Transcript Immuun - NVVI

IMMUUN
Jaargang 2 - Nummer 4 - December 2013 -
Voor elke professional in de immunologische keten
José Borghans
De rol van de
thymus in muis
en mens
THEMA
het verouderend
immuunsysteem
“Soms lijkt de
muis de maat
der dingen”
DOSSIER
Grijs gebied brengt
wetenschap in
gevaar
IMMUUN
Samen komen we verder
Wij ondersteunen Immuun van harte. Het blad bevordert de
communicatie tussen immunologen onderling en tussen
immunologen en hun gesprekspartners in de keten.
Dit komt de samenwerking en innovatie ten goede, want
samen kom je nu eenmaal verder. Wij zeggen niet voor niets:
We’re better together
Beckman Coulter Nederland BV - Pelmolenlaan 15, 3447 GW Woerden - T 0348 - 462462 - www.beckmancoulter.com
COLOFON
Immuun is een uitgave van Bureau
Lorient Communicatie. Immuun
is het partnermagazine van de
NVVI en komt tot stand in nauwe
samenwerking met de NVVI.
Immuun verschijnt vier keer per
jaar en bereikt alle leden van de
NVVI, relevante clinici, beleids- en
opiniemakers.
REDACTIERAAD
Dr. Godelieve de Bree
Prof.dr. Mieke Boots
Prof.dr. Bert ‘t Hart
Dr. Hans Jacobs
Dr. Edward Knol
Prof.dr. Yvette van Kooyk (voorzitter)
Dr. Ingeborg Streng-Ouwehand
Dr. Andrea Woltman
Comité van Aanbeveling
Prof.dr. R.E. Bontrop
Prof.dr. F. Claas
Prof.dr. M.R. Daha
Prof.dr. C.G.M. Kallenberg
Prof.dr. G. Kraal
Prof.dr. R.A.W. van Lier
Prof.dr. C.J.M. Melief
Prof.dr. D. Roos
Prof.dr. J. van de Winkel
Hoofdredacteur
Drs. L. van der Ent
UITGEVER
Bureau Lorient Communicatie BV
Hoofdstraat 98 – 100
2235 CK Valkenburg ZH
T 071 589 08 48
[email protected]
www.lorient.nl
VORMGEVING & DRUK
Van der Weij BV Grafische Bedrijven, Hilversum
Foto Muis voorpagina
Wikipedia
ADVERTENTIES
Cross Advertising
Westerkade 2, 3116 GJ Schiedam
T 010 742 10 23
[email protected]
DISCLAIMER
Immuun wordt met de grootste zorg samengesteld. Bureau
Lorient Communicatie BV noch de
NVVI zijn echter verantwoordelijk
en/of aansprakelijk voor eventuele
onjuistheden. Artikelen geven niet
per definitie de mening van de
redactieraad of de uitgever weer.
dutch society for immunology
Immuun wordt mede mogelijk gemaakt door
IMMUUN December 2013
INHOUD
8 10
12 14
15 16 19
25
20
4
7
Visie
Nieuws
Agenda
Dossier fraude
Frank Miedema
Het grijze gebied
Willemijn Hobo
NVVI proefschriftprijs
T-cellen ondersteunen
Carsten
Linnemann &
Sander
Kelderman
Inzicht in kanker groeit
Ronde Tafel
Financiering
fundamenteel onderzoek
Ronald Bontrop
Van Loghem Laureaat
Bert ’t Hart
over
serendipiteit
Piet van Wichen
Immunochemie voor
voedselveiligheid
Jean-Baptiste
Guilbaud
Immuno Valley
Crucell jaagt op
wispelturig
influenzavirus
Heldere focus op
infectieziekten
22 26 28
32
Thema verouderend immuunsysteem
De kliniek /
Het onderzoek
Liesbeth Brouwer
Spanningsveld bij ouder
worden
Het onderzoek
Het onderzoek
José Borghans
De rol van de thymus
Mieke Boots,
Niels vander Geest
Sleutel tot gezonde oude
dag
Opinie
Bert ‘t Hart
The gap
December 2013
IMMUUN
3
VISIE
In verscheidenheid
verenigd
‘In varietate concordia’ is het motto van de
Europese Unie. In Nederland zeggen we ‘in verscheidenheid verenigd’, een motto dat ook zou
kunnen slaan op de Nederlandse immunologie. Of
misschien moet ik wel zeggen: ‘een motto dat zou
móeten slaan op de Nederlandse immunologie’.
Inhoudelijk is de immunologie een integrerende
discipline: via één immunologisch mechanisme
werken we aan verschillende ziektebeelden. Maar
omdat we bijdragen aan het ontrafelen van zoveel
verschillende ziekten, vergeten we soms dat er
meer is dat ons bindt dan dat ons onderscheidt.
Dat kan in ons nadeel werken. Het is belangrijk om
ons generieke punt te maken, bleek ook tijdens
een Ronde Tafel-conferentie die de NVVI organiseerde met het ministerie van OC&W, ZonMW en
de verschillende gezondheidsfondsen. De fondsen
gaven nadrukkelijk aan dat het belangrijk is om
ordening in het immunologisch veld aan te brengen. Als wij elkaar vinden en ons profileren als een
verbindende basisdiscipline, versterken wij onze
positie bij de fondsen.
Net zo belangrijk is, dat we zoveel van elkaar kunnen leren. Ideeën uit een aanpalende discipline
kunnen enorm bevruchtend zijn voor je eigen
werk. Zo spelen bij het ontstekingsproces van Reumatoïde Artritis en bij dat van Multiple Sclerose
waarschijnlijk dezelfde mechanismen. Als we onze
tuin open durven stellen voor de buurman, dan
kan dat tot mooie resultaten leiden.
De komende tijd gaat de NVVI met deze opdracht
aan de slag. Maar het is nadrukkelijk geen feestje
van het bestuur alleen. Acht jij je verantwoordelijk
voor de immunologie in Nederland? Durf dan mee
te doen. Samen brengen we het vakgebied verder.
René van Lier,
voorzitter NVVI
De NVVI Winter School op 18 en 19
december 2013 is de laatste onder
voorzitterschap van prof.dr. Van Lier.
Hij geeft de voorzittershamer over
aan prof.dr. Reina Mebius.
4
IMMUUN
December 2013
Profwielrenner doneert
aan diabetes
Op 15 november overhandigde profwielrenner Martijn Verschoor een cheque van
15.000 euro aan de Bontius Stichting van het LUMC voor diabetesonderzoek. De
28-jarige Martijn Verschoor uit Bovensmilde heeft sinds zijn dertiende diabetes
type 1. Hij rijdt voor de Amerikaanse wielerploeg Novo Nordisk, die uitsluitend
uit diabetici bestaat. Met zijn eigen ‘Stichting Diabetes Type 1 en Topsport’ werft
Verschoor voor wetenschappelijk onderzoek. Met de eerste Diabetes Classic in
Drenthe haalde de stichting in totaal 16.000 euro op. Het evenement met fietsafstanden van 30, 60 en 100 kilometer en 350 deelnemers, was een groot succes.
Het doel is om het evenement in
2014 nog groter te maken.
Het geld gaat naar onderzoek van
bijzonder hoogleraar diabetelogie in
het LUMC Eelco de Koning. Dit richt
zich op ‘eilandjestransplantatie’. De
eilandjes van Langerhans worden
uit donoralvleesklieren geïsoleerd
en ingespoten bij patiënten met
diabetes type 1. Eilandjes van Langerhans bevatten cellen die het voor
de suikerhuishouding belangrijke
hormoon insuline produceren. Bij
patiënten met diabetes type 1 heeft
het afweersysteem deze insuline
producerende cellen afgebroken. De
leerstoel van De Koning is ingesteld
door de Diabetesvereniging Nederland (DVN).
(Foto Bureau Lorient Communicatie)
Lessen uit high throughput
AlphaLISA eiwit-eiwit
competition screen
Om een krachtige kleine-molecuul-remmer voor eiwit-eiwit interactie te
vinden, ontwikkelt Crucell een robuust AlphaLISA competition assay. “Na optimalisatie van dit homogene assay hebben we een high throughput screening
met 500.000 stoffen afgerond”, zei Börries Brandenburg van Crucell tijdens
zijn presentatie op het Life Sciences Technology Event, 26 november 2013 in
Leiden. “Daaruit kwamen verschillende lead-klassen voor remmende moleculen
naar voren.”
Brandenburgs voordracht spitste zich toe op wat het team had geleerd tijdens
dit traject. Ook ging hij in op de voordelen van de krachtige technologie en
stipte hij aan waaraan iemand moet denken die een AlphaLISA assay wil opzetten en optimaliseren. Hij ging in op valkuilen zoals positieve hits, op optimale
beheersing en mogelijke strategieën om hits te bevestigen.
nieuws
editorial
GSK start klinische
fase II studie bij colitis
ulcerosa-patiënten
GlaxoSmithKline start een fase II studie met het molecuul GSK2586184, voorheen GLPG0778, in patiënten
met chronische darmontsteking (colitis ulcerosa). Dit
is naast de ziektes psoriasis en lupus de derde indicatie voor het bij Galapagos ontwikkelde medicijn.
‘Superantistoffen’
kunnen apenvariant
hiv bestrijden
Wetenschappers van het Beth Israel Deaconess Medical
Center zijn erin geslaagd om de apenvariant van hiv te
bestrijden met bijzonder sterke antistoffen, die sporadisch bij mensen worden aangetroffen. Bij resusapen
die worden behandeld met de ‘superantistoffen’ is de
apenvariant van hiv binnen een week niet meer detecteerbaar in hun lichaam. Een vergelijkbare behandeling
zou mogelijk kunnen leiden tot een nieuwe therapie voor
menselijke hiv-patiënten. Dat blijkt uit twee studies in
Nature.
De antilichamen werden geïsoleerd uit patiënten bij
wie het lichaam zonder medicijnen in staat is om het
hiv-virus te onderdrukken. Bij recent geïnfecteerde apen
bleef het virus na de experimentele behandeling met
deze ‘supereiwitten’ tenminste 84 dagen ondetecteerbaar. “De resultaten waren afgetekend en verrassend”,
verklaart onderzoeker Dan Barouch van het Beth Israel
Deaconess Medical Center. Net als bij de gebruikelijke
therapie onderdrukt ook deze nieuwe therapie alleen het
virus. De wetenschappers hopen dat hiv in de toekomst
echt kan worden genezen door verschillende nieuwe
behandelingen te combineren.
(Foto Wikipedia)
‘Big data’-studie legt bloot
hoe type I diabetes in het
afweersysteem ontstaat
De afgelopen jaren nemen de hoeveelheden data, bijvoorbeeld over genen en
genexpressie, gigantisch toe. Het verantwoord opdiepen van nieuwe kennis die
in al deze ‘big data’ verborgen zit vormt een steeds grotere uitdaging, maar kan
de moeite waard zijn. Een internationale groep onderzoekers, onder leiding van
het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) is erin geslaagd voor zo’n
honderd ziekten precies te achterhalen wat er in het lichaam ontregeld raakt, nog
voordat een ziekte zich manifesteert. De resultaten verschenen op 8 september in
Nature Genetics.
