarom werd geprobeerd om met een flexibele pipet, die wordt gebruikt voor de kunstmatige inseminatie van merries, tot in de uterus te komen. Aangezien deze te flexibel bleek te zijn, werd de pipet vervangen door een rigide exemplaar. Met behulp van veel manuele palpatie werden de vergroeiingen losgemaakt en werd een doorgang gevonden tot in de uterus. Vervolgens werd een redelijk rigide kunstof sonde met een kleine diameter (neusslokdarmsonde voor veulens) onder manuele begeleiding doorheen de vergroeide cervix gebracht. Dit werd echter bemoeilijkt door de aanwezigheid van een soort blindzak rechtsdorsaal in de cervix, waar de sonde steeds in terecht kwam. Uiteindelijk kon de sonde op de juiste plaats in de baarmoeder worden aangebracht en kon worden aangevangen met de drainage en spoeling. Voor het uitvoeren van de lavage werd initieel geopteerd voor een steriele spoelvloeistof (Ringer lactaat). Toen echter bleek dat de inhoud dik wit purulent materiaal was met brokken, werd deze vloeistof vervangen door een goedkoper alternatief, zijnde drinkwater met chloorhexidine (Hibitane Plus Concentraat ® ). Er werd onder rectale begeleiding afwisselend vloeistof in de baarmoeder gebracht en afgeheveld. Dit werd gedaan totdat het terugkerende vocht helder was. Na de eerste spoeling werd de merrie in een lege box geplaatst, opdat in de gaten kon worden gehouden hoeveel materiaal er nadien nog zou afkomen. Dit bleek echter niet veel meer te zijn en het totale volume zal enkele liters hebben bedragen. Er werd een staal genomen van het purulente materiaal voor bacteriologisch onderzoek. Wegens het vermoeden van infectie werd de merrie direct op een 17
breedspectrum antibiotica therapie gezet, waarbij werd gekozen voor de toediening van ceftiofur (15 ml Excenel ® IM ) gedurende 4 opeenvolgende dagen. De volgende dag werd de merrie opnieuw onder sedatie (0,2 ml Detogesic ® IV) gespoeld met een oplossing van chloorhexidine. De vloeistof die werd afgeheveld bevatte nog steeds veel etter en er werd opnieuw gespoeld tot de terugkerende vloeistof helder was. Aangezien het bacteriologisch onderzoek van de baarmoederinhoud had geleid tot de isolatie van een
Streptococcus equi
subspecies
zooepidemicus
die volgens het antibiogram gevoelig bleek te zijn aan penicilline (Bijlage II), werd besloten om aan het einde van elke spoeling 10 miljoen IE kristallijne penicilline (20 ml) intra uterien aan te brengen. Vanaf de derde spoeling werd de oplossing met chloorhexidine vervangen door steriele ionaire spoelvloeistof (Ringer lactaat). De vloeistof die werd bekomen tijdens de derde spoeling had een hemorrhagisch uitzicht en geen purulent aspect meer. De volgende dagen nam het hemorrhagisch karakter van het vocht af, maar het verdween niet volledig. Er werd besloten om na de zevende spoeling te stoppen, opdat verdere irritatie van de baarmoeder werd vermeden. Het vermoeden bestond dat irritatie van het endometrium aan de basis lag van het bloederige vocht. Tussen de opeenvolgende spoelingen bleek de cervix steeds weer voor een groot deel te zijn dichtgegroeid, waardoor elke dag weer een opening moest worden gemaakt om de sonde in te kunnen brengen. Met behulp van de topicale toediening van corticosteroïden werd geprobeerd om deze sterke inflammatoire reactie te doen afnemen. Hiertoe werd er gedurende enkele dagen een cortisone zalf met betamethason-17-valeraat (Betnelan ™ V 0,1% zalf) aangebracht op de cervix, maar deze behandeling werd gestopt wegens onvoldoende verbetering. Dagelijks werd na de spoeling 2 ml oxytocine (Oxytocine VMD 10 IE/ml) intramusculair toegediend om contractie van de baarmoeder te bekomen. Na de finale spoeling werd dit gedurende die dag nog tweemaal herhaald. De dag na de laatste spoeling, werd voor de laatste maal 10 miljoen IE kristallijne penicilline intra-uterien aangebracht, gevolgd door een intramusculaire injectie met 2 ml oxytocine. Twee dagen later werd de pony naar huis gestuurd, maar op dit moment was er nog een kleine hoeveelheid anechogeen vocht in de baarmoeder aanwezig. Op de echografie kon ook een verdikte uteruswand worden opgemerkt, maar er waren geen tekenen aanwezig van een neoplastische ontaarding van baarmoeder en/of cervix. Er werd gevraagd om een maand later terug te keren voor een controle. Ondertussen werd gedurende 3 weken oraal antibiotica toegediend, zijnde trimethoprim en sulfadiazine (Emdotrim 60% mix, Emdoka). Deze keuze was gebaseerd op het antibiogram (Bijlage II). Tijdens de controle in oktober (ongeveer 1 maand later), waarbij opnieuw een rectaal onderzoek en transrectale echografie werden gedaan, kon geen vocht meer in de baarmoeder worden gedetecteerd. 9.2.
