Transcript Presentatie

Polyneuropathie
en
Dunnevezelneuropathie
Catharina (Karin) G. Faber, MD, PhD
Maastricht University Medical Centre
On behalf of MaYaMi / PROPANE Collaborative Study Groups
Casus. Pijn en tintelingen
 25-jarige vrouw
 Blanco voorgeschiedenis, onderwijzeres
 Sinds 2 jaar pijnlijke tintelingen handen en voeten
Casus. Pijn en tintelingen
 25-jarige vrouw
 Blanco voorgeschiedenis
 Sinds 2 jaar pijnlijke tintelingen handen en voeten
 Brandend
 Maximaal in rust en tijdens de nacht
 Minder gevoel voor temperatuur
 Neurologisch onderzoek:
• normale vibratiezin, kracht en reflexen
• ernstige allodynie aan de voeten
Casus. Pijn en tintelingen
Neuroloog
 EMG (zenuwgeleidingsonderzoek): geen afwijkingen
 Conclusie: geen polyneuropathie
De bedrijfsarts
‘Illusie?’

U ziet wat u wilt
zien
Definitie polyneuropathie
o symmetrische aandoening
o perifere zenuwen
o sensibele ± motorische afwijkingen
o distaal > proximaal
o benen > armen
Richtlijn ‘Polyneuropathie’
diagnostiek
behandeling van pijn door een pnp
tekst
stellingen
flowchart
?
Prevalentie van polyneuropathie
 exacte berekening is niet te maken.
 in NL 100.000 – 400.000 patiënten met een polyneuropathie
Polyneuropathie
Perifeer zenuwstelsel
Aα
Aβ
Aδ
C
Perifeer zenuwstelsel
Motorisch
Spierkracht
Sensibel
Vibratie,
positiie
dik
Standaard onderzoek (EMG)
Autonoom
Pijn,
temperatuur
dun
Basale
fysiologie
Dunnevezelneuropathie
Aα
Aβ
Aδ
C
Symptomen
Symptomen
Neurologisch onderzoek
Normale

Kracht

Reflexen

Vibratiezin
Neurologisch onderzoek
Soms

Veranderd gevoel

Verkleuring ledematen
Aanvullend onderzoek

Elektromyografie

Temperatuur
drempelonderzoek
Aanvullend onderzoek

Huidbiopt
Huidbiopt
 Patiënt
Epidermis
BM
Dermis
 Controle
Normaalwaarden
Bakkers et al, Neurology 2009;73:1142-1148
Normaalwaarden
normaal
abnormaal
Bakkers et al, Neurology 2009;73:1142-1148
Normaalwaarden
Age
Women
Men
20-29
8.4
6.1
30-39
7.1
5.2
40-49
5.7
4.4
50-59
4.3
3.5
60-69
3.2
2.8
70-79
2.2
2.1
≥ 80
1.6
1.7
Lauria. J Peripher Nerv Syst. 2010;15:202–7.
Diagnose
+
en / of
Kwaliteit van leven
Bakkers et al, Muscle Nerve. 2014;49:329–36.
Epidemiologie

Incidentie :
12 per 100 000 inwoners

Prevalentie:
53 per 100 000 inwoners

Waarschijnlijk aantallen
nog hoger
Peters et al. Neurology. 2013;81:1356–60.
Oorzaken
Diabetes mellitus, glucose intolerantie,
hyperlipidemie, alcohol,
antiretrovirale medicatie, chemotherapie,
toxines, vitamine B6, HIV, Epstein Barr virus,
Lepra, botulisme, vasculitis, SLE,
Sjögren, coeliakie, sarcoïdose,
monoclonale gammopathie, amyloïdose,
paraneoplastische neuropathie,
inflammatory bowel disease,
Guillain Barré syndroom,
M. Fabry, M. Tangier, familiaire amyloïdose,
hereditaire sensore autonome neuropathie,
Charcot Marie Tooth 2B,
erythromelalgie/erythermalgie,
burning feet syndroom, idiopathisch…..
De neuroloog
Klinische observatie
Vergelijkbaar klinisch beeld > 100 oorzaken van neuropathie??
different,
but
also equal?
Gemeenschappelijk mechanisme?
+
?
Spanningsafhankelijke natriumkanalen
Auw!
NaV1.7
NaV1.8
NaV1.9
Functie Nav kanaal
Onderzoek
Dysfunctie 
Toename vuren
Spontaan vuren
Pathologiche pijn
Voltage gated natriumkanaal
Dunne zenuwvezels + dorsal root ganglia
NaV1.6 NaV1.7 NaV1.8 NaV1.9
Afwijkend NaV1.7
↑ werking
↓ werking
NaV1.7
Hypothese
Pijnlijke neuropathie: mutatie in natriumkanaal gen?
NaV1.x(?)
Chromosoom
Celkern
Gen
DNA
SCN9A
↓
NaV1.7
Dunnevezelneuropathie
28 patiënten
8 patiënten
mutatie SCN9A-gen
Faber et al. Ann Neurol. 2012;71:26–39.
Voltage clamp en current clamp analyses
Wild type
Mutation
Alle mutaties

Pathogene gain-of-function mutaties
 hyperexcitabiliteit DRG
Dorsale ganglioncellen
Elektrode
Normaal
Elektrode
Mutatie
Patch clamp analyse
C. Verminderde‘slow
inactivation’
D. RMP DRG ↓
E. 43% ↓ current threshold
F. Vuur frequentie ↑
G. Spontaan vuren
Effect van mutatie afhankelijk van
cel achtergrond
Mutatie I739V
Mutatie R185H
DRG neuronen
R185H
I739V

Hyperexcitabiliteit bij
beide mutaties
mutations
WT
Han et al. Brain 2012.
Sympathische ganglion neuronen
R185H
I739V