De onderzoekers bekeken de consequenties van DNA-mutaties bij achtduizend
mensen. “We ontdekten dat voor veel ziekten de mutaties allemaal één biologisch
proces verstoren”, vertelt hoofdonderzoeker dr. Lude Franke. Als voorbeeld noemt
Franke hoe type I diabetes ontstaat: een mutatie veroorzaakt een afweer-overreactie, die een proces laat ontsporen en zo tot ziekte leidt. Franke hoopt dat de nieuwe
inzichten bijdragen aan het ontwikkelen van nieuwe medicijnen tegen suikerziekte,
gericht op remming van de afweerreactie.
Volgens Franke breekt een nieuwe fase aan in het genetische onderzoek. “Onderzoekers zijn traditioneel geneigd één specifieke vraagstelling te formuleren, gegevens te verzamelen en vervolgens een conclusie te trekken. Met de opkomst van
‘big data’, snellere computers en nieuwe wiskundige technieken is het nu mogelijk
kolossale studies uit te voeren die antwoorden op een groot aantal verschillende
vragen tegelijkertijd kunnen bieden. Met deze nieuwe benadering hebben we nu
voor een groot aantal verschillende ziekten gedetailleerd inzicht gekregen in wat
er precies misgaat in het lichaam vóórdat iemand daadwerkelijk ziek wordt. Dat
biedt aanknopingspunten voor de ontwikkeling van medicijnen die deze verstoorde
biologische processen corrigeren.”
BioFocus tekent overeenkomsten met Biogen Idec
en Boehringer Ingelheim
De samenwerking tussen BioFocus en Biogen Idec betreft de identificatie
en validatie van nieuwe targets in sclerodermie. Galapagos’ servicedivisie
BioFocus zal daarvoor haar SilenceSelect® platform en humane huidmodellen toepassen. “Galapagos heeft unieke expertise in humane primaire cellen,
waardoor het in staat is om nieuwe targets te identificeren voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen sclerodermie,” zegt Jo Viney, vice president
geneesmiddelenonderzoek bij Biogen Idec. BioFocus heeft ook een nieuwe
overeenkomst met Boehringer Ingelheim. BioFocus zal drug discovery
activiteiten inzetten op een niet nader genoemde target uit de portfolio van
Boehringer Ingelheim.
December 2013
IMMUUN
5
Koemelkallergie
in stukken?
Laura Meulenbroek onderzocht aan de Universiteit Utrecht welke fragmenten van
een koemelkeiwit geschikt zijn voor de behandeling van koemelkallergie. Tests in
een muismodel met koemelkallergie tonen dat behandeling met fragmenten van
koemelkeiwit mogelijk perspectief biedt. Meulenbroek promoveert op 9 december
bij promotores prof. dr. Johan Garssen en prof. dr. Carla Bruijnzeel-Koomen.
Uit onderzoek naar andere allergieën is bekend dat immunotherapie de tolerantie
kan verhogen. Die blootstelling aan oplopende hoeveelheden allergeen kan echter
ook allergische reacties oproepen. Door een fragment van het allergeen te gebruiken, dat klein genoeg is om allergische reacties te voorkomen en groot genoeg om
tolerantie te stimuleren, is dit probleem te voorkomen. Dat is de gedacht achter
‘Building Tolerance: T cell epitopes as a treatment for cow’s milk allergy’. In haar
thesis toont Meulenbroek aan dat zowel bij behandeling om koemelkallergie te
voorkomen als om het te genezen de allergische reacties verminderen. Het effect
van de behandeling werd versterkt door combinatie met oligosacchariden, stoffen
die niet door de mens te verteren zijn.
Koemelkallergie komt bij tot wel één op de dertig kinderen voor en bij 0,1 - 0,3% van
de volwassenen. Op dit moment is er geen behandeling, terwijl de eiwitten wel in
veel producten voorkomen en dus moeilijk te vermijden zijn.
Universal Influenza
Vaccine Secured:
Europese jacht naar
een breed griepvaccin
Onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen
gaan een groot Europees project leiden voor de ontwikkeling van griepvaccins die een brede bescherming bieden. Het Groningse onderzoeksteam staat
onder leiding van prof. dr. H.W. Frijlink samen met
prof. dr. A.L.W. Huckriede en prof. dr. E. Hak. In het
project Universal Influenza Vaccine Secured werken
vier bedrijven, vijf nationale gezondheidsinstituten
en drie universiteiten uit zeven Europese landen
samen.
Het genoom van het griepvirus verandert voortdurend. Vanwege die mutaties moeten er jaarlijks
campagnes met aangepast vaccin plaatsvinden om
een adequate bescherming te krijgen. De mutaties
maken het onmogelijk om voorraden vaccin aan te
maken voor inzet bij een eventuele pandemie. Het
(Foto Jim Champion)
project Universal Influenza Vaccine Secured zal nieuwe typen vaccin gaan onderzoeken en ontwikkelen
die tegen alle griepvarianten beschermen. Daardoor
zou de noodzaak van jaarlijkse vaccinatie vervallen
en zouden voorraden voor inzet bij een pandemie
kunnen worden aangemaakt.
Het project moet een variant op het huidige vaccin opleveren, die in poedervorm via inhalatie kan
worden toegediend. Rijksuniversiteit Groningen
heeft een basistechnologie ontwikkeld, die griepvaccin als poeder kan stabiliseren. Een griepvaccin kan
daarmee tien jaar bij kamertemperatuur bewaard
worden. De toepassing van deze technologie zal ook
voor de nieuwe vaccins worden onderzocht, zodat
voorraden voor een eventuele pandemie kunnen
worden aangelegd.
Ook worden in het project een tweetal peptidevaccins, een DNA-vaccin en een vaccin dat zich
richt tegen het M2-eiwit onderzocht. Voor al deze
vaccins zullen specifieke nieuwe testen ontwikkeld
worden met een hoge voorspellende waarde voor de
bescherming die het vaccin in de mens biedt. Om de
verschillende vaccins te vergelijken, zullen klinische
studies worden uitgevoerd.
6
IMMUUN
December 2013
nieuws
editorial
Groep reumapatiënten kan
kostbare medicatie afbouwen
Patiënten met reumatoïde artritis bij wie de ziekte al langere tijd
stabiel en rustig is, kan de behandeling met de kostbare biological
infliximab afbouwen of stoppen. Dat is één van de conclusies uit het
promotieonderzoek van reumatoloog Aatke van der Maas van de Sint
Maartenskliniek en het UMC St Radboud.
Op 3 oktober promoveerde dr. Aatke van der Maas bij prof. dr. P.C.L.M.
van Riel op ‘Dose reduction of TNF blockers in Rheumatoid Arthritis:
clinical and pharmacological aspects’. Haar onderzoek maakt duidelijk
dat 45 procent van de patiënten het gebruik kan afbouwen en 16
procent kan stoppen, zonder negatieve invoed op de kwaliteit van
leven of verhoogde ziekteactiviteit. Tijdens de studieperiode namen de
behandelkosten per patiënt af met ongeveer 3.500 euro. Vermoedelijk
nemen de kosten daarna nog verder af, omdat de patiënten in verband
met het onderzoek relatief vaak op de reumapoli werden gezien. Het
bleek nog niet mogelijk om precies te voorspellen welke RA-patiënten
hun medicatie kunnen afbouwen.
Contractproductie voor
Monoklonale Antistoffen
voor diagnostiek en research sinds 1992
NEN-EN-ISO 9001: 2008 gecertificeerd
• korte doorlooptijd
• efficiënt en betrouwbaar
• ook voor celbanken en opslag
Onze nieuwe productie faciliteit:
Dhr. Rene van de Griend
T: 071 - 52 15 443
Pasteurweg 41
E: [email protected]
2371 DW Roelofarendsveen W: www.biocult.com
AGENDA
18 & 19 december 2013
NVVI Winterschool 2013, Noordwijkerhout.
Met Dirk Busch, Mihai Netea, Paul Kubes, Mitch Kronenberg, Georg Schett.
Www.dutchsocietyimmunology.nl, +31 20 5727301, [email protected]
januari 2014 start
Medische Parasitologische Diagnostiek
Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek.
Negen bijeenkomsten van woensdag t/m vrijdag van 9.30 tot 17.00 uur.
Kosten € 1.575,- inclusief practicumkosten. UEC-punten 65.
Informatie : www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of
[email protected].
19-23 januari 2014
3d NIF Winter School on Advanced Immunology
Awaji Island, Japan
www.ifrec-sign-winterschool.org
3 februari 2014 (startdatum)
Moleculaire Biologie (theorie)
Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek.
Twaalf wekelijkse bijeenkomsten van 14.30 tot 17.30 uur.
Kosten € 1.250,-. UEC-punten 38.
Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of
[email protected].
4 februari 2014
Seminar Partnering opportunities in oncology, infectious diseases
& CNS
Hasselt, België
www.vubtechtransfer.be
4 maart 2014 (startdatum)
Hematologie (theorie)
Acht wekelijkse bijeenkomsten van 18.00 tot 21.40 uur.
Kosten € 1.250,-, UEC-punten 38.
Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of
[email protected].
6 maart 2014 (startdatum)
Morfologie van bloedcellen
Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek.
Vijf wekelijkse bijeenkomsten van 17.30 tot 20.30 uur.
Kosten € 1.100,- inclusief practicumkosten. UEC-punten 20.
Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of
[email protected].
19-22 maart 2014
World Immune Regulation Meeting WIRM VIII
Davos, Zwitserland
Informatie: www.wirm.ch
26-30 maart 2014
9th International Congress on Autoimmunity
Nice, France
Informatie: www.w3.kenes-group.com
Mei 2014 (startdatum)
Medische Immunologie
Tien wekelijkse bijeenkomsten van 18.00 tot 21.00 uur.
Kosten € 850,- exclusief facultatief practicumkosten (€ 300,-).
Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of
[email protected].
Juni 2014 (startdatum)
Introductie tot Real Time PCR
Drie bijeenkomsten van maandag t/m woensdag van 9.30 tot 17.30 uur.
Kosten € 1.500,- inclusief practicumkosten. UEC-punten 32.
Informatie: www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of
[email protected].
December 2013
IMMUUN
7
Frank Miedema
Fraude en de strijd in het grijze ge “De wetenschap is echt in gevaar”
Diederik Stapel, Don Poldermans, Dirk Smeesters, Mart Bax... Het
De immunologie is niet anders dan andere vakgebieden, want kort-
is geen reden om aan te nemen dat fraude minder voorkomt.
Nieuwe media en zoektechnieken maken het gemakkelijker om
te checken op plagiaat. Er wordt meer gemeld en meer gezien;
incidenten krijgen meer ruchtbaarheid. Dan denken mensen:
hé, dat heb ik die en die ook zien doen. Die bewustwording is
goed, dat helpt. Maar aperte fraude blijft de uitzondering.”
geleden was er een eigen fraude-affaire. Er is daarentegen ook een
Helft niet reproduceerbaar
zijn maar enkele namen van de lijst met wetenschappers die de laatste jaren de grote publieksmedia haalden in verband met fraude.
immunoloog die zich nadrukkelijk manifesteert in de strijd tegen
fraude, of liever gezegd, tegen de cultuur die publicatie van rammelende wetenschap verleidelijk maakt. Volgens prof dr. Frank Miedema moet het systeem echt op de schop: “De oplossing ligt in anders
sturen, anders belonen, andere impactmetingen.”