Prognose
Ondanks het feit dat er tijdens de controle op ongeveer 1 maand positief leek, bestond de kans op een recidief. Vermoedelijk zou de cervix zeer snel na het stoppen van de dagelijkse lavage weer volledig vergroeien, waardoor het vocht dat geproduceerd wordt tijdens de oestrus onvoldoende geëlimineerd zou kunnen worden. De accumulatie hiervan zou vervolgens aanleiding kunnen geven tot een mucometra of pyometra. Daarom werd de toediening van een GnRH vaccin geadviseerd, indien de pony weer zou gaan cycleren. Een ander risico was het ontwikkelen van een pyometra ten gevolge 18
van een gist- of schimmelinfectie, wegens de langdurige spoelingen met antiseptica en de veelvuldige intra-uteriene toediening van antibiotica. 10. OPVOLGING Op 1 maart 2014, ongeveer 6 maanden na de uteriene lavages, werd de merrie onderzocht door de dierenarts thuis. Tijdens het afnemen van de anamnese bleek dat de pony inmiddels individueel gehouden werd en niet meer in het gezelschap stond van de ruin, waardoor de merrie regelmatig werd besprongen. De eetlust van de pony was nog steeds goed en de algemene indruk was eveneens positief. Het dier was alert en had veel gewicht aangezet. Tijdens het algemeen klinisch onderzoek konden geen afwijkingen worden vastgesteld (pols: 36/min; ademhalingsfrequentie: 24/min; temperatuur: 37,5°C; roze mucosae; capillaire vullingstijd: minder dan 2 sec.; huidturgor: normaal; lymfeknopen: normaal). De “Body Condition Score” werd geschat op 4/9 (Henneke Body Condition Score System). Bij het rectale onderzoek kon een normale kleine baarmoeder zonder inhoud worden gepalpeerd. De transrectale echografie bracht eveneens een kleine baarmoeder zonder oedeem in beeld, waarin een kleine hoeveelheid anechogeen vocht zichtbaar was. In het linker ovarium waren multipele kleine follikels aanwezig en op het rechter ovarium een grote follikel met een diameter van 3 cm. Het besluit van de dierenarts was dat de toestand van de merrie goed was. De baarmoeder met een kleine hoeveelheid intraluminale anechogene vloeistof werd nog niet als significant abnormaal beschouwd voor deze merrie. Het vermoeden bestond dat de merrie weer aan het cycleren was wegens de grote follikel en de aanwezigheid van intra-uterien vocht, maar dit kon niet bevestigd worden wegens de afwezigheid van oedeem van de baarmoederwand. Wegens onvoldoende ervaring het het vaccineren van een merrie tegenover GnRH, werd in overleg met de eigenaar besloten om (nog) niet te vaccineren, maar om de merrie regelmatig op te volgen. Op 16 april 2014, meer dan 7 maanden na het uitvoeren van de uteriene lavages, werd de pony opnieuw door de dierenarts onderzocht. De algemene indruk was goed en het dier was alert. De anamnese wees uit dat er sinds het laatste bezoek niet veel was veranderd in de algemene toestand van het dier. De eetlust was goed en de pony gedroeg zich weer zoals vroeger. Het algemeen klinisch onderzoek gaf geen abnormaliteiten weer. Om een goed beeld te krijgen van de huidige status van de pony werden achtereenvolgens een vaginaal onderzoek, een rectaal onderzoek en een transrectale echografie uitgevoerd. Op het vaginale onderzoek bleek de vaginawand droog te zijn en in het lumen was geen etter of mucus aanwezig. De cervix puilde in het midden van de vagina uit. De top van de cervix voelde normaal aan van structuur en was niet vergroeid. Het dieper gelegen deel was echter hard, fibrotisch, vergroeid en ondoorgankelijk. Tijdens het rectale onderzoek kon een kleine baarmoeder zonder inhoud worden gepalpeerd. Vervolgens werd een transrectale echografie uitgevoerd (Fig. 5, Fig. 6 en Fig. 7). Hierbij kon eveneens een kleine baarmoeder in beeld worden gebracht, waarin ter hoogte van het corpus uteri een kleine hoeveelheid anechogeen vocht aanwezig was die zich uitstrekte van net achter de cervix tot aan de bifurcatie van de hoornen en een diameter had van ongeveer 1 cm. Verspreid over de twee hoornen konden multipele cysten worden gedetecteerd die gevuld waren met anechogeen vocht. In de top van de rechter hoorn werd anechogeen vocht gezien over een lengte van 1,5 cm. De linker hoorn daarentegen was vrij van 19
vocht. Het rechter ovarium had een gebilobeerd uitzicht wegens de aanwezigheid van twee grote onregelmatige follikels met een diameter van ongeveer 1,5 en 2,5 cm. Het linker ovarium bezat één grote follikel van ongeveer 2,5 cm en multipele kleine follikels.
Figuur 5. Schematische weergave van de uterus, zoals ze werd gezien tijdens de transrectale echografie op 16 april 2014. De letters komen overeen met de echografische beelden in figuur 6 en figuur 7. A: longitudinale doorsnede doorheen de cervix en het corpus uteri, waarin een accumulatie van vocht aanwezig wa s. B en B’: doorsneden doorheen het linker ovarium, waarin een follikel van ongeveer 2,5 cm en multipele kleine follikels aanwezig waren. C: doorsnede doorheen de linker hoorn, waar multipele cysten zichtbaar waren. D: doorsnede doorheen de rechter hoorn met op het einde een accumulatie van vocht. E: doorsnede doorheen het rechter ovarium waarin twee grote follikels aanwezig waren met een diameter van 1,5 en 2,5 cm.
Figuur 6. Echografische beelden genomen op 16 april 2014. A: links: de intra-uteriene accumulatie van anechogeen vocht ter hoogte van het corpus uteri; rechts: het begin van de cervix. B: het linker ovarium met multipele follikels. B’: beeld van het linker ovarium ter hoogte van het punctum maximum van de follikel van 2,5 cm.
20
Figuur 7. Echografische beelden genomen op 16 april 2014. C: dwarsdoorsnede doorheen de linker hoorn met multipele cysten; de asterix duidt het anechogene vocht aan in een van de cysten. D: intra-uteriene vocht accumulatie in de top van de rechter hoorn, die duidt op de vorming van een compartiment ten gevolge van een intra-uteriene adhesie. E: rechter ovarium met een gebilobeerd karakter wegens de aanwezigheid van twee grote follikels met een diameter op het punctum maximum van 1,5 en 2,5 cm.