Geen effect in R185H

Hypoexcitabel in I739V
WT + R185H
I739V
Han et al. Brain 2012.
Lengte-afhankelijke neuropathie?
Ernstige pijn gelaat
Pijn behaarde hoofd
I228M mutatie
Distale pijn
Estacion et al. Mol Pain 2011;7:92.
DRG neuronen I228M
A: depoalristaie RMP
C: firing frequency
D: spontaneous firing
Estacion et al. Mol Pain 2011;7:92.
Trigeminale neuronen
A: RMP lower
B: current threshold
C: firing frequency
D: spontaneous firing
I228M
• depolarizes resting membrane
potential
• reduces current threshold
• enhances repetitive firing
Estacion et al. Mol Pain 2011;7:92.
Small fibers, small hands, small feet
Hoeijmakers’ syndrome
A
Hand length index patient
B
Median hand length age and gender matched controls
Hoeijmakers JGJ et al. Brain 2012;135:345–58.
Small fibers, small hands, small feet
Hoeijmakers’ syndrome
Index patient
0 mm
178 mm
5th percentile
194 mm
median
0 mm
178 mm
5th percentile
194 mm
median
0 mm
175 mm
5th percentile
191 mm
median
Proband’s brother
Proband’s father
Hoeijmakers JGJ et al. Brain 2012;135:345–58.
Samenvattend
Mutatie NaV1.7
Spectrum
IEM
SFN
PEPD
Nav1.9
Brain 2014, in press
Axonale degeneratie
Verhoogde vuurfrequentie en spontaan vuren 
axonale integriteit?
Reduction neurite length
Persson et al. Ann Neurol 2013;73:140–5
No cell death
Persson et al. Ann Neurol 2013;73:140–5
Sodium channel blocker
Inhibition Na+-Ca2+ exchanger
Casus
 Mutatie in SCN9A (R185H)
Pijnlijke neuropathie patiënten MUMC+
+
2009
2010
2011
en/of
2012
2013
Pijnlijke neuropathie patiënten MUMC+
Total
n= 393
8.7%
SCN9A pos
n= 34
Class
1
2
3
4
5
SCN9A neg
n=359
Description
Clearly not pathogenic
Unlikely to be pathogenic
Unknown significance (VUS)
Likely to be pathogenic
Clearly pathogenic
Pijnlijke neuropathie patiënten MUMC+
Total
n= 393
8,7%
SCN9A pos
n= 34
Class
1
2
3
4
5
SCN9A neg
n=359
Description
Unknown significance (VUS)
Likely to be pathogenic
Clearly pathogenic
Pijnlijke neuropathie patiënten MUMC+
Total
n= 393
4.2%
SCN9A pos
n= 34
SCN9A neg
n=359
SCN10A pos
n= 15
SCN10A neg
n= 344
Pijnlijke neuropathie patiënten MUMC+
Total
n= 393
3.5%
SCN9A pos
n= 34
SCN9A neg
n=359
SCN11A pos
n= 1*
SCN10A neg
n= 344
SCN10A pos
n= 15
SCN11A pos
n= 11
SCN11A neg
n= 333
Samenvattend
Total
n= 393
SCN9A pos
n= 34
15%
SCN9A
SCN10A
SCN11A
SCN9A neg
n=359
SCN11A pos
n= 1*
SCN10A neg
n= 344
SCN10A pos
n= 15
SCN11A pos
n= 11
SCN11A neg
n= 333
Andere kanalen – andere genen
 Kalium
 Calcium
 TRPV1
 ……..
Andere pijnlijke neuropathieën
 Diabetische neuropathie
 Chemotherapie-geindiceerde neuropathie
 ……..
Andere pijnsyndromen


U ziet wat u wilt
zien
(of: u ziet niet wat
u niet wilt zien)
Neuropathische pijn
a burning issue
6-8% van de populatie
Behandeling matig effectief
Geen specifieke medicatie
Bijwerkingen
Vergelijkbaar klinisch beeld > 100 oorzaken van neuropathie??
different,
but
also equal?
Natrium kanalen: centrale rol?
Beter therapeutisch focus
Huidige trials
Matig effectief / niet-specifiek / onjuiste uitkomstmaten
measures
Toekomstige trials
Specifieke natriumkanaal blokkers
Probing the role of sodium channels
in painful neuropathies (PROPANE)
Coordinator
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta”
(FINCB)
IT
Universiteit Maastricht
(UM)
NL
Yale University
(Yale)
USA
The University of Manchester
(UoM)
UK
Deutsche Diabetes Forschungsgesellschaft EV
(DDFG)
DE
Centre National de la Recherche Scientifique
(CNRS)
FR
Fondazione Centro “San Raffaele”
(FCSR)
IT
Convergence Pharmaceuticals Ltd - SME
(Convergence)
UK
CFc s.r.l - SME
(CFc)
IT
Andere oorzaken
Immuun-gemedieerde neuropathie?
• Inflammatoire afwijkingen zenuwen
• Pro-inflammatory cytokines
• Case-reports effect IVIg
 Gerandomiseeerde studie effect IVIg bij SFN
De bedrijfsarts
www.dunnevezelneuropathie.nl
www.smallfiberneuropathy.com
Informatie voor
 Patiënten
 Behandelaars
Dank
MUMC+,
Neurologie: Ingemar Merkies, Janneke
Hoeijmakers, Mayienne Bakkers, Els
Vanhoutte, Bianca de Greef, Carla Gorissen
Clinical genomics: Bert Smeets, Monique
Gerrits, Jo Vanoevelen
Yale University, USA
Stephen Waxman, Sulayman Dib-Hajj
& team
Carlo Besta Insituto, Italy
Giuseppe Lauria