Het aantal voorbeelden van fraude, met de publiciteit daaromheen, is indrukwekkend. Toch zijn het niet de fraudegevallen
die decaan Frank Miedema van de Universiteit Utrecht het
meest dwarszitten. “Of het manipuleren en falsificeren van
data proportioneel meer voorkomt dan vroeger weet ik niet. Er
werken nu veel meer mensen in de wetenschap dan vroeger. Er
Position paper
“Waarom de wetenschap niet werkt zoals het moet,
en wat er aan te doen is”
Miedema, decaan van de Universiteit Utrecht publiceerde
samen met collega’s in het initiatief ‘Science in transition’
een position paper. Deze paper gaat in op drie thema’s:
Image & Trust over wetenschapsbeelden en het vertrouwen
in wetenschap, Quality & Corruption over kwaliteit, betrouwbaarheid en impact en Communication & Democracy
over voorlichting, democratie en de invloed van het publiek.
Het is een open document. Miedema en zijn mede-auteurs
Huub Dijstenbloem (Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleid, Universiteit van Amsterdam), Frank Huisman
(Universitair Medisch Centrum Utrecht, Descartes Centre
van de Universiteit Utrecht) en Wijnand Mijnhardt (Descartes Centre) hopen dat ze voortdurend nieuwe opmerkingen en nieuw commentaar in het bestaande stuk kunnen
verwerken.
8
IMMUUN
December 2013
Miedema’s grootste zorg ligt in wat hij het ‘grote grijze gebied’
noemt. “Daarbij gaat het niet om fraude, maar om flutresearch.
Onderzoek dat niet reproduceerbaar is, gebaseerd is op te kleine
populaties, op een selectie van experimenten, onderzoek waarop de partij die het betaalt een te grote invloed uitoefent. En
wanneer een dissertatie tegenvalt, wie trekt er dan aan de bel in
de promotiecommissie? Het aantal varianten van onderzoek dat
niet echt iets bijdraagt aan vooruitgang is groot.”
Het is ook bepaald geen exclusief Nederlands probleem, getuige
een artikel in The Economist van 19 oktober getiteld ‘how science
goes wrong’. Een samenvatting in een paar citaten: “Modern
scientists are doing too much trusting and not enough verifying
– to the detriment of the whole of science, and of humanity. Too
many of the findings that fill the academic ether are the result
of shoddy experiments or poor analysis. A rule of thumb among
biotechnology venture capitalists is that half of published
research cannot be replicated. Even that may be optimistic. Last
year researchers at one biotech firm, Amgen, found they could
reproduce just six of 53 ‘landmark’ studies in cancer research. (..)
Flawed research (..) squanders money and the effort and some
of the world’s best minds. (..) One reason is the competitiveness
of science.”
Teveel druk
Het artikel legt de vinger op de gevoelige plekken die Miedema ziet: de druk die er op onderzoekers ligt om te presteren,
snel met resultaten te komen, de druk om een paper in grote
tijdschriften te krijgen omdat de financiering voor de komende
jaren daarvan afhangt. Om het te chargeren: carrière maken in
de wetenschap wordt meer een kwestie van strategisch puzzelen voor een maximale score op het CV dan om wetenschappelijke kennis en inhoud. Bij het verifiëren van resultaten van
anderen heb je als wetenschapper niets te winnen, want daarin
zijn de tijdschriften niet geïnteresseerd. Hetzelfde geldt voor het
publiceren van ‘mislukt’ onderzoek – waaruit juist zo ontzettend
veel te leren valt.
DOSSIER
bied
Ethische problemen rond publiceren
Wetenschappelijk wangedrag:
- Falsificatie van resultaten
Miedema: “De heersende cultuur stimuleert het vinden van afsnijweggetjes. Er is een cultuur geschapen waarin het gaat om overleven. Tijd
om te lezen wat anderen publiceren is er niet meer, want iedereen
moet zelf publiceren.” De position paper (zie kader 1) verwoordt het
mooi: “In de meeste disciplines worden per jaar zoveel artikelen gepubliceerd dat geen enkele onderzoeker mag pretenderen zijn vak echt
bij te (kunnen) houden. De enige uitweg is hyperspecialisatie, met
verlies van overzicht als gevolg.”
Tijd om te publiceren is er eigenlijk ook al niet. Maar als je meer moet
publiceren, kun je de resultaten gaan opdelen in meerdere artikelen.
Miedema: “Het is allemaal geen fraude, maar het brengt de wetenschap ook geen steek verder. Er ligt hier een duidelijke parallel met de
bankierswereld: de beloningsstructuur drukt mensen een bepaalde
kant op. In de bankenwereld leidde dat uiteindelijk tot het tegenovergestelde van wat de bedoeling was. In de wetenschap zijn de prikkels
ook ooit allemaal opgezet om de kennisoogst omhoog te jagen, maar
het werkt inmiddels averechts. Daarom zie ik in het onderzoek hetzelfde risico als bij de banken. De wetenschap is echt in gevaar: er ligt
veel te veel druk op het systeem.”
Oplossingsrichtingen
Het moet dus anders. Hoe? Miedema: “Voor klant en klare oplossingen
is het wat vroeg: we staan nog maar aan het begin van de ontwikkeling van nieuwe modellen die een brug kunnen slaan tussen
prestatiemeting en de mate waarin die prestaties een bijdrage leveren
aan de echte vooruitgang in de wetenschap.” Oplossingsrichtingen
zijn er wel.
Stuur niet op de hoeveelheid artikelen; de beloning
moet niet liggen in papers die niet
gelezen worden. Het sturen op
impactfactoren van tijdschriften is evenmin een goede
zaak. “Het gaat erom,
wetenschappers en hun CV te
beoordelen met de kennis over
hoe het systeem de zaken
aanstuurt: hoe kan ik een CV
duiden zonder impactfactoren?”,
aldus Miedema. Je moet door zaken
heenkijken, maar dat kan natuurlijk
niet de bedoeling zijn.
“De oplossing ligt in anders
sturen, anders belonen,
andere impactmetingen.”
Niet alleen publiceren moet
geld en carrièreperspectief
opleveren, maar ook
onderwijs en het controleren van andermans
werk in peer reviews.
Andere ideeën zijn al
Wangedrag rond publicaties:
- Plagiaat;
- Dubbel indienen van een paper;
- Dubbele publicatie van een paper;
- Onjuiste en/of onvolledige vermelding van alle co-auteurs;
- Onjuiste en/of onvolledige erkenning van eerder onderzoek
en onderzoekers;
- Niet vermelden van conflicterende belangen.
(Bron: Elsevier)
genoemd als fenomenen die te weinig plaatsvinden: er zou meer
reproductie van onderzoek moeten plaatsvinden om resultaten te verifiëren en er zou plaats moeten komen voor publicatie van onderzoek
dat niet de gewenste uitkomst had. Miedema: “In elk geval moeten
de perversies het systeem en de cultuur uit. De maatschappij geeft
geld uit om daarvoor goede data met inhoud te krijgen. Het is ook
een vraag aan de financiers van het onderzoek: waar willen jullie op
sturen?”
Leendert van der Ent
Lees verder op: www.scienceintransition.nl,
www.economist.com
Miedema’s grootste zorg ligt in wat
hij het ‘grote grijze gebied’ noemt.
“Daarbij gaat het niet om fraude,
maar om flutresearch”.
(foto The Justified Sinner)
December 2013
IMMUUN
9
Ronald Bontrop
“De complexiteit van het immuu Prof. dr. Ronald Bontrop, directeur van het Biomedical Primate
Research Centre (BPRC) in Rijswijk, is door de NVVI gekozen tot
Van Loghem Laureaat 2013. Via niet-humane primaten onderzoekt hij onder andere de co-evolutie van het immuunsysteem en
pathogenen. “Virussen zijn de sleutel tot begrip van het immuunsysteem.”
Biochemicus Bontrop promoveerde in de medicijnen bij Jon van
Rood in het Leids Universitair Medisch Centrum. Hij werkte daar
aan de karakterisatie van MHC klasse II moleculen. “Hoe beter
onze karakterisatie van deze polymorfe moleculen, des te beter
de matching protocollen, die bepalend zijn voor het resultaat
van transplantatie.” Hij raakte geïnteresseerd in de evolutie van
het immuunsysteem, dat zich steeds weet aan te passen aan
nieuwe bedreigingen. Bij het toenmalige TNO Primatencentrum
in Rijswijk, nu BPRC, kon hij die interesse volgen door de evolutie van het immuunsysteem van de mens te vergelijken met dat
van familieleden zoals rhesusapen en marmosets.
“Virussen zijn de beste moleculair biologen
ter wereld. Al honderden miljoenen jaren
leggen ze zich toe op manipulatie van het
immuunsysteem”
Puzzelstukjes
“In HIV-onderzoek vergeleken we chimpansees, rhesusapen
en resistente mensen”, zegt Bontrop. Slechts een zeer klein
percentage van de mensheid is resistent. “We vonden in alledrie
MHC-moleculen met bepaalde funtionele specificaties. Deze
MHC-moleculen richten zich op de Achilleshiel van het virus,
waar het virusproteoom het slechtst in staat is tot mutatie.
Chimpansees zitten vol met deze moleculen. Vandaar de hypothese dat waarschijnlijk twee miljoen jaar geleden een voorloper van het HIV-virus bijna de hele toenmalige populatie heeft
gedecimeerd. Alleen de dieren met de juiste genen overleefden;
zij zijn de voorouders van de huidige populatie. Ons team heeft
hard gewerkt om alle puzzelstukjes samen te voegen en de
hypothese te verifiëren.”
Sinds hun HIV-pandemie is de huidige chimpansee-populatie
10
IMMUUN
December 2013
beschermd. “Bij mensen is dat nog niet zo; de evolutionaire
strijd, waarbij de weinigen met de juiste MHC-moleculen in het
voordeel zijn, is nog maar net begonnen”, aldus Bontrop. Mensen zonder de juiste genen zijn dus afhankelijk van de komst van
een beschermend vaccin.
Bontrop blijft zich verwonderen over de complexiteit van
het immuunsysteem en de interactie tussen aangeboren en
verworven mechanismen. “In miljoenen jaren evolutie hebben
zich zoveel mechanismen ontwikkeld. Als we één laag afpellen,
vinden we weer een nieuwe eronder. Er blijft veel te ontdekken.”
Bijvoorbeeld over virussen, meent Bontrop. “Virussen hebben
zich tegelijk met het immuunsysteem ontwikkeld, op zoek
naar de zwakke plekken. Het zijn de beste moleculair biologen
ter wereld. Al honderden miljoenen jaren leggen ze zich toe op
manipulatie van het immuunsysteem.”
Topfaciliteiten
Bontrop benadrukt dat het HIV-onderzoek onder niet-humane
primaten het belang van het aangeboren immuunsysteem heeft
onderstreept. “Het verworven immuunsysteem reageert pas drie
of vier weken na infectie, als het virus al immuuncellen aan het vernietigen is. Maar bij sommige geïnfecteerde niet-humane primaten
zagen we dat het immuunsysteem het virus al aan het opruimen
was, vòòr het verworven immuunsysteem kon reageren.” Begrip
van dit soort processen is zeer relevant en kan bijdragen aan vaccinontwikkeling.
De vondsten rond HIV vormen een hoogtepunt in Bontrop’s
carrière. Een tweede hoogtepunt betreft voor hem het BPRC als instituut. Toen hij in 1998 directeur werd, stonden de zaken er slecht
voor. Veel lobbywerk zorgde voor erkenning van het belang van
het instituut voor immunologisch onderzoek. Ook zorgde het voor
financiering van een topfaciliteit die aan huidige en toekomstige
regels voldoet en het welzijn van de dieren zekerstelt.