De conclusie van deze controle was dat de pony waarschijnlijk cycleert, maar dat de omvang van het aanwezige anechogeen vocht in de baarmoeder niet is veranderd ten opzichte van het laatste onderzoek. Het aantreffen van vocht op twee verschillende plaatsen in de uterus duidt vermoedelijk op de aanwezigheid van intra-uteriene adhesies en de vorming van compartimenten. Er werd geadviseerd om de pony goed in de gaten te houden en haar toestand regelmatig te laten controleren. 21
BESPREKING
Bij de pony die in dit werk werd besproken bleek een gesloten pyometra aanwezig te zijn. Deze aandoening was vermoedelijk reeds meerdere jaren aanwezig en had op termijn enkel aspecifieke symptomen van gewichtsverlies en depressie veroorzaakt. Van abnormale oestrusintervallen of anoestrus, was in de anamnese geen sprake. Hierdoor kon de aanwezigheid van een pyometra initieel nog niet worden vermoed. In de literatuur wordt geen duidelijke oorzaak van gewichtsverlies en depressie vermeld. Er zou verwacht kunnen worden dat de druk die een sterk gedilateerde baarmoeder in het abdomen veroorzaakt, aan de basis zou kunnen liggen van dergelijke symptomen. Bij deze pony was de baarmoeder echter niet sterk vergroot. Het linker ovarium was immers nog te palperen tijdens het rectale onderzoek, wat inhoudt dat de baarmoeder nog niet groter was dan de uterus van een merrie die 5 maanden drachtig is. Bovendien bleek het geaccumuleerde volume niet meer dan enkele liters te bedragen. De dilatatie van de baarmoeder zal daarom wellicht niet de voornaamste oorzaak zijn geweest van het gewichtsverlies en de depressie, maar het kan er wel toe hebben bijgedragen. Een andere reden die gegeven kan worden voor het ontstaan van deze symptomen is de aanwezigheid van een chronisch infectieus proces, zoals bij deze merrie in de uterus aanwezig was. Een chronische infectie zal namelijk zorgen voor de productie van inflammatoire componenten (onder andere TNF-alfa en IL-1), waardoor systemische symptomen zoals gewichtsverlies en depressie kunnen optreden (Fong et al., 1989; Yirmiya et al., 2000). Indien er echter een uitgebreide vrijstelling van deze cytokines zou gebeuren, zouden er significant meer systemische symptomen van ziekte worden verwacht. De afwezigheid van duidelijke klinische symptomen in het geval van een pyometra zal wellicht net als bij het rund het gevolg zijn van een lage productie van inflammatoire componenten en/of dat er slechts een minimale hoeveelheid van de geproduceerde cytokines terecht komt in de systemische circulatie (Földi et al., 2004). Het is dus niet volledig duidelijk, waardoor de symptomen exact ontstaan zijn, maar het betreft wellicht een multifactoriële oorzaak. Bovendien betreft het symptomen die frequent worden vastgesteld bij een oudere merrie. Initieel werd onder andere gedacht aan de ziekte van Cushing, tandproblemen of een worminfestatie als mogelijke differentiaaldiagnosen voor gewichtsverlies en sufheid bij een oude merrie. Wegens de afwezigheid van specifieke symptomen of een directe indicatie voor een rectaal onderzoek, besloot de dierenarts om een bloedonderzoek te doen. De prijs van een rectaal onderzoek bedraagt echter veel minder dan van een bloedonderzoek, het kost eveneens weinig moeite en het had sneller kunnen leiden tot het vermoeden van een pyometra. De uitslag van het bloedonderzoek gaf geen significante afwijkingen weer en had in dat opzicht geen diagnostische waarde, maar het leidde in deze diagnostiek wel tot het uitsluiten van de ziekte van Cushing. Hierna werd een tandonderzoek en een rectaal onderzoek uitgevoerd, waarbij tijdens het laatste een grote deegachtige massa in het abdomen werd gepalpeerd. De transrectale echografie toonde een beeld van een holle structuur gevuld met een heterogene inhoud en dit leidde tot het vermoeden van een pyometra. Er werd thuis geen verdere diagnostiek uitgevoerd, wegens het ontbreken van de benodigde faciliteiten. Zowel voor uitvoeren van verder onderzoek, als voor een eventuele behandeling werd doorgestuurd naar een kliniek. 22
In de kliniek kon de diagnose worden bevestigd aan de hand van een rectaal onderzoek, een transabdominale en transrectale echografie en een vaginaal onderzoek. De echografie toonde niet het typische sneeuwachtige beeld van een pyometra, waarbij een relatief anechogene vloeistof met hyperechogene stippels wordt gezien, maar eerder een heterogene hyperechogene inhoud (Ginther en Pierson, 1984; Pugh en Caudle, 1987; González del Pino, 2009; Scharner et al., 2009; Fedtke et al., 2010). De echogeniciteit van de inhoud benaderde die van de wand van de uterus, zoals door Curnow (1991) werd beschreven indien de inhoud zeer dik van consistentie is. Op basis van deze gegevens konden de differentiaaldiagnosen van dracht, mucometra, hydrometra en pneumouterus worden uitgesloten. Bij het vaginaal onderzoek leek alles op het eerste zicht normaal. Er was geen vaginitis aanwezig, geen uitvloei zichtbaar en de cervix leek normaal voor een merrie in dioestrus: ze lag centraal, was gesloten en stak uit in de vagina. Bij de palpatie bleek echter enkel het caudale deel van de cervix normaal aan te voelen, terwijl de rest zeer hard, fibrotisch en ondoorgankelijk was. Opdat in overleg met de eigenaar tot een onderbouwd besluit kon worden gekomen, werd een opsomming gemaakt van alle aanwezige factoren die een rol konden spelen bij het nemen van dit besluit (Fig. 3). De voornaamste opties waren ten eerste afwachten en ten tweede een conservatieve behandeling (Fig. 4). Aan de faculteit diergeneeskunde werd het openen van deze vergroeide cervix als een zeer groot risico voor het optreden van een intraperitoneale scheur en fatale peritonitis beschouwd. Deze beoordeling werd gedaan op basis van ervaring met deze problematiek, maar in de literatuur konden hierover door de auteur geen gegevens worden teruggevonden. Dit is wellicht het gevolg van het niet publiceren van gevallen waarbij de therapie fataal afliep. Bovendien bestond de pyometra bij deze merrie wellicht