Gemetastaseerd mammacarcinoom, ook beter te behandelen?

Koos van der Hoeven Hoofd Klinische Oncologie LUMC Jan Keizer symposium 23 September 2014

Mevr E, geb. 1940

• 1997 primair chirurgische behandeling van lobulair mammacarcinoom, ER positief, her 2 neu negatief, • 2001: skeletmetastasen en ovarium: letrozol • 2003: progressie, start exemestane • 2006: progressie, start tamoxifen • 2007: progressie, ook levermetastasen: start capecitabine • 2007: vinorelbine • 2009-2010: paclitaxel • 2010: liposomaal doxorubicine • 2010-2012: CMF • 2012-2013: eribuline 2 26-9-2014

Beschikbare chemotherapie bij gemetastaseerd mammacarcinoom

• Monotherapie of combinatie chemotherapie? • Belangrijkste medicamenten: cyclofosfamide, anthracyclines, taxanen • TAC, FEC, AC • Eventueel in taxanen in combinatie met bevacizumab • Monotherapie met capecitabine en paclitaxel goed mogelijk • Ook CMF nog hanteerbaar, inzetbaar bij hersenmetastasen • Vinorelbine en eribuline ( zowel in tweede als in vijfde lijn zinvol) mogelijk, weinig toxiciteit • Soms voor platinum derivaat en gemcitabine een plaats 3 26-9-2014

Hormonale therapie bij gemetastaseerd mammacarcinoom, hoe lang?

• Potentiële behandelingsmogelijkheden bij hormoongevoelig mammacarcinoom: uitschakeling ovariële functie, tamoxifen , aromataseremmer, progestativa, fulvestrant, oestrogenen, (anti-) androgenen • Progressie na tamoxifen en aromataseremmer wordt meestal als hormoon-refractair aangeduid • Hoe ontstaat hormoon resistentie en zijn er dan ander moeglijkheden? 4 26-9-2014

Endocriene resistentie CDK4/6 i

Rol voor everolimus bij hormoon-refractair mammacarcinoom, Bolero-2 studie

6 26-9-2014

Bijwerkingen everolimus in Bolero-2

• Huidafwijkingen • Zere mond, aften • Diarree • Minder eetlust • Hyperglycemie • Koorts • Infecties • Leukopenie • Pneumonitis • Klachten verdwijnen vaak na 1 – 2 maanden 7 26-9-2014

CDK 4&6 pathway remming

•

Cyclin dependent kinases (CDK)

, serine/threonine kinases, spelen een belangrijke rol in regulering cel-cyclus •

CDK4/6 inhibitors

remmen CDKs 4 & 6 activiteit, verhinderen DNA synthese

Monaleesa-2 study design (CDK4/6ih first line with letrozole)

BRAVO trial in BRCA

mut

Niraparib vs PBC

Her 2 neu positieve tumoren

11 26-9-2014

Her 2 neu positief mammacarcinoom

• 15 – 20 % van de patiënten met mammacarcinoom heeft overexpressie van her 2 neu • Prognose slechter dan van patiënten met zelfde tumorkarakteristieken, maar zonder overexpressie van her 2 neu • Bij gemetastaseerde ziekte vaak snel fataal beloop • Sinds introductie van trastuzumab aanzienlijke verenging overall survival bij gemetastaseerde patiënten • Toevoeging van trastuzumab gedurende een jaar aan de adjuvante behnadeling reduceert de kans op terugkeer van de ziekte met 40 % 12 26-9-2014

Mevr. L. S. , 1969 219690.02.69

• 2002 7 : lokaal vergevorderd ER-negatief, her2neu-positief mammcarcinoom, preoperatieve chemotherapie hoge dosis AC (Spinoza), na 4 kuren Taxotere • 2003 1 :OK, tumor 6 cm, 10/11 okselklieren positief, plan radiotherapie

Mevr. L. S. , geboren 1969

• 2003 2 : lokaal recidief, start Herceptin/Taxol wekelijks • Binnen 2 weken volledig verdwijnen subcutane metastasen • 2003 4-5 :Radiotherapie • Plan: aansluitend nog enkele maanden Taxol/Herceptin en nog half jaar Herceptin • OK, tumor 6 cm, 10/11 okselklieren positief, plan radiotherapie

Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte

• PA: tumor doorsnede 6 cm, graad 3, MAI 16, 10/11 klieren positief • Planning radiotherapie • Tijdens planning bultjes in operatiegebied en oksel, cytologie pos, geen metastasen • Traztuzamab en paclitaxel wekelijks • Binnen 2 weken normaal, na 16 weken RT

Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte

• Plan: i/2 jaar combinatie docetaxel/traztuzamab, daarna alleen traztuzumab • Tijdens monotherapie traztuzumab roodheid gehele operatiegebied, rug en linker bovenarm • Biopt lymfangitis carcinomatosa • Met toevoeging paclitaxel weer remissie

. L. S. , geboren 1969

• Nog steeds goede conditie • Al meer dan 500 x Taxol en Herceptin gehad

Mevr. L geb.1966

• 2009: ablatio en okselkliertoilet wegens infiltrerend ductaal carcinoom, graad 3, ER negatief, her 2 neu positief, 24/24 lymfklieren tumorpositief • Adjuvante chemotherapie met Adriamycine, Cyclofosfamide, Paclitaxel + trastuzumab, gevolgd door nog 13 3-weklkelijkse kuren trastuzumab • Lokale bestraling operatie gebied • Follow-up • Juli 2013: controle, geen klachten, CA 15.3 en CEA verhoogd • PET-CT scan 18 26-9-2014

Mevr. L

19 26-9-2014

Mevr. L geb.1966

• Kortdurende respons op docetaxel , trastuzumab en pertuzumab • Stabiel op lapatinib en capecitabine • In enkele weken tijd benauwdhied, pulmonale hypertensie • Snel overleden met uitgebreide tumorembolieën in longen 20 26-9-2014

Humane epidermale groeifactorreceptoren

HER2 HER3 HER1/EGFR HER4 Ligand (Groeifactor) bindingsplaats HER; human epidermal growth factor; EGFR; epidermal growth factor receptor Baselga J, et al.. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475 Yarden Y, et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 Linggi B, et al. Trends Cell Biol. 2006 Dec;16(12):649-56.

Herceptin

Pertuzumab en trastuzumab hebben complementair werkingsmechanisme

HER2 Perjeta HER3* Herceptin Perjeta

• Onderdrukt ligand

on

signaaltransductie afhankelijke • Onderdrukt ligand

af

hankelijke signaaltransductie • Voorkomt afsplitsing extracellulair domein

* of HER1 of HER4

celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) • Activator antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) Lee-Hoeflich ST, et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887

W

inst in Progressie vrije overleving

∆ 6,1 maanden

n = 433 PFS events

12,4 18,5

Baselga J. et al. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.

Overall survival

n at risk Perjeta Control 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

Pertuzumab: mediane overleving nog niet bereikt Controle mediane overleving 37,6 maanden

5 10 15 20 25 30 35 37, 6 Time (months) 40 402 406 387 383 371 350 342 324 317 285 230 198 143 128 84 67 33 22 45 9 4 HR=0.66 95% CI 0.52

−0.84 p=0.0008 50 0 0 55 0 0

Swain SM. et al. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-71

Trastuzumab Emtansine (T-DM1)

DM1 Component

Conclusie

• Verlengde hormonale therapie mogelijk • Nieuwe medicijnen gaan volgen CDK4/6 remmers • Voor her 2 neu poitieve patiënten veel mogelijkheden, optimale volgorde nog niet duidelijk 27 26-9-2014