Volwassen
“Om als Van Loghem Laureaat in de voetsporen van ‘our best and
brightest’ te mogen volgen, vind ik heel bijzonder”, geeft Bontrop
aan. Immunologie is uitgegroeid tot het gemeenschappelijke
concept binnen veel (bio)medisch onderzoek, constateert hij. “Het
vakgebied is volwassen geworden, gegroeid en vooruitgegaan. Het
levert belangrijke bijdragen aan de gezondheid van de mens. Denk
alleen al aan de ontwikkelde vaccins, succesvolle transplantatiestrategieën, de behandeling van reuma en kanker. Immunologisch
onderzoek heeft de wereld versteld doen staan.”
Redactie
VAN LOGHEM LAUREAAT
nsysteem blijft verwonderen”
Bontrop: “Het HIV-onderzoek onder niet-humane
primaten heeft het belang van het aangeboren
immuunsysteem onderstreept.”
(Foto: Bontrop met collega, foto BPRC)
December 2013
IMMUUN
11
Willemijn Hobo
T-cellen steunen in hun strijd
De NVVI proefschriftprijs gaat dit jaar naar dr. Willemijn Hobo. Ze krijgt deze voor haar proefschrift over strategieën om
resterende tumorcellen op te ruimen na allogene stamceltransplantatie. In haar onderzoek op het Hematologie Laboratorium
van het Radboud Universitair Medisch Centrum in Nijmegen keek ze eerst naar eiwitten die tumorcellen in het bloed inzetten om
de T-cel activiteit te remmen. Vervolgens vond ze strategieën om deze onderdrukkende eiwitten op de tumorcellen tegen te gaan.
Daarnaast ontwikkelde ze een verbeterd vaccin met dendritische cellen om de T-cel activiteit tegen tumorcellen te verhogen.
Dit vaccin krijgt een experimentele toepassing in de kliniek.
Bij een allogene stamceltransplantatie worden de HLA-moleculen van donor en patiënt nauwkeurig gematcht. Desondanks
kunnen er genetische verschillen in verschillende eiwitten bestaan. “De T-cellen van de donor herkennen achtergebleven patiëntspecifieke cellen in het bloed als ‘vreemd’. Ze zullen daarom
de bloedcellen van de patiënt aanvallen en uitschakelen”, zegt
Willemijn Hobo. “Precies wat je wilt, want hieronder zijn ook
tumorcellen. Maar ondanks de tumorspecifieke T-cel-responsen
blijken tumorcellen in veel gevallen toch in staat om terug te
keren. De tumorcellen kunnen namelijk de effectiviteit van de
T-cellen actief tegengaan.”
Meer tumor-reactieve T-cellen, betere
T-cel-activatie en een betere herkenning
van tumorcellen
Combinatie
Tumorcellen kunnen de T-celreactie remmen en daardoor ontkomen, zoals ook chronische virale infecties als HIV dat doen. Hobo:
“Blokkerende antilichamen bleken de interactie met de onderdrukkende eiwitten, PD-1 en BTLA, op tumorcellen inderdaad te kunnen
blokkeren. Hoewel er waarschijnlijk nog andere remmende eiwitten een rol spelen, zijn PD-1 en BTLA wel belangrijke. We vermoeden dat we hiermee de balans naar de goede kant kunnen laten
doorslaan: meer T-cel-activatie dan T-cel-remming. Uit Amerikaans
klinisch onderzoek weten we dat PD-1-blokkering een effectieve
immunotherapie tegen vaste tumoren oplevert.”
Wel zou antilichaam-gemedieerde blokkade van PD-1 en BTLA in
kankerpatiënten na transplantatie gevaarlijk kunnen blijken, vanwege ‘graft-versus-host’ ziekte. Hobo: “De blokkade van T-cel remmende eiwitten op tumorcellen is ook maar één stap. Patiënten
hebben vaak te weinig tumor-reactieve T-cellen om succesvol de
12
IMMUUN
December 2013
strijd met de tumorcellen aan te kunnen gaan. Wij denken daarom
dat een combinatie met tumor-specifieke T-cel-activering door vaccinatie met dendritische cellen (DC) nodig is. Ze stimuleren T-cellen
om tumorcellen daadwerkelijk uit te schakelen.”
Beter DC-vaccin
De huidige DC-vaccins stimuleren wel, maar de klinische effectiviteit moet omhoog. “We hebben de stimulans versterkt”,
zegt Hobo, “met small interfering RNA’s om de expressie van
remmende eiwitten aan het oppervlak van DC’s te onderdrukken. Ik ben blij dat ik dit preklinische werk nu ook in de kliniek
kan voortzetten via een patiëntenstudie die ik coördineer. Ik ben
benieuwd naar de resultaten.”
Een ander onderdeel van haar huidige werk, mogelijk gemaakt
door een Bas Mulder Award in 2012 en eveneens een vervolg op
haar promotie-onderzoek, betreft het selectief bestoken van
remmende eiwitten op tumorcellen. Via nanopartikels afgegeven small interfering RNA’s verlagen de expressie van remmende
eiwitten op tumorcellen zonder graft-versus-host-ziekte te
veroorzaken. In combinatie met een goede vaccinatiestrategie
zou dit tot een verbeterde anti-tumorimmuniteit kunnen leiden.
“Ik ben blij dat ik dit preklinische werk nu
ook in de kliniek kan voortzetten via een
patiëntenstudie”
Drietraps-benadering
Hobo gelooft dat alle stappen samen bij patiënten tot betere
resultaten zullen leiden: meer tumor-reactieve T-cellen, betere
T-cel-activatie en betere herkenning van tumorcellen. “Eerst
moet je de T-cel-onderdrukkende actie door tumorcellen zien
NVVI Proefschriftprijs 2013
tegen tumoren
te voorkomen en de herkenning van tumorcellen door T-cellen
verbeteren. Als dat lukt, moeten er voldoende T-cellen klaarstaan om het gevecht met de tumorcellen aan te gaan. Ik heb
vertrouwen in de effectiviteit van zo’n drietraps-benadering.
Maar het zal nog wel een paar jaar duren voordat we dit in de
kliniek voor elkaar hebben.”
Leendert van der Ent
Willemijn Hobo:
“Ik heb vertrouwen in de
effectiviteit van een
drietraps-benadering.”
(Foto Radboud umc)
December 2013
IMMUUN
13
Prof. dr. Bert ‘t Hart
Serendipiteit
(Foto Bureau Lorient Communicatie)
Immunologie &
gedragsonderzoek
Ondanks zijn jeugdige leeftijd is het vakgebied immunologie in (bijna) alle medische disciplines doorgedrongen. Er is geen
orgaan of weefsel in het menselijk lichaam dat niet door auto-immuniteit, immunologische overgevoeligheid of infecties wordt
aangetast. De patholoog zou bijvoorbeeld behoorlijk onthand zijn zonder monoclonale antistoffen, waarmee heel specifiek
afwijkingen kunnen worden aangetoond. Zelfs binnen de psychiatrie groeit de belangstelling voor immunologie, nu is gebleken
dat het immuunsysteem een wezenlijke rol speelt in ernstige stoornissen, zoals schizofrenie. Ook buiten de medische wetenschap
blijken fascinerende parallellen met de immunologie te vinden.
Immunologie dringt door tot de haarvaten van de geneeskunde...
...en serendipiteit reikt tot gedragsonderzoek
Denken en besluiten
Soms is immunologie op wel heel verrassende plekken te
vinden. Ik kocht laatst op Schiphol het boekje ‘Thinking, fast
and slow’ van Daniel Kahneman. Blijkens de aanmoediging op
de achterflap zou de lezer door dit boekje radicaal anders gaan
denken en dat sprak mij aan. Naast vooraanstaand hoogleraar
psychologie in Princeton, is Kahneman winnaar van de Nobelprijs economie 2002 voor zijn gedrags-economisch onderzoek.
De publicaties waarvoor hem de Nobelprijs zijn toegekend staan
trouwens integraal afgedrukt achterin het boek.
Kahneman bespreekt in ‘Thinking, fast and slow’ de manier
waarop wij denken en besluiten nemen. Hij onderscheidt
daarvoor twee systemen. Systeem 1 is het intuïtieve systeem,
dat voortdurend de omgeving scant op gevaar en zonder dat
wij het ons bewust zijn pijlsnel de juiste besluiten meent. De
basale functies van dit systeem zijn al bij de geboorte aanwezig.
Systeem 2 is het adaptieve systeem. Besluiten via dit systeem
genomen kosten tijd, denkkracht en energie. Er is een voortdurende interactie tussen beide systemen, waarbij functies van het
ene naar het andere systeem kunnen verhuizen.
Blauwdruk
Als voorbeeld kiest Kahneman autorijden. De eerste rijles is voor
iedereen een uitputtende uitdaging, omdat voor de gelijktijdige
bediening van het voertuig en het manoeuvreren door het drukke verkeer uitsluitend het adaptieve systeem kan worden aangesproken. Echter, bij toenemende ervaring worden steeds meer
functies en beslissingen via het intuïtieve systeem gestuurd,
waardoor autorijden op den duur zelfs een ontspannende activi-
14
IMMUUN
December 2013
teit kan zijn. Kahneman maakt duidelijk dat een gezonde balans
tussen beide systemen essentieel is voor een veilig en gezond
leven. Bij veroudering gaat de functie van het adaptieve systeem
langzaam achteruit en worden we weer in toenemende mate
afhankelijk van het aangeboren intuïtieve systeem.
Mocht u nu denken, ik heb dat toch allemaal al eens ergens
gelezen, dan kan dat kloppen. Het Nobelprijs winnende model
is een exacte blauwdruk van het immuunsysteem, dat u in uw
tekstboek immunologie (Janeway, Parham, Abbas) aantreft.
Serendipiteit
Ook in de immunologie onderscheiden we een intuïtief, snel handelend aangeboren (innate) systeem, dat de eerstelijns bescherming vormt tegen een vijandige omgeving vol nare micro-organismen. Daarnaast hebben we een adaptief immuunsysteem, dat
heel specifiek kan reageren op bepaalde bedreigingen. Ervaringen
met bepaalde micro-organismen worden opgeslagen in ons
immunologisch geheugen, zodat er bij een tweede confrontatie
snel een effectieve immuunreactie kan worden georganiseerd. Op
deze manier ontwikkelt zich een robuust ‘antigen-experienced’
systeem, dat intuïtief reageert op de omgeving.
Het is mij niet bekend of Charles Janeway, Bruce Beutler en Jules
Hoffman tijdens de ontwikkeling van de Nobelprijs (2011) winnende theorieën over het aangeboren, (innate) immuunsysteem
bekend waren met de ideeën van Kahneman, of andersom. Het
is waarschijnlijker dat, wanneer de tijd er rijp voor is, briljante
nieuwe inzichten gelijktijdig op meerdere plaatsen kunnen
doorbreken.
Door prof.dr. Bert ‘t Hart
Kanker volgen op het niveau
van T-celreceptoren
In het kankeronderzoek wordt steeds duidelijker dat er
niet zozeer verschillende locatiegebonden soorten kanker
zijn, zoals long-, baarmoederhals- of endeldarmkanker. Er
zijn vooral verschillende soorten tumoren en die soorten
kunnen op verschillende plaatsen in het lichaam voorkomen. Ieders immuunsysteem herkent zo’n tumor anders,
wat tot grote verschillen in het uiteindelijke ziekteverloop
leidt. De ene patiënt heeft veel meer T-cellen in de tumor
dan de andere en dat blijkt van grote invloed op de prognose. Carsten Linnemann Msc. en Sander Kelderman MD
zijn bij NKI/AVL in de groep van prof. dr. Ton Schumacher
bezig dit complexe beeld scherper te krijgen.