al een geruime tijd, waardoor het toepassen van een conservatieve behandeling überhaupt onvoldoende zou kunen zijn om een succesvol resultaat te bekomen (Cozens, 2009; Scharner et al., 2009). Het risico op een fatale perforatie en de grote kans op een recidiverende pyometra in combinatie met de afwezigheid van ernstige symptomen leidde in overleg met de eigenaar tot de conclusie dat afwachten wellicht de beste optie was. Vervolgens heeft de eigenaar echter een andere kliniek geconsulteerd voor een tweede opinie. Hier werd eveneens de diagnose gesteld van een gesloten pyometra in aanwezigheid van een vergroeide cervix. Door de dierenartsen in deze kliniek werd het openen van de cervix als een beperkt risico ingeschat, wat na overleg met de eigenaar leidde tot het besluit dat een conservatieve behandeling gestart zou worden. De therapie werd aangevangen met de toediening van PGF 2 α (dinoprost), opdat luteolyse zou optreden en de merrie in oestrus zou komen met verweking van de cervix en een stimulatie van de uteriene contracties tot gevolg. De dinoprost zorgde er inderdaad voor dat de merrie 3 dagen later in oestrus kwam, maar er trad geen volledige verweking van de cervix op. Enkel het meest caudale deel van de cervix was verweekt. Dit had ook verwacht kunnen worden, vermits het overige deel van de cervix gefibroseerd en vergroeid was, waardoor verweking van dit weefsel überhaupt niet meer mogelijk is. Alternatieven die kunnen worden gegeven om een verweking van de cervix te krijgen zijn dinoproston (PGE 2 ) en oestrogenen, maar beide zijn in België niet geregistreerd voor paarden en zouden in dit geval waarschijnlijk ook geen effect hebben gehad wegens de afwezigheid van normaal weefsel in het overgrote deel van de cervix. 23
De medicamenteuze therapie voor een pyometra bij het rund verschilt op meerdere punten van deze bij het paard. De behandeling bij het rund is gebaseerd op het afbreken van het persisterende corpus luteum, dat immers steeds aanwezig is bij het rund. Na de afbraak van het corpus luteum zal het dier terug bronstig worden, hetgeen meestal voldoende is om het (muco)purulente materiaal en de infectie uit de baarmoeder te elimineren (Lewis, 2003). Er worden bij het rund eveneens prostaglandinen toegediend om luteolyse te bekomen, maar de dosis verschilt sterk van die bij het paard. Bij het paard is slechts 1 mg PGF 2 α nodig, waarbij het rund 25 mg benodigd is. Dit verschil is waarschijnlijk het gevolg van katabolisme in de longen van het paard (Weems et al., 2006; Dudhatra et al., 2012). Ook al is het terug bronstig worden van een koe met een pyometra meestal voldoende voor de eliminatie van de infectie, toch wordt de therapie vaak aangevuld met de toediening van antibiotica om sneller een volledig klinisch herstel te bekomen (Lewis, 2003; Földi et al., 2006). Een studie van El-Tahawy et al. (2011) wees uit dat de combinatie van prostaglandinen met het antibioticum oxytetracycline bij het rund de beste resultaten gaf (El-Tahawy et al., 2011). Bij het besproken geval werd enkele dagen na de toediening van de prostaglandinen gestart met het openen van de cervix. Dit gebeurde blind, wat wil zeggen zonder echografische begeleiding, en door middel van het manueel doorscheuren van de adhesies. Deze handeling hield waarschijnlijk een groot risico op perforatie in. De behandelende dierenarts beschouwde dit echter als relatief veilig. Na het verwijderen van de adhesies bleef het lumen van de fibrotische cervix minimaal en kon na veelvuldig oprekken slechts een veulensonde worden ingebracht. Er werd getracht om het lumen van de cervix met de topicale applicatie van betamethasone open te houden tussen de opeenvolgende lavages, maar deze therapie bleek onvoldoende effect te hebben. De verklaring die hiervoor gegeven kan worden is dat de dichtgegroeide cervix bij deze pony niet louter het gevolg was van een ernstige inflammatie, maar vooral van het zeer kleine lumen in combinatie met het doorscheuren van de adhesies, waarna de cervix op die plaatsen gemakkelijk kon verkleven. De gedeformeerde cervix kon bij deze merrie niet het gevolg zijn van een zware partus of chemische irritatie door een intra-uteriene therapie (Stone et al., 1991; Noakes et al., 2001; Cozens, 2009; LeBlanc en Causey, 2009; Neuhauser en Handler, 2011; Tibary et al., 2014). De fibrosering van de cervix kan wellicht toegeschreven worden aan het feit dat de merrie reeds 22 jaar oud was en nullipaar (Noakes et al., 2001; LeBlanc en Causey, 2009). De vergroeiingen (en eventueel ook de fibrosering) kunnen het gevolg zijn van de veelvuldige dekpogingen van de ruin die bij de merrie stond, maar schade veroorzaakt door infectie kan eveneens hebben bijgedragen tot de adhesies. Hoogstwaarschijnlijk zal de aanwezigheid van de cervicale malformatie in combinatie met de hoge leeftijd van de merrie voor een vertraagde uteriene “clearance”, persisterende inflammatie, accumulatie van inhoud en onderdrukking van de lokale afweer hebben gezorgd, waardoor de uterus gevoeliger werd aan infecties (Curnow, 1991; Carnevale en Ginther, 1992; Allen, 1993; Pycock, 1993; Katila, 1996; Causey, 2006; Causey, 2007; LeBlanc en Causey, 2009; Fedtke et al., 2010). Hierbij zou de intra-uteriene accumulatie zelfs zo groot kunnen zijn geworden dat van een mucometra gesproken had kunnen worden. Bovendien zou een chronische endometritis aanwezig kunnen zijn geweest die eveneens een verlaging van de afweer veroorzaakte (Sharma en Thapak, 2012). De onderdrukking van de immuniteit zou het ontstaan van de infectie met
Streptococcus equi
subspecies
zooepidemicus
24
kunnen hebben vereenvoudigd (Hughes en Loy, 1975; Causey, 2006; LeBlanc en Causey, 2009). Daarnaast zal deze kiem op verschillende manieren de uteriene “clearance” nog bijkomend hebben onderdrukt, wat het persisteren van de infectie in de hand zal hebben gewerkt (Causey, 2007; LeBlanc en Causey, 2009). Het zal echter onduidelijk blijven wanneer deze kiem exact in de uterus geïntroduceerd werd. Vermoedelijk zal de ruin hierbij een rol hebben gespeeld, aangezien
S. equi
subspecies
zooepidemicus
aanwezig kan zijn op de penis en in de vulva, vagina en het vestibulum, wat een dekinfectie aannemelijk maakt (Hughes en Loy, 1975). In verband met de mogelijke aanwezigheid van de kiem in de vulva, vagina en het vestibulum zou een ascenderende infectie ook de oorzaak kunnen zijn geweest van de introductie in de baarmoeder, maar dit wordt eerder gezien in combinatie met een slechte perineale conformatie, wat bij deze pony niet het geval was (Fedtke et al., 2010; Rais et al., 2013). De normale perineale conformatie was opmerkelijk voor de desbetreffende merrie, omdat de conformatie bij oudere merries vaak afwijkend is. Een afwijking kan eveneens het gevolg zijn van een verzwaarde uterus, zoals dit bij dracht of een pyometra optreedt. Al bij al zal het onduidelijk blijven hoe en wanneer de pyometra exact is ontstaan bij deze merrie. In 2010 is er een studie verschenen van Causey et al. die een potentieel vaccin beschrijft tegen uteriene infecties met
Streptococcus equi
subspecies
zooepidemicus
. Het toedienen van een intranasaal vaccin op basis van een geattenueerde
Salmonella
vector bleek het optreden van infecties na inoculatie met
S. equi
subsp
. zooepidemicus
significant te verlagen (Causey et al., 2010). Voor zover bekend bij de auteur is er echter op het moment van schrijven nog geen commercieel vaccin beschikbaar voor uteriene infecties bij het paard. De eerste twee uteriene lavages werden bij deze merrie uitgevoerd met een verdunde chloorhexidine oplossing. Tijdens deze spoelingen nam het purulente aspect van de terugkerende vloeistof af en vanaf de derde spoeling, die werd uitgevoerd met steriele Ringer lactaat, kreeg de vloeistof een hemorrhagisch karakter, wat weliswaar verminderde over de volgende dagen, maar niet verdween. De dierenartsen vermoedden dat dit het gevolg was van de lavages met chloorhexidine, die irritatie van het endometrium zouden kunnen hebben veroorzaakt. Het optreden van een irritatie van het endometrium is overigens een gewenst effect van een lavage, omdat hierdoor neutrofielen worden aangetrokken, maar een te erge en/of te langdurige irritatie is ongewenst (Cozens, 2009; Sharma en Thapak, 2012). Er werd in dit geval besloten om na de 7 e spoeling te stoppen, tevens omdat het purulente aspect reeds meerdere dagen verdwenen was. Neuhauser en Handler (2011) vermeldden het ontstaan van hemorrhagie na multipele spoelingen met fysiologische zoutoplossing in de behandeling van een pyometra. De hierboven vermelde vloeistoffen, zijnde een verdunde chloorhexidine oplossing en een fysiologische zoutoplossing, zouden tijdens de lavages wellicht teveel irritatie kunnen hebben opgewekt en (mede)verantwoordelijk kunnen zijn voor het optreden van de hemorrhagie (Causey, 2007). De concentratie waarmee werd gespoeld is niet bekend bij de auteur, maar het intra-uteriene gebruik van deze vloeistof is tegenaangewezen, gezien het feit dat chloorhexidine reeds in een zeer lage concentratie irreversibele schade aan het endometrium kan veroorzaken (Jackson et al., 1979; Bennett, 1987). Tijdens de laatste controle op 16 april 2014 werden op echografie intra-uteriene compartimenten met vloeistof vastgesteld, die wellicht het gevolg waren van intra-luminale adhesies. De afwezigheid van 25
vocht in het overige deel van de uterus kan door de auteur echter niet verklaard worden. Intra-luminale adhesies kunnen ontstaan als gevolg van een infectieuze of chemische endometritis (Noakes et al., 2001; Pinto en Paccamonti, 2004). Indien de lavages met verdunde chloorhexidine oplossing een chemische endometritis van het endometrium hebben veroorzaakt, zouden deze adhesies hier het gevolg van kunnen zijn. Bovendien kan de chronische infectie van de uterus er ook aan hebben bijgedragen. De behandelend dierenarts vermoedde bij aanvang van de lavages dat een neoplasie van de uterus en cervix aanwezig zou kunnen zijn, die een bijdrage zou kunnen hebben geleverd in het onstaan van de pyometra. Dit kon op basis van de initiële echografie, waarbij op sommige plaatsen geen onderscheid gemaakt kon worden tussen de wand en de inhoud, nog niet worden uitgesloten. Na eliminatie van de intra-uteriene accumulatie kon echter een duidelijk afgelijnde en algemeen verdikte uteruswand worden waargenomen en waren geen veranderingen zichtbaar die op een neoplasie zouden kunnen duiden. De verdere opvolging van deze patiënt bestond uit een controle in de kliniek na een maand en het advies om de toestand van de pony in de gaten te houden, regelmatig een controle te laten uitvoeren door de dierenarts thuis en te vaccineren indien de pony terug in oestrus zou komen. Een swab en/of biopsie werden tijdens deze controle niet genomen, alhoewel de resultaten van deze stalen van prognostisch belang kunnen zijn. Het nemen van een swab voor bacteriologisch en mycologisch onderzoek is na een therapie steeds aanbevolen, opdat de afwezigheid van een intra-uteriene infectie bevestigd kan worden. Bij deze merrie werd dit niet uitgevoerd, waardoor het onbekend is of er na afloop van de therapie nog een infectie aanwezig was, hetzij met
S. equi
subsp.
zooepidemicus