Daarvoor onderzoeken ze T-cel responsen tegen kanker. Linnemann: “We proberen er op een fundamenteel niveau achter
te komen waarom patiënten met dezelfde soort kanker zo’n
verschillend ziektebeeld vertonen. Daarvoor kijken we naar de
genetische samenstelling van de tumor. Die is veel belangrijker
dan de plek waar de tumor zich bevindt. De genetische samenstelling heeft een verschillend effect op het immuunsysteem van
verschillende patiënten.”
Dit is een regelrechte paradigmaverandering in het kankeronderzoek, meent Kelderman: “Het systeem achter de interactie
tussen het immuunsysteem en kanker blijkt nog veel complexer
dan tot voor kort gedacht. Er is niet één therapie; de oplossing
zal echt van ‘personalized immunotherapy’ moeten komen.”
Linnemann: “Die oplossing is er niet binnen vijf jaar, maar de
vooruitgang in kennis gaat wel erg snel. Bij veel nieuwe, gerichte
therapieën neemt de clinicus nu al de genetische samenstelling
van elke tumor in beschouwing; het is van belang dat ook de immuuntherapieën met deze ontwikkeling mee gaan.”
Carsten Linnemann en
Sander Kelderman
T-cel receptoren
Het ontwikkelen van therapieën is een taak die collega’s van
Linnemann en Kelderman uitvoeren. Zijzelf brengen het systeem
rond tumoren en T-cellen fundamenteel in beeld. Ze proberen
vooral de rol van tumorinfiltrerende T-cellen te achterhalen.
Het antwoord ligt in de receptoren waarmee bijvoorbeeld regulatoire T-cellen en killer T-cellen tumorcellen kunnen herkennen.
Kunnen ze aan een tumor binden? Hoe variabel is het aantal
receptoren? Met deze en andere vragen kijken zij naar de functie
en herkomst van verschillende soorten T-cellen. “Het antwoord
op die vragen bepaalt de individueel zo verschillende herkenning
van tumorcellen”, concludeert Linnemann.
PCR-methoden
In hun laboratoriumprocedure isoleren Linnemann en Kelderman T-cell receptoren vanuit individuele T-cellen, direct vanuit
tumormateriaal uit de kliniek. Ze vernietigen het celmembraan
en leggen zo de RNA-inhoud bloot. In een serie Polymerase
Chain Reaction (PCR)-stappen transformeren ze RNA tot cDNA.
Dat gebeurt met meerdere 96 wells platen tegelijk, zodat ze resultaten van een kleine vierhonderd cellen vergaren. Het op die
manier achterhalen van de tumor-reactiviteit, aan de hand van
enkele cellen, is een relevantere methode dan het onderzoeken
van cellen op populatieniveau omdat de oorspronkelijke alphaen beta-keten van de T-cel receptor direct correct met elkaar
gepaard kunnen worden.
Redactie
“Eppendorf cyclers een belangrijke tool”
Voor hun PCR-stappen gebruiken Linnemann en Kelderman
cyclers van Eppendorf. Kelderman: “Het materiaal doorloopt
daarin een cascade van verschillende temperaturen. We
passen deze bewerking toe om cDNA te verkrijgen van T-cel
receptoren uit ‘single cells’. Dat kunnen we vervolgens laten
sequencen. Het werken met enkele cellen betekent dat maar
zeer kleine hoeveelheden RNA-materiaal beschikbaar zijn.
Het is een delicate procedure. Om betrouwbare resultaten te
krijgen mag er bijvoorbeeld geen verdamping plaatsvinden.
De cyclers van Eppendorf hebben een systeem dat verdamping voorkomt. Dat maakt ze erg geschikt voor onze toepassing, waarin ze echt een belangrijke tool vormen.”
Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door Eppendorf.
December 2013
IMMUUN
15
Ronde Tafel-bijeenkomst NVVI:
Zonder innovatie geen translatie!
Op 13 november kwamen vertegenwoordigers van het Ministerie
van OC&W, ZonMW, de gezondheidsfondsen en de NVVI op uitnodiging van de NVVI bijeen voor een gesprek over onderzoeksfinanciering. De NVVI vroeg er nadrukkelijk aandacht voor fundamenteel
onderzoek. De gesprekspartners staan daarvoor open en roepen
de immunologen op om met een programma voor fundamenteel-
NVVI-voorzitter prof. dr. René van Lier licht het doel van de
bijeenkomst toe: “We willen laten zien dat de immunologie een
brede basisdiscipline is, een belangrijke motor achter innovatie
voor klinische toepassing binnen veel specialismen. Succesvolle
toepassing vindt zijn oorsprong in basaal onderzoek: zonder
innovatie komt er geen translatie. ” Van Lier wil niet klagen,
maar signaleren. “Ons vak is goed vertegenwoordigd in het
onderzoek. Daar zijn we ons bewust van en blij mee, maar het is
belangrijk om dat zo te houden.”
immunologisch onderzoek te komen. NVVI-voorzitter prof. dr. Rene
Van onbegrip tot remedie
van Lier vat samen: “De immunologen moeten zich organiseren. We
Achtereenvolgens prof. dr. Tom Huizinga (hoofd afdeling
Reumatologie LUMC), Frits Koning (hoogleraar immunologie
LUMC, directeur CDC en bestuurslid MS Research) en prof. dr.
John Haanen (hoofd Medische Oncologie NKI-AVL) geven het
punt van Van Lier invulling. “Immunologie helpt rolstoelen de
deur uit!”, vat Huizinga samen. “In twintig jaar is totaal onbegrip
over reuma omgezet in een situatie waarin zestig tot zeventig
procent van de patiënten geen schade meer ondervindt. Dokters
kunnen een veel betere diagnose stellen en nieuwe diagnostische mogelijkheden dienen zich aan. Onmogelijk zonder basale
immunologie - en onmogelijk zonder onderzoeksvragen te stellen waarvan de relevantie voor toepassing niet meteen duidelijk
is.”
Hetzelfde geldt bij MS, zegt Koning. “De ziekte treft 15.000
veelal jongere mensen. Het immuunsysteem keert zich door
een combinatie van genetische predispositie en verschillende
moeten laten zien wie wat doet, waarom dat belangrijk is en waar
Nederland goed in is.”
Tijdens de Winter School 2012 bracht prof. dr. Frits Koning de
bal aan het rollen. Hij zag het basaal immunologisch onderzoek
ondergesneeuwd raken bij de verdeling van onderzoeksfinanciering. De NVVI zag hierin aanleiding om het onderwerp op
de agenda te zetten en organiseerde een bijeenkomst met
bepalende partijen. Frits Koning: “De financiering van basaal
immunologisch onderzoek ligt onder vuur. Als je niet binnen een
zwaartekrachtprogramma valt, ben je slecht af. En de verleiding
is groot voor gezondheidsfondsen om zich te richten op translationeel onderzoek.”
16
IMMUUN
December 2013
FINANCIERING
Ineke ten Berge
Jan Damoiseau, René Toes en Dries Hettinga
omgevingsfactoren tegen het eigen lichaam. Interventie vereist
biomarkers die vroegdiagnostiek en preventie mogelijk maken.
Dat is basaal onderzoek.” Hij parafraseert de uitspraak “als je een
goed peptide snel wilt synthetiseren, dan kan het niet goedkoop” als: “wanneer de maatschappij goed en snel wetenschappelijk resultaat wil, dan kan het niet goedkoop.”
John Haanen gaat in op kanker. “Al in 1884 is er een verband
gedocumenteerd tussen infectie en tumorregressie. We weten
dus al lang dat het immuunsysteem een rol speelt bij bestrijding
van kanker. Pas sinds kort boeken we snelle vooruitgang bij
immunotherapie tegen bijvoorbeeld melanomen, eierstok- en
dikkedarmkanker. Er zijn verschillende vaccins ontwikkeld, we
hebben grote vooruitgang geboekt bij adaptieve celtherapie
en bij het blokkeren van immunologische checkpoints. Immunotherapie is een belangrijke nieuwe behandelingsmodaliteit
geworden. Maar: het is kostbaar en dus moeten we het middel
effectief inzetten. Daarvoor zijn biomarkers nodig en die krijgen
we via basaal onderzoek. Het heeft lang geduurd voordat we
succes boekten. Nu het zover is, kan nieuw onderzoek nieuwe
resultaten binnen bereik brengen.”
eigenlijk?’ Die vraag is niet altijd relevant.”
Moderator Klasen constateert daarop dat de immunologie wellicht lastig grijpbaar is. “Heeft de immunologie niet zelf de opdracht om daarover duidelijkheid te scheppen?” Hij stelt voor dat
de immunologen een Masterplan opstellen dat laat zien waar
“We hebben geen ziekte”
Prof. dr. Mat Daemen, hoogleraar Pathologie van Atherosclerose
in het AMC, geeft vervolgens de voorzet voor de discussie: “De
immunologie krijgt geen structurele financiering, maar wie wel?
Volgens mij doet de immunologie het heel goed. Jullie halen
veel binnen uit overheidsgelden, bij de gezondheidsfondsen én
in Europa.” Hij geeft de NVVI een opdracht mee: “Wees positief,
denk in mogelijkheden, ga met je toppers en talenten de boer op
in Nederland en Europa. Werk samen met meer toepassingsgerichte toponderzoekers om grote programma-subsidies binnen
te halen en neem je partners serieus.”
Prof. dr. Eduard Klasen treedt op als moderator: “Misschien is het
probleem minder dat er te weinig aandacht is voor fundamenteel onderzoek, dan dat de immunologie weinig zichtbaar is?”
René van Lier: “We ‘hebben’ inderdaad geen orgaan of specifieke
ziekte. Niemand zegt: ‘Ik heb last van mijn CD8-cellen’. Daarom
ben ik blij dat we vandaag kunnen laten zien welke impact immunologisch onderzoek heeft op de gezondheid.” Prof. dr. Carl
Figdor merkt op dat de immunologie het lastig heeft, omdat
het voor zoveel ziekten werkt. “Klopt”, zegt ook Huizinga. “Zo
houden John Haanen en ik ons eigenlijk met hetzelfde bezig.”
Prof. dr. Linde Meyaard, secretaris van de NVVI, vult aan: “Subsidieverstrekkers vragen vaak: ‘Aan welke ziekte verbind je je nu
“Wij weten dat de hoop op genezing uit basaal
onderzoek komt”
Nederland sterk in is en welke mogelijkheden de immunologie
biedt. Frits Koning vraagt of de fondsen dat willen steunen. Die
geven aan, dat de bal bij de immunologen zelf ligt. Adjunct-directeur Dries Hettinga van het Diabetesfonds zegt ronduit: “Wij
organiseren diabetesonderzoek, geen immunologisch onderzoek. Hoe jullie dat vormgeven en presenteren, is aan jullie.”
“Donateurs hebben begrip”
Directeur Roos van Stichting MS Research en voorzitter Wetenschappelijk Onderzoek Martin Boer van de Samenwerkende
Gezondheidsfondsen geven aan dat ze het zouden waarderen
als de immunologie een programma ontwikkelt dat voor meer-
Carl Figdor, Jeanette Ridder, René van Lier (foto’s Bureau Lorient Communicatie)
December 2013
IMMUUN
17
dere fondsen interessant is. Haanen: “Hoor ik nu zeggen dat
wij samen met ZonMW en een aantal fondsen een programma
kunnen opstellen?”