, hetzij met een gist of schimmel ten gevolge van de langdurige toediening van intra-uteriene antibiotica. Het nemen van een biopt zou eveneens nuttig kunnen zijn geweest bij deze merrie, omdat een biopt de ernst van de schade aan het endometrium had kunnen weerspiegelen. Gezond endometrium is immers niet enkel belangrijk voor de fertiliteit maar ook voor de resorptie van intra-uterien vocht. Vermoedelijk zal de (chronische) pyometra een sterke degeneratie van het endometrium teweeg hebben gebracht met een gedaalde resorptie mogelijkheid tot gevolg. Hierdoor lijkt het onwaarschijnlijk dat het volledige volume van de kristallijne penicilline, die op de laatste dag van de lavages werd ingebracht, na één maand geresorbeerd zou zijn. Toch werd er bij de eerste controle geen vocht in de uterus gedetecteerd. Het is echter mogelijk dat er wel vocht aanwezig was, maar dat dit werd gemist tijdens de echografie. Bij de controle 5 maanden later kon er wel vocht worden gedetecteerd en waren er grote follikels aanwezig op de ovaria, wat er vermoedelijk op wees dat de pony terug aan het cycleren was. Anderhalve maand later was er nog steeds vocht in de baarmoeder aanwezig, maar de hoeveelheid leek niet te zijn toegenomen. Eveneens waren er weer grote follikels zichtbaar, die zouden kunnen duiden op een actieve cyclus. Op termijn zal de hoeveelheid vocht waarschijnlijk significant gaan toenemen wegens de secreties tijdens de oestrus en de slechte uteriene “clearance” bij deze pony. Bovendien zal elke accumulatie van vocht, zelfs een minimale, de uteriene afweer verlagen en een ideale voedingsbodem vormen voor kiemen, waardoor de kans op een infectie en een pyometra toeneemt (Pycock, 1993; Causey, 2006; Causey, 2007). Het voorkomen van de oestrus door te vaccineren met Improvac ® (Zoetis; off 26
label) lijkt dus een geschikte therapie voor deze pony. De dosis van dit vaccin is 2 ml 1 en dient tweemaal met een tussentijd van 4 weken intramusculair te worden ingespoten, waarna een minimale werkingsduur van 3 tot 6 maanden wordt verkregen (Stout en Colenbrander, 2004; Imboden et al., 2006; Squires, 2008). Dit vaccin bevat GnRH (Gonadotrope-Releasing Hormone) dat gekoppeld is aan een lichaamsvreemd eiwit en een adjuvans, waardoor er na injectie een immuunreactie wordt opgewekt, waarbij antilichamen worden gevormd tegenover GnRH (Stout en Colenbrander, 2004; Imboden et al., 2006; Squires, 2008). Deze antistoffen zullen binden aan het endogene GnRH, waardoor de stimulus voor de secretie van de gonadotropines, FSH en LH, wegvalt (Stout en Colenbrander, 2004; Imboden et al., 2006; Squires, 2008). De meeste paarden reageren sterk op dit vaccin en vertonen koorts en lokale bijwerkingen zoals pijn en zwelling op de injectieplaats (Imboden et al., 2006). Deze lokale symptomen zijn bovendien erger bij de boostervaccinatie (Imboden et al., 2006). In Australië is een speciaal vaccin voor paarden (Equity ® Oestrus Control Vaccine, Zoetis, Australia) op de markt met veel minder neveneffecten, maar dit is in België (nog) niet verkrijgbaar (Imboden et al., 2006). Er bestaat echter een kans dat er na afloop van de lavages nog een infectie aanwezig was in de baarmoeder. Indien dit het geval was zal vaccineren waarschijnlijk geen meerwaarde hebben in het voorkomen van een recidief, aangezien drainage onmogelijk is, waardoor een infectie aanleiding zal geven tot een intra-uteriene accumulatie van inflammatoir exsudaat en debris en uiteindelijk wellicht tot een pyometra. Indien er op termijn een recidief zou ontstaan bij deze pony, zou de conservatieve therapie, met het grote risico op een fatale perforatie, opnieuw kunnen worden toegepast. Er dient echter te worden overwogen of een dergelijke, toch wel belastende therapie, de levenskwaliteit van het dier overtreft. De tweede optie die in acht dient te worden genomen is euthanasie. Een (ovario)hysterectomie is in principe eveneens mogelijk, maar dit wordt weinig uitgevoerd aan de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. Tegenwoordig is de kans op ernstige complicaties tijdens of na deze operatie vrij klein, maar het blijft een ingewikkelde en dure chirurgische ingreep, waarbij de anesthesie sowieso een risico vormt, zeker bij een oude pony.
CONCLUSIE
Indien bij een merrie de diagnose van een (gesloten) pyometra wordt gesteld zouden verschillende zaken met elkaar moeten worden vergeleken om in overleg met de eigenaar te besluiten tot het starten van een bepaalde behandeling. Belangrijke factoren die in acht zouden moeten worden genomen zijn de ernst van de symptomen, de levenskwaliteit en levensverwachting van het dier en de prognose en kostprijs van een behandeling. In het geval van milde symptomen zou een conservatieve behandeling bestaande uit drainage, lavage en de toediening van oxytocine en antibiotica, een (tijdelijke) klinische verbetering kunnen geven van de merrie. Regelmatige controles zijn aangewezen en indien er een recidief optreedt zal in overleg met de eigenaar opnieuw een afweging moeten worden gemaakt tussen alle mogelijkheden, zijnde een conservatieve behandeling, verder afwachten, euthanasie of eventueel een (ovario)hysterectomie. 1 2 ml bevat minimaal 300µg GnRH-eiwit conjugaat 27
REFERENTIELIJST
Abou-El-Roos M.E.A., El-Maghraby H.M. (2000). Assessment of the reproductive performance in mares using diagnostic ultrasound. Assiut Veterinary Medical Journal 42, 297 – 309. Allen W.R. (1993). Proceedings of the John P. Hughes International Workshop on Equine Endometritis. Equine Veterinary Journal 25, 184 – 193. Bennett D.G. (1987). Diagnosis and treatment of equine bacterial endometritis. Journal of Equine Veterinary Science 7, 345 – 352. Campbell M.L.H. (2011). Diagnosis and treatment of chronic endometrial disease. BEVA congress 2011, vrijdag 9 september: Reproduction: Mare Fertility and Infertility Chaired by Michael Sadlier. Carnevale E.M., Ginther O.J. (1992). Relationships of age to uterine function and reproductive efficiency in mares. Theriogenology 37, 1101 – 1115. Causey R.C. (2006). Making sense of equine uterine infections: the many faces of physical clearance. The Veterinary Journal 172, 405 – 421. Causey R.C. (2007). Mucus and the mare: How little we know. Theriogenology 68, 386 – 394. Causey R.C., Artiushin S.C., Crowley I.F., Weber J.A., Homola A.D., Kelley A., Stephenson L.A., Opitz H.M., Guilmain S., Timoney J.F. (2010). Immunisation of the equine uterus against
Streptococcus equi subspecies zooepidemicus
using an intranasal attenuated
Salmonella
vector. The Veterinary Journal 184, 156 – 161. Causey R.C., Weber J.A., Emmans E.E., Stephenson L.A., Homola A.D., Knapp K.R., Crowley I.F., Pelletier D.C., Wooley N.A. (2006). The equine immune response to Streptococcus equi subspecies zooepidemicus during uterine infection. The Veterinary Journal 172, 248 – 257. Christensen B.W., Drost M., Troedsson M.H.T. (2009). Female reproductive disorders. In: Smith B.P. (editor). Large Animal Internal Medicine (Fourth Edition), Mosby Elsevier, p. 1442. Colbern G.T., Voss J.L., Squires E.L., Shideler R.K. (1987). Intrauterine equine plasma as an endometritis therapy: use of an endometritis model to evaluate efficacy. Journal of Equine Veterinary Science 7, 66 – 68. Cozens E.R.W. (2009). Pyometra and complete vaginal adhesion in a miniature horse. Canadian Veterinary Journal 50, 971 – 972. Curnow E.M. (1991). Ultrasonography of the mare’s uterus. Equine Veterinary Education 3, 190 – 193. 28
Dimock W.W., Edwards P.R. (1928). Pathology and bacteriology of the reproductive organs of mares in relation to sterility. In: Causey R.C. (2006). Making sense of equine uterine infections: the many faces of physical clearance. The Veterinary Journal 172, 405 – 421. Dolente B. (2004). Critical peripartum disease in the mare. The Veterinary clinics of North America. Equine practice 20, 151 – 165. Dudhatra G.B., Mody S.K., Patel H.B., Modi C.M., Chukewar A.B., Kumar A., Awale M.M. (2012). Prostaglandins and its Analogues : An approach for Treatment of Anoestrus and to enhance Breeding Efficiency. Veterinary World 5, 378 – 384. El-Tahawy A.S., Fahmy M.M. (2011). Partial budgeting assessment of the treatment of pyometra, follicular cysts and ovarian inactivity causing postpartum anoestrus in dairy cattle. Research in Veterinary Science 90, 44 – 50. Fedtke A., Traendkner H., Kreling I. (2010). Geschlossene Pyometra beim Pferd. Pferdespiegel 13, 26 – 28. Földi J., Kulcsár M., Pécsi A., Huyghe B., de Sa C., Lohuis J.A.C.M., Cox P., Huszenicza Gy. (2006). Bacterial complications of postpartum uterineminvolution in cattle. Animal Reproduction Science 96, 265 –281. Fong Y., Moldawer L.L., Marano M., Wei H., Barber A., Manogue K., Tracey K.J., Kuo G., Fischman D.A., Cerami A., Lowry S.F. (1989). Cachectin/TNF or IL-1 alpha induces cachexia with redistribution of body proteins. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 256, 659 – 665. Frazer G.S. (2004). The Pregnant Mare. In: Reed S., Bayly W., Sellon D. (Editors). Equine Internal Medicine (Second Edition), Saunders Elsevier, p. 1079 – 1130. Frazer G.S., Embertson R., Perkins N.R. (2002). Complications of late gestation in the mare. Equine Veterinary Education 14, 16 – 21. Freeman D.E., Rötting A.K., Köllman M., Doyle A.J., Troedsson M.H.T., Pozor M., Lock T., Stewart A., Trumble T. (2007). Ovariohysterectomy in Mares: 17 Cases (1988 –2007). AAEP Proceedings Vol. 53, p. 370 – 373. Ginther O.J. (1990). Prolonged luteal activity in mares ‐ a semantic quagmire. Equine veterinary journal 22, 152 – 156. Ginther O.J., Pierson R.A. (1984). Ultrasonic anatomy and pathology of the equine uterus. Theriogenology 21, 505 – 516. 29
Ginther O.J., Pierson R.A. (1989). Regular and irregular characteristics of ovulation and the interovulatory interval in mares. Journal of Equine Veterinary Science 9, 4 – 12. González del Pino, F.J. (2009). Pyometra in a mare: a case report. Revista electrónica de Veterinaria 10, 1 – 9. Hughes J.P., Loy R.G. (1975). The relation of infection to infertility in the mare and stallion. Equine veterinary journal 7, 155 – 159. Hughes J.P., Loy R.G., Asbury A.C. Burd H.E. (1966). The occurrence of Pseudomonas in the reproductive tract of mares and its effect on fertility. Cornell Veterinary Journal 56, 595 – 610. Imboden I., Janett F., Burger D., Crowe M.A., Hässig M., Thun R. (2006). Influence of immunization against GnRH on reproductive cyclicity and estrous behavior in the mare. Theriogenology 66, 1866 – 1875. Jackson P.S., Allen W.R., Ricketts S.W., Hall R. (1979). The irritancy of chlorhexidine gluconate in the genital tract of the mare. Veterinary Record 105, 122 – 124. Katila T. (1996). Uterine defence mechanisms in the mare. Animal Reproduction Science 42, 197 – 204. LeBlanc M.M., Causey R.C. (2009). Clinical and subclinical endometritis in the mare: both threats to fertility. Reproduction in domestic animals 44, 10 – 22. LeBlanc M.M., Johnson R.D., Calderwood Mays M.B., Valderrama C. (1995). Lymphatic clearance of India ink in reproductively normal mares and mares susceptible to endometritis. Biology of Reproduction Monograph Series 1, 501 – 506. LeBlanc M.M., Neuwirth L., Asbury A.C., Tran T., Mauragis D., Klapstein E. (1994). Scintigraphic measurement of uterine clearance in normal mares and mares with recurrent endometritis. Equine Veterinary Journal 26, 109 – 113. LeBlanc M.M., Neuwirth L., Jones L., Cage C., Mauragis D. (1998). Differences in uterine position of reproductively normal mares and those with delayed uterine clearance detected by scintigraphy. Theriogenology 50, 49 – 54. Lefranc A.C., Allen W.R. (2008). Uterine fluid accumulation and endometrial integrity in the barren mare. Pferdeheilkunde 24, 27 – 30. Lewis G.S. (2003). Steroidal regulation of uterine resistance to bacterial infection in livestock. Reproductive Biology and Endocrinology 1, 117. 30
Mambelli L.I., Winter G.H.Z., Kerkis A., Malschitzky E., Mattos R.C., Kerkis I. (2013). A novel strategy of mesenchymal stem cells delivery in the uterus of mares with endometrosis. Theriogenology 79, 744 – 750. McCue P.M. (2008). The problem mare: Management philosophy, diagnostic procedures, and therapeutic options. Journal of equine veterinary science 28, 619 – 626. McDonnell A.M., Watson E.D. (1992). The effect of transcervical uierine manipulations on establishment of uterine infection in mares under the influence of progesterone. Theriogenology 38, 945 – 950. Metcalf E. (2004). Hormonal Manipulation of the Mare. In: Reed S., Bayly W., Sellon D. (Editors). Equine Internal Medicine (Second Edition), Saunders Elsevier, p. 1059 – 1064. Neuhauser S., Handler J. (2011). Beneficial effect of an indwelling foley-catheter for the treatment of chronic endometritis caused by cervical adhesions in an American Quarter Horse mare – a case report. Pferdeheilkunde 27, 256 – 260. Newcombe J.R. (1994). Identification of the corpus luteum in nonpregnant mares at days 13 to 16 using ultrasound. Journal of Equine Veterinary Science 14, 655 – 657. Nikolakopoulos E., Watson E.D. (1999). Uterine contractility is necessary for the clearance of intrauterine fluid but not bacteria after bacterial infusion in the mare. Theriogenology 52, 413 – 423. Noakes D.E., Parkinson T.J., England G.C.W. (2001). Infertility in the mare. In: Arthur's Veterinary Reproduction and Obstetrics (Eighth Edition), Saunders Elsevier, p. 577 – 620. Penrod L.V., Allen R.E., Rhoads M.L., Limesand S.W., Arns M.J. (2013). Oxytocin stimulated release of PGF2α and its inhibition by a cyclooxygenase inhibitor and an oxytocin receptor antagonist from equine endometrial cultures. Animal Reproduction Science 139, 69 – 75. Perkins N.R. (2004). Mare Breeding Soundness Examination. In: Reed S., Bayly W.,Sellon D. (Editors). Equine Internal Medicine (Second Edition), Saunders Elsevier, p. 1030 – 1039. Pinto C., Frazer G.S. (2012). Reproduction. In: Mair T., Love S., Schumacher J., Smith R., Frazer G. (editors). Equine Medicine, Surgery and Reproduction (Second Edition), Saunders Elsevier, p. 283 – 308. Pinto C.R.F., Paccamonti D.L. (2004). Mare Reproductive Pathology. In: Reed S., Bayly W.,Sellon D. (Editors). Equine Internal Medicine (Second Edition), Saunders Elsevier, p. 1039 – 1049. Pugh D.G., Caudle A.B. (1987). Equine pyometra: a case report. Equine Veterinary Science 7, 92 – 93. 31
Pycock J.F. (1993). Cervical function and uterine fluid accumulation in mares. Equine Veterinary Journal 25, 191. Pycock J.F. (2009). Breeding Management of the Problem Mare. In: Samper J.C. (editor). Equine Breeding Management and Artificial Insemination (Second Edition), Saunders Elsevier, p. 139 – 164. Pycock J.F., Allen W.E. (1990). Inflammatory components in uterine fluid from mares with experimentally induced bacterial endometritis. Equine Veterinary Journal 22, 422 – 425. Rais M.N.B., Adzahan N.M., Mohamad M.A., Adamu L. (2013). Equine pyometra: a case report. IOSR Journal of Agriculture and Veterinary Science 2, 61 – 63. Ricketts S.W., Barrelet A., Barrelet F.E., Stoneham S.J. (2006). The stallion and mare reproductive system. In: Higgins A., Snyder J. (editors). The Equine Manual (Second Edition), Saunders Elsevier, p. 713 – 763. Rigby S.L., Barhoumi R., Burghardt R.C., Colleran P., Thompson J.A., Varner D.D., Blanchard T.L., Brinsko S.P., Taylor T., Wilkerson M.K., Delp M.D. (2001). Mares with delayed uterine clearance have an intrinsic defect in myometrial function. Biology of reproduction 65, 740 – 747. Rossdale P.D., Ricketts S.W. (1980). Equine Stud Farm Medicine (Second Edition), Lea en Febiger, Bailière Tindall, London. Rötting A.K., Freeman D.E., Doyle A.J., Lock T., Sauberli, D. (2004). Total and partial ovariohysterectomy in seven mares. Equine Veterinary Journal 36, 29 – 33. Santos V.G., Beg M.A., Bettencourt E.M., Ginther O.J. (2013). Role of PGF2α in luteolysis based on inhibition of PGF2α synthesis in the mare. Theriogenology 80, 812 – 820. Scharner D., Gryzbowski M., Brehm W. (2009). Laparoscopic ovariohysterectomy in a mare with chronic pyometra - a case report. Praktischer Tierartzt 90, 328 – 333. Sharma S., Thapak S. (2012). Chronic Pyometra and its Management in a Thoroughbred Mare. Intas Polivet 13, 148 – 149. Squires E.L. (2008). Hormonal manipulation of the mare: a review. Journal of equine veterinary science 28, 627 – 634. Stone R., Bracher V., Mathias S. (1991). Severe intralumenal uterine adhesions in an eight ‐ year ‐ old barren maiden mare. Equine Veterinary Education 3, 181 – 183. Stout T.A.E., Colenbrander B. (2004). Suppressing reproductive activity in horses using GnRH vaccines, antagonists or agonists. Animal reproduction science 82, 633 – 643. 32
Tibary A., Pearson L.K., Fite C.L. (2014). Reproductive Tract Infections. In: Sellon D., Long M. (editors). Equine Infectious Diseases (Second Edition), Saunders Elsevier, p. 84 – 106. Troedsson M.H.T. (1999). Uterine clearance and resistance to persistent endometritis in the mare.
Theriogenology 52, 461 – 471. Troedsson M.H.T., Liu I.K.M., Ing M., Pascoe J., Thurmond M. (1993). Multiple site electromyography recordings of uterine activity following an intrauterine bacterial challenge in mares susceptible and resistant to chronic uterine infection. Journal of reproduction and fertility 99, 307 – 313. Troedsson M.H., Scott M.A., Liu I.K. (1995). Comparative treatment of mares susceptible to chronic uterine infection. American journal of veterinary research 56, 468 – 472. Vandeplassche M., Spincemaille J., Bouters R. (1979). Advanced Pyometra with intact Endometrial Cups in a Mare. Equine Veterinary Journal 11, 122 – 123. Watson E.D. (1989). Release of immunoreactive arachidonate metabolites by equine endometrium in vitro. American Journal of Veterinary Research 50, 1207 – 1209. Weems C.W., Weems Y.S., Randel R.D. (2006). Prostaglandins and reproduction in female farm animals. The Veterinary Journal 171, 206 – 228. Wolff A., Dunderman T.A., Dunderman B.J. (1963). Surgical correction of pyometra in a mare. Journal of the American Veterinary Medical Association 143, 1004 – 1005. Woodford N.S., Payne R.J., McCluskie L.K. (2014). Laparoscopically-assisted ovariohysterectomy in three mares with pyometra. Equine Veterinary Education 26, 75 – 78. Wunder M.T., Ramírez H.A., Domeyko C., Erices A. (2013). Application of umbilical cord Mesenchymal stem cells as an infusion in the uterus of a Chilean Purebred mare. Argentine Congress on Equine Reproduction, vrijdag 22 maart 2013: Poster #17/13. Yirmiya R., Pollak Y., Morag M., Reichenberg A., Barak O., Avitsur R., Shavit Y., Ovadia, H., Weidenfeld J., Morag A., Newman M.E., Pollmächer T. (2000). Illness, Cytokines, and Depression. Annals of the New York Academy of Sciences 917, 478 – 487. 33
BIJLAGE I: RESULTATEN BLOEDONDERZOEK (07 – 08 – 2013)
34
BIJLAGE II: BACTERIOLOGISCH ONDERZOEK EN ANTIBIOGRAM (26 – 08 – 2013)
35