Verschillende vertegenwoordigers bevestigen dit. Ook drs. Nienke Klomp van het Reumafonds ondersteunt de gedachte: “Een
aantal fondsen financiert samen met ZonMW een programma
voor translationeel onderzoek. Ik zou het toejuichen als er ook
zoiets kwam voor fundamenteel – immunologisch – onderzoek.”
Meyaard stelt vast: “Nu proberen we het nog ieder apart uit te
leggen, het is beter om dat samen te doen.” Koning en Van Lier
pakken de handschoen op: “Point taken!” En de aanstaande
voorzitter van de NVVI, prof. dr. Reina Mebius: “We gaan hier
mee verder.”
De fondsen wijzen er vervolgens wel op, dat ook bij hen de
inkomsten teruglopen: er is minder geld te verdelen. De immunologen moeten dus met een goed verhaal komen, want de
fondsen moeten hun besteding kunnen verantwoorden aan hun
donateurs. Moderator Klasen: “Is de verleiding dan niet levensgroot om translationeel meer prioriteit te geven?” Huizinga: “Als
dokter zou ik dat vreselijk vinden. Ik kan het nut van basaal onderzoek nooit genoeg onderstrepen.” De immunologen hoeven
niet per se te vrezen, geeft Hettinga aan: “Wij weten dat de hoop
op genezing uit basaal onderzoek komt. We zijn ervan overtuigd
dat mensen dat begrijpen en daar geld voor willen geven. Ik ben
niet zo pessimistisch als jullie zelf lijken te zijn.”
Directeur Edvard Beem van ZonMW stelt: “De aandacht voor
translationeel onderzoek brengt het belang van fundamenteel
onderzoek alleen maar meer voor het voetlicht.” En prof. dr.
Ineke ten Berge, voorzitter Wetenschappelijke Adviesraad van
de Nierstichting vult aan: “Ik kan me de zorg voorstellen, maar
het nut van fundamenteel onderzoek is goed uit te leggen,
zeker wanneer onderzoekers zich organiseren in consortia
met daarin translationeel onderzoek.” Prof.dr. Pieter Hiemstra,
voorzitter van de Wetenschappelijke Adviesraad van Het Longfonds: “Als de wetenschapper kan uitleggen wat hij doet, ziet
de patiënt misschien niet direct de relevantie, maar staat hij er
best voor open.”
Eduard Klasen, Edvard Beem, Ineke ten Berge en Mat Daemen
18
IMMUUN
December 2013
Reina Mebius, de nieuwe voorzitter van de NVVI
Patiënt beslist mee
Klasen legt de vraag op tafel of het wel goed is dat de patiënt meebeslist over toekenning van fondsgelden. Koning vreest dat dit ten
koste gaat van fundamenteel onderzoek en onderstreept dit met
een eigen ervaring. Maar de fondsen zijn er stellig over. Unaniem
vinden ze het belangrijk dat patiëntenorganisaties meebeslissen
over de toekenning van gelden: het gaat tenslotte om hen. Bovendien staan patiënten best open voor fundamenteel onderzoek,
ook als ze daar persoonlijk geen baat bij hebben. Hettinga: “Als je
het goed uitlegt, krijg je best de handen op elkaar.” Martin Boer: “De
patiënt speelt een belangrijke rol. Dat kun je leuk vinden of niet,
maar het is een feit. Houd daar gewoon rekening mee!”
NVVI-voorzitter Van Lier vat de opdracht samen: “De kikkers moeten in de kruiwagen, de immunologen moeten zich organiseren.
We moeten laten zien wie wat doet, waarom dat belangrijk is en
waar Nederland goed in is. Een gezamenlijk programma is kansrijk,
evenals samenwerking in de keten. We krijgen huiswerk, maar dat
doen we graag. Dit was een uiterst zinvolle bijeenkomst.”
Alinda Wolthuis
Piet van Wichen: “We zijn bezig met multiple testen, waarbij we verschillende mycotoxines aantonen in één welletje.” (foto EuroProxima)
Immunochemische techniek
bewaakt voedselveiligheid
Immunologie kent meer toepassingen dan veel mensen
denken. Neem bijvoorbeeld de bewaking van onze voedselveiligheid. EuroProxima in Arnhem verkoopt over de
hele wereld immunochemische testkits. Die kunnen
aantonen dat er geen bovennormale hoeveelheden medi-
Staatssecretaris Sharon Dijksma heeft de ambitie het gebruik
van antibiotica in de veehouderij in 2015 met zeventig procent te
hebben teruggebracht ten opzichte van 2009. Van Wichen: “In
Nederland vinden veel testen plaats met massaspectrometers
en HPLC. Onze ELISA-testen worden vooral gebruikt waar die
technieken niet voorhanden zijn en waar grote hoeveelheden
testen moeten worden uitgevoerd.”
cijnresten of toxines voorkomen in producten zoals melk,
Schimmeltoxines in vooral granen vormen
schaal- en schelpdieren en vlees.
een actueel voedselveiligheidsprobleem
Veel medische diagnostiek is gebaseerd op immunologische
testen. Met Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assays (ELISAs)
kijken medische laboratoria naar afwijkende waarden. In
patiëntmateriaal kunnen die op bepaalde ziekten wijzen. Op dezelfde manier is het mogelijk om naar bestanddelen in voedsel te
kijken die daar niet in thuishoren. Het ontwikkelen, produceren
en vermarkten van dergelijke immuno-assays is de specialisatie
van EuroProxima in Arnhem.
Strenge normen
De testkits van EuroProxima, die compleet met microplaten
worden geleverd, vinden hun weg naar overheden, industrielabs en privélaboratoria die voedingsmiddelen en grondstoffen
controleren. De testen zijn in allerlei matrices uit te voeren, ook
in uitdagende zoals runder-urine. “Dat is een bijzonder lastige,
complexe omgeving om relevante informatie uit te filteren”,
vertelt directeur Piet van Wichen.
“We leveren ook antilichamen voor immunohistochemie, maar 95%
van onze omzet bestaat uit ELISA-voedselveiligheidstesten”, aldus
Van Wichen. “Deze immunochemische, antilichaam-gebaseerde
testen, kunnen bijvoorbeeld antibiotica in voedingsmiddelen
detecteren. Vooral de Europese normen op dat gebied zijn streng.
Vandaar dat we veel testkits aan Zuidoost-Azië leveren, voor het
testen van schaal- en schelpdieren. Producenten moeten aantonen
dat hun exportpartijen aan de Europese normen voldoen.”
Dat gebeurt ook wel degelijk in Europa, afgelopen jaar bijvoorbeeld bij het testen van Aflatoxine M-1 in melk. Van Wichen: “Ook
rond het schandaal met paardenvlees hebben wij ELISA-testen
verkocht. Als zich dergelijke calamiteiten aandienen, hebben
wij een test paraat.” EuroProxima is er in geslaagd de omzet
de afgelopen vijf jaar te verdubbelen. Van Wichen: “Die groei is
wereldwijd, ook in Zuid-Amerika. Daar verkopen we veel testen
voor vlees dat van Brazilië naar de Verenigde Staten wordt geëxporteerd. Wij waren de eerste met een test voor het aantonen
van ivermectine, een anti-parasitair middel.”
Mycotoxines
Voor zijn productontwikkeling werkt EuroProxima nauw samen
met RIKILT-WUR, Queens University Belfast en Universiteit
Gent, bijvoorbeeld op het gebied van mycotoxines zoals het al
genoemde Aflatoxine M-1. “Dergelijke schimmeltoxines in vooral
granen vormen een ander actueel voedselveiligheidsprobleem.
Vooral babyvoeding wordt hierop zeer streng gecontroleerd; de
babyvoedingindustrie is dan ook een belangrijke klant van ons.
Een opkomend probleem vormen algentoxines in schelpdieren.”
Er moet al met al veel getest worden. De innovatie-inspanningen van Europroxima richten zich dan ook op multiple testen,
waarbij bijvoorbeeld zes verschillende mycotoxines kunnen
worden aangetoond in één welletje.
Redactie
Bacteriële resistentie
De Europese normen zijn onder andere zo streng vanwege de toenemende bacteriële resistentie. “Dat groeiende probleem is mede
het gevolg van te kwistige toediening van antibiotica aan dieren,
waarvan de producten in de humane voedselketen terechtkomen. Nederland heeft helaas ook een traditie op dit gebied.”
EuroProxima gebruikt ongeveer 30.000 platen per jaar,
geleverd door Greiner Bio-One. Dit artikel is mede mogelijk
gemaakt door Greiner Bio-One.
December 2013
IMMUUN
19
Immuno Valley
Heldere focus op infectieziekten
Een duidelijke focus op het bestrijden van infectieziekten bij mens
en dier kenmerkt Immuno Valley. In onder andere het ALTANT-onderzoeksprogramma koppelt de organisatie deze doelstelling aan
publiek-private samenwerking. Het samenwerkingsmodel gaat
uit van exclusieve partnerschappen, die meteen na het bewijs van
technische haalbaarheid kunnen starten. “Dat model werkt”, zegt
adjunct-directeur van Immuno Valley dr. Liana Steeghs.
“Onder dieren komen veel infectieziekten voor. Verschillende
daarvan, zoals Q-koorts en griep, zijn zoönosen, infectieziekten
die erin zijn geslaagd de overstap naar de mens te maken”, zegt
prof. dr. Henk Haagsman, hoogleraar Infectieziekten en Immunologie bij de faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Utrecht.
“Besmetting kan bijvoorbeeld plaatsvinden via de lucht, zoals bij
Q-koorts, en via dierlijke mest op plantaardige voedingsmiddelen, zoals bij de EHEC-bacterie. Een probleem in dit verband is de
toenemende antibiotica-resistentie. Onderzoek en innovatie zijn
nodig om oplossingen voor deze problematiek te ontwikkelen.”
Dat besefte de overheid enkele jaren geleden ook. Het Ministerie van Economische Zaken vroeg het nèt opgerichte Immuno
Valley (2008) om onderzoeksvoorstellen voor alternatieven voor
antibiotica in de veehouderij in te dienen. Steeghs: “We kregen
daarvoor zes weken. Dankzij onze expertise-database (zie
kader 1) en hard werken zijn we daarin geslaagd. Daardoor konden we starten met projecten die de technische en economische
haalbaarheid en het maatschappelijk draagvlak van onderzoeksideeën duidelijk maken.
Alternatieven voor antibiotica
Vier alternatieven voor antibiotica kwamen uit de voorstellen
naar voren. Het project ASIA van Haagsman richtte zich op antimicrobiële peptiden. De gastheer zet eigen eiwitten in voor een
eerste afweer; een soort natuurlijke antibiotica.
Een tweede project betrof EVAC, gebaseerd op een nieuw vaccinprincipe, waarin het UMCU en de faculteit Diergeneeskunde
samenwerken. Het richtte zich op pathogenen die mastitis,
uierontsteking veroorzaken bij koeien. Op dit moment zijn er
veel antibiotica nodig om dat te voorkomen. Het derde project
had als focus bacteriofagen, virusdodende bacteriën, toegepast
tegen de Streptococcus suis bacterie die veel problemen bij
Het aangeboren immuunsysteem is tot
meer in staat dan gedacht
varkens veroorzaakt. Een vierde project draaide om plantaardige
stoffen die de weerbaarheid van dieren kunnen verhogen.
“Net als bij veel regulier farmaceutisch onderzoek zoeken we
eerst naar bewezen werking in dieren”, geeft Steeghs aan. “Daar
ligt ook het eerste toepassingsgebied. Het voordeel van onze
benadering op het grensvlak van mens en dier is, dat als iets
in een doeldier werkt, we relatief gemakkelijk de stap naar de
mens kunnen maken. Het immuunsysteem van onze doeldieren
staat veelal vrij dicht bij dat van ons.”
Resultaten in dieren hebben sowieso effect op de humane
gezondheid. Haagsman: “Als we een dierlijk virus kunnen uitschakelen, is dat ook gunstig voor de mens.” Steeghs vult aan:
Prof. dr. Henk Haagsman
(links) en dr. Liana
Steeghs: “ Als iets in een
doeldier werkt, kunnen
Foto: Bureau Lorient Communicatie
we relatief gemakkelijk
de stap naar de mens
maken.”
INFECTIEZIEKTEN
bij mens en dier
ALTANT conferentie
Van 14 tot en met 16 mei 2014 vindt de 1ste ALTANT-conferentie plaats in Hotel Mitland te Utrecht. Tijdens drie dagen
komen ‘Innate host defense mechanisms in infections’ breed
aan de orde. Haagsman: “Er zal recent onderzoek over de
eerstelijns afweer gepresenteerd worden. Bovendien zal een
deel van de presentaties gaan over nieuwe mogelijkheden
om het aangeboren immuunsysteem in te zetten bij de
bestrijding van infectieziekten.”
http://events.immunovalley.nl/altant-conference-2014/
“Vroeger werden humane medicijnen voor dieren gebruikt. Dat
heeft helaas tot de huidige antibioticaresistentie geleid. Wij
keren die aanpak nu om.”
Van alle vier genoemde projecten die in 2008 van start gingen,
werd de haalbaarheid aangetoond. De projecten ASIA en EVAC
werden in 2010 vervolgd onder het publiek-private onderzoeksprogramma ALTernatieven voor ANTibiotica (ALTANT), onder
penvoerderschap en management van Immuno Valley. Twee
veterinaire farmaceuticabedrijven, Zoetis, het vroegere
Pfizer Animal Health en MSD Animal Health financieren bijna
de helft van het programmabudget van achttien miljoen euro.
De overheid draagt een derde bij en de universiteiten de rest. De
beide andere projecten zijn in aparte publiek-private samenwerkingsverbanden voortgezet.
Geruisloze actie
In zijn onderzoeksgroep legt Haagsman de nadruk op de vele
reacties van het aangeboren immuunsysteem die ‘geruisloos’
plaatsvinden, zonder een ontstekings- of antilichaam-gemedieerde respons. “Het maag-darmkanaal en de longen staan
voortdurend in contact met pathogenen. We ademen tienduizend liter lucht per etmaal in, maar toch raken de longen niet
snel geïnfecteerd. Als er een infectie optreedt, leidt die zelden
tot een grote ontsteking. Dat is te danken aan het aangeboren
immuunsysteem, dat trouwens ook duidelijk gelinkt is met het
verworven immuunsysteem. Componenten die in het kader van
het aangeboren immuunsysteem actief zijn, spelen ook een rol
bij het aanbieden van antigenen, zodat zo nodig een respons
van het verworven immuunsysteem kan starten.”
Onderwerpen rond aangeboren immuniteit staan centraal
tijdens de komende ALTANT-conferentie (Zie kader 2). Haagsman: “Naast presentaties op het gebied van afweermoleculen,
zoals ‘host defence peptides’ (ons eigen onderzoeksthema) gaat
het bijvoorbeeld om de rol van macrofagen in de afweer en
het complementsysteem. Sinds enkele decennia weten we dat
er naast antilichaam-gemedieerde complementactivatie ook
lectine-gemedieerde complementactivatie kan plaatsvinden.
Deze lectines, ‘suikerbinders’, spelen door hun patroonherkenning een belangrijke rol in de ‘geruisloze’ strijd tegen schadelijke
micro-organismen. De laatste jaren vinden daarnaast nieuwe
ontdekkingen plaats over de rol van neutrofielen in het aangeboren immuunsysteem. Zo ontdekte keynote spreker op de
ALTANT-conferentie Arturo Zychlinski hoe ‘Neutrophil Extracellular Traps’ (NETs) schadelijke micro-organismen kunnen vangen
en doden. ”
Model
Via de internationale ALTANT-conferentie, waarvan de eerste
editie in mei 2014 plaatsvindt, benadrukt Immuno Valley de
focus op infectieziekten en immunologisch onderzoek bij mens
en dier. Steeghs: “Met publiek-private samenwerking rond dat
thema zijn wij de enige in de wereld. Dat is belangrijk, want
onze ambitie is om de kennisbasis en samenwerking verder uit
te breiden en stappen te zetten bij het faciliteren van het moeilijke traject om universitaire kennis naar de markt te brengen.
Het Immuno Valley-team heeft daarvoor de experts in dienst die
de taal van wetenschap én bedrijfsleven spreken.”
Binnen Immuno Valley blijken bedrijven bereid vrij vroeg in te
stappen in één op één ontwikkeling. Steeghs: “Wij werken precompetitief met meerdere partijen; als de haalbaarheid eenmaal
bewezen is, kan het onderzoek doorgaan in een exclusieve
partnerschap. Wij bewijzen dat dit model werkt.”
Leendert van der Ent
Immuno Valley
In 2008 besloten universiteiten en kennisinstellingen uit de
‘Randstad-Noordvleugel’ hun activiteiten op het raakvlak van
de infectieziekten bij mens en dier te bundelen. Ze startten Immuno Valley als consortium om publiek-private samenwerking
op dit terrein te bevorderen. Het AMC, de Amsterdam Economic
Board, het Centraal Veterinair Instituut van Wageningen Universiteit en Researchcentrum, GD for Animal Health, Intravacc,
Sanquin, Task Force Innovation Utrecht, TNO, Universiteit
Utrecht, het UMCU en het VUmc werken binnen Immuno Valley samen met toonaangevende Nederlandse bedrijven en multinationals uit de veterinaire wereld. Immuno Valley initieert
nieuwe samenwerkingsprojecten en brengt publieke en private
partijen bij elkaar tijdens thematische netwerkbijeenkomsten.
Immuno Valley beschikt over een online expertisedatabase met
personen, technieken en faciliteiten om snel partijen te kunnen
koppelen. Daarnaast worden de consortium partners geattendeerd op subsidiemogelijkheden.
Immuno Valley: www.immunovalley.nl
December 2013
IMMUUN
21
Reuma, paradontitis, vasculitis
Het spanningsveld tussen
gezonde oude dag
Het Universitair Medisch Centrum Groningen heeft ‘Healthy aging’
als overkoepelend aandachtsgebied gekozen. Samen met onder andere de Hanzehogeschool is het UMCG verenigd in het initiatief
Healthy Aging Network Noord-Nederland (HANNN). Essentieel
voor dit onderzoek is de LifeLines-populatie, die drie generaties omvat. Dr. Liesbeth Brouwer vertelt hoe LifeLines en andere patiëntenpopulaties de komende jaren meer duidelijk moeten maken over ouder worden en een toenemende kwetsbaarheid voor ontstekingen.
De hamvraag: is die kwetsbaarheid vooral aanleg of zijn gedrag en
omgeving medebepalend?
Aan het eind van 2013 zal het volledige aantal van 165.000
personen binnen LifeLines zijn bereikt. “Dertig jaar follow-up,
epidemiologisch onderzoek en biobanking moeten ons in staat
stellen te achterhalen waarom de leden van sommige families
gemiddeld gezond ouder worden en leden van andere families
niet”, vertelt dr. Liesbeth Brouwer.
Het is inmiddels duidelijk dat niet bij iedereen het immuunsysteem op dezelfde manier reageert tijdens veroudering.
Brouwer: “De grote vraag is: waarom treden die verschillen op? Is
dat aanleg of komt het ook door gedrags- en omgevingsinvloeden? Bij het zoeken naar antwoorden hebben we te maken met
verschillende variabelen. Allereerst is er het innate, aangeboren
immuunsysteem. Daarvan is overigens sinds kort bekend dat
het getraind kan worden. Daarnaast is er het adaptieve, verworven immuunsysteem, dat leert van alles wat iemand tijdens zijn
leven oploopt. Om te onderzoeken wat er gedurende de levensloop aan het immuunsysteem verandert, kun je onder andere
kijken naar de genetica, het DNA. Dat kan helpen vast te stellen
wat de trends binnen bepaalde families zijn en of er aanwijzingen zijn waarom de ene familie veel gezonder veroudert dan
de andere. Daarnaast is er de epigenetica, met ‘van de genetica
afgeleide’ aspecten. Die stelt ons mogelijk in staat om de invloed
van omgevings- en gedragsinvloeden in kaart te brengen. Het is
al met al een complexe som.”
Voorspellers voor reuma
“Binnen het onderzoek van onze afdeling Reumatologie en
Klinische Immunologie bij het UMCG is de opeenvolging gezond
– kwetsbaar – ziek koersbepalend. De vraag waarom na ge-
22
IMMUUN
December 2013
zondheid op een gegeven moment kwetsbaarheid ontstaat en
waarom daar uiteindelijk ziekte uit voortkomt, staat centraal”,
aldus Brouwer. Uit onderzoek van Wouter Bos van het Jan van
Breemen Instituut in Amsterdam en van René Toes en Leendert
Trouw in Leiden is bekend dat Anti Citrullinated Protein Antibodies (ACPA), die zeer specifiek zijn voor reuma, voorafgaan aan
het optreden van reumatoïde artritis. De antilichamen kunnen
al tien tot vijftien jaar voor de openbaring van de ziekte in het
bloed aanwezig zijn. Dat bleek uit onderzoek van oud bloed van
bestaande RA-patiënten.
Op dat resultaat kan Brouwer nu in haar onderzoek voortbouwen: “Wij hebben het grote geluk dat we cohorten van onze
patiënten kunnen vergelijken met het LifeLines-cohort. We kijken nu naar ACPA in een algemene populatie van veertigduizend
LifeLines-deelnemers, zowel patiënten als niet-patiënten. Op
vrijdag 13 september 2013 bereikten we een mijlpaal: we hadden
alle veertigduizend serumsamples compleet.”
Vervolgens startte de analyse: hoe vaak komt ACPA eigenlijk
voor? Hoe vaak is het te vinden in patiënten, hoe vaak in (nog)
gezonde mensen? Dat is het statistische deel, maar het onderzoek gaat ook verder in de kliniek. Brouwer: “Een koppeling
tussen huisarts en ziekenhuis moet duidelijk maken wie reuma
gaat ontwikkelen, wanneer dat gebeurt en welke verschijnselen
die mensen vertonen. Het is belangrijk om in de kliniek het fenotype van de patiënt goed vast te stellen: hoe ziet het inflammatoire beeld eruit, waar heeft de patiënt last van? Het mooie van
het samengaan van kliniek en onderzoek is, dat we de uitkomsten van het onderzoek vrij snel kunnen vertalen in voordeel
voor de patiënt. Dat kan gaan om adviezen aan de patiënt of
voorspellingen over de ontwikkeling van de ziekte.”
Het onderzoek naar reumatoïde artritis is één van de onderzoeken waarin de onderzoekers duidelijk willen krijgen of er pure
genetica in het spel is of dat ook de omgeving invloed uitoefent.
“We hopen daaruit een model over de invloed van genetica en
omgeving te kunnen opstellen. Daaruit kunnen voorspellers
voor het ontwikkelen van reuma naar voren komen. Dit is nog
nergens op een zo grote schaal aangepakt.”
Funeste inflammatie
Eén van de indicatoren voor reuma is uit eerder epidemiologisch
onderzoek bekend: paradontitis oftewel ontstoken tandvlees.
Brouwer: “Er is een overlappend ziektebeeld; roken verhoogt
bijvoorbeeld het risico op reuma én op paradontitis. Daarmee
is dus nog geen causaal verband gelegd. Het is verder de vraag
of voor beide aandoeningen dezelfde risicofactoren in het spel
zijn. Samen met Hanny Westra en Arian van den Winkelhof van
de afdeling Tandheelkunde en Arjan Vissink van Kaakchirurgie
THEMA: het verouderend immuunsysteem
ontstekingsziekten en een
gaan we nu uitzoeken hoe dit zit. Paradontoloog Minke de Smit
behandelt patiënten en bekijkt wat er tijdens en na behandeling
eventueel verandert in het patroon van hun ziekte.”
De bacterie p.gingivalis is belangrijk bij paradontitis. Deze kan
namelijk eiwitten citrullineren. “Wij gaan kijken of de antistofrespons tegen gecitrullineerde eiwitten opgewekt wordt door
deze bacteriën”, zegt Brouwer. “Dit zou dan gevolgd kunnen
worden door een kruisreactie met lichaamseigen gecitrullineerde eiwitten, omdat bij een ontsteking het lichaam al aanwezige
arginine omzet in citrulline. Ook in ander ontstekingsweefsel komen gecitrullineerde eiwitten voor. Die gecitrullineerde
eiwitten kunnen de eiwitten die bij ontstekingen ontstaan beter
opruimen.”
Een ontsteking zoals paradontitis is lokaal, maar heeft systemische effecten; het hele lichaam kan er de gevolgen van ondervinden. “Daar komt de relevantie voor Healthy Aging naar voren.
Ontsteking is een belangrijk gegeven voor de overgang van ‘gezond’ naar ‘kwetsbaar’. In het algemeen heeft een ontstekingsreactie vaak verstrekkende gevolgen, bijvoorbeeld vanwege de
slechte invloed op hart- en vaatziekten”, geeft Brouwer aan.
Ontstekingen komen vooral op latere leeftijd voor, omdat het
immuunsysteem van ouderen ontsteking onvoldoende reguleert. Brouwer: “Enerzijds hebben ouderen een minder krachtige
reactie op infecties, anderzijds hebben ze wel een hogere
continue ‘achtergrond-ontsteking’. Dat betekent dat het
immuunsysteem maar een geringe bandbreedte overhoudt
om in te grijpen. Reumatoïde artritis, paradontitis, spierreuma
(PMR) en cel artritis (of grote vaat artritis, giant cell artritis,
GCA, ontsteking van de grote lichaamsvaten) zijn bij uitstek
uitingen daarvan. Koen Janssen bekijkt in dat kader in een
cohort patiënten uit de polikliniek hoe de T- en B-cellen er
uitzien in een inflammatoir systeem als reumatoïde artritis of
PMR. In samenwerking met professor Mieke Boots en promovendi Niels van der Geest MD, drs. Qi Wang en drs. Paulina
Chalan vindt onderzoek plaats naar parameters van immuunveroudering in verschillende patiëntencohorten.”
ven. Voor vasculitis is het UMCG het landelijke centrum. Dit
betekent dat de reisafstanden voor patiënten steeds groter
worden. Daarom worden alle onderzoeken aan een patiënt liefst
op één dag of dagdeel geconcentreerd.
“Ontsteking is een belangrijk gegeven voor
de overgang van ‘gezond’ naar ‘kwetsbaar’”
Het gaat vaak om meerdere onderzoeken, want de behandeling is ook minder dan vroeger in handen van één specialist. De
huidige behandelingstrajecten zijn het resultaat van teamwork:
samenwerkende specialisten met ieder hun eigen specifieke
inbreng. Brouwer: “Dat heeft een ‘marketing’-nadeel. Door dat
teamwerk is het niet meer zoals voorheen dat bij alle patiënten
bekend is dat je voor die-en-die aandoening bij dokter zus-en-zo
moet zijn. Voor grotere zichtbaarheid heb je tegenwoordig een
website nodig en de naam van een centrum, zoals het nieuwe
Vasculitis Centrum.”
Vasculitis Centrum
In het UMCG is in september een Vasculitis Centrum opgericht.
De oprichting ervan werd aangekondigd tijdens de najaarsdagen van het Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR)
eind september in Arnhem. In het centrum gaat patiëntenzorg
samen met onderzoek naar healthy aging.
Voor de patiëntenzorg is het uitgangspunt om de zorg rond de
patiënt te organiseren. Er is in de gezondheidszorg een trend
gaande van toenemende specialisatie, waarbij per aandoening
nog één of twee gespecialiseerde centra in Nederland overblij-
“Het mooie van het samengaan van een klinische setting met onderzoek is, dat we
de uitkomsten vrij snel kunnen vertalen in voordeel voor de patiënt”, aldus Brouwer.
(foto Bureau Lorient Communicatie)
December 2013
IMMUUN
23
Het GCA-onderzoek is mede gefinancierd door een persoonlijke beurs vanuit het N.C. Smit fonds, dat onderdeel
uitmaakt van het Reumafonds.
Model voor veroudering
Brouwer: “Vasculitis ontstaat op latere leeftijd. GCA is als één
van de typen van vasculitis zelfs te beschouwen als een model
voor veroudering. Maar de vraag waarom mensen op latere
leeftijd GCA ontwikkelen is nog altijd niet beantwoord.”
Door translationeel onderzoek te koppelen aan genetisch
onderzoek, wil het Vasculitis Centrum het antwoord op die
vraag aan het licht brengen. Alexandra Zhernakova voert het
genetisch onderzoek uit naar de veroudering van het immuunsysteem. Welke genetische componenten spelen een rol? Hoe
bepaalt genetica auto-immuniteit? En opnieuw dezelfde vraag
die ook in andere onderzoeken van de afdeling Reumatologie
en Klinische Immunologie terugkomt: in hoeverre is gezond
ouder worden aanleg en in hoeverre is het te danken aan gedrag
en omgeving? Brouwer: “Door samenwerking in het onderzoek
komen inzichten naar voren die je kunt terugvertalen naar de
immunologie. Zo kan uiteindelijk duidelijk worden wat er in dit
ziektebeeld met de T-cellen en de B-cellen gebeurt.”
specifieker werkt, het biotechnologische geneesmiddel Tocilizumab. Dit werkt doordat het de IL-6 receptor blokkeert. Binnenkort verschijnt daarover de eerste Nederlandse multicenter
behandelstudie. Het UMCG fungeert vanwege de specialisatie
in vasculitis als onderzoeksleider voor deze studie, waarin ook
het VUmc, het LUMC, het St Radboud in Nijmegen en Medisch
Spectrum Twente participeren. Het is te hopen dat we dankzij
deze andere onderzoeken ook in de reguliere behandeling patiënten uiteindelijk iets beters kunnen bieden dan Prednison.”
Leendert van der Ent
Symposium systeemziekten
Op vrijdag 7 februari organiseert het UMCG een symposium
over systeemziekten, bedoeld voor onder andere neurologen, internisten en reumatologen.
Behandelperspectief
Eén van de kenmerken van GCA is dat de diagnose lastig is te
stellen. Brouwer: “Er zit geen marker voor GCA in het bloed, er is
alleen een generiek verhoogde bezinking te zien. Dat betekent
“Het oudere immuunsysteem houdt maar een
geringe bandbreedte over om in te grijpen”
dat je onder andere moet screenen op bijkomende kenmerken,
zoals paradontitis. Ook genetisch onderzoek kan de aandoening
aan het licht brengen. Daarnaast zul je het moeten hebben van
beeldonderzoek aan de vaten. Gelukkig voor dit laatste worden
de imaging technieken steeds beter. Het VUmc kan vasculitis in
beeld brengen met de PET ct-scanner. Andreas Diamantopoulos
van het ziekenhuis in het Noorse Kristiansand heeft aangetoond
hoe je met echoscopie vaatwandonsteking kunt zien.”
De traditionele behandeling van GCA vindt plaats met Prednison, maar dat aloude middel heeft nogal wat nadelen, zoals
een brede onderdrukking van het immuunsysteem die meer
ruimte laat aan infecties. Tegen ANCA (antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen) geassocieerde vasculitis is inmiddels een
biotechnologisch geneesmiddel beschikbaar gekomen, dat is
onderzocht in de zogeheten RAVE-studie. John Stone uit Boston
publiceerde hierover in 2010 als eerste auteur in de New England
Journal of Medicine. Het gaat om Rituximab, dat werkt via B-cel
depletie.
Brouwer: “Sinds kort is er ook tegen GCA een middel dat veel
24
IMMUUN
December 2013
Liesbeth Brouwer: “GCA is als één van de typen van vasculitis te beschouwen
als een model voor veroudering.” (foto Bureau Lorient Communicatie)
TOEPASSING
Dr. Jean-Baptiste Guilbaud toont de detector van de
Analytische Ultra Centrifuge, die Crucell toepast bij de
ontwikkeling van een griepvaccin én bij de ontwikkeling
voor een nieuw technologieplatform van vaccinontwikkeling en -productie. (Foto Bureau Lorient Communicatie)
Elk jaar is de ontwikkeling van een vaccin tegen de jaarlijkse variant van
het griepvirus een race tegen de klok. Daarnaast werkt Crucell hard aan
een cel-gebaseerd technologieplatform tegen griep. Het moet leiden tot
snelle ontwikkeling van een nieuwe vaccinvariant, die vervolgens grootschalig tegen concurrerende kosten geproduceerd kan worden.
Crucell jaagt op wispelturig virus
“Ieder jaar krijgt tien tot twintig procent van de (wereld)bevolking
griep. Een ‘gewone’ griepvariant is voor velen geen ernstige ziekte.
Maar voor mensen met een zwakkere afweer is influenza wel gevaarlijk”, zegt dr. Jean-Baptiste Guilbaud, onderzoeker bij biotechnologiebedrijf Crucell in Leiden. Crucell richt zich op de ontwikkeling
van vaccins en antistoffen voor de bestrijding van infectieziekten
zoals HIV, RSV, Ebola en ook influenza.
Daarnaast kleeft aan griep het risico dat een gevaarlijke mutatie van
het virus ontstaat, waar het afweersysteem van gezonde mensen
geen immuniteit voor heeft en wat een pandemie kan veroorzaken.
Influenza komt elk jaar in een andere vorm terug – soms in een
gevaarlijke vorm. In 2004 dook de vogelgriep H5N1 op en in 2009 de
varkensgriep H1N1. Die laatste leek op de Spaanse griep, die in 1918
tientallen miljoenen levens kostte. Dat maakt de maatschappelijke
impact van griep ingrijpend.
Tijdsdruk
De grootste uitdaging bij de ontwikkeling van een griepvaccin is de
tijdsdruk. Elk jaar publiceert de World Health Organisation in het
voorjaar de nieuwe virusvariant. Vervolgens start de jaarlijkse wedloop om vòòr het griepseizoen, vanaf november, een aangepaste
vaccin gereed te hebben.
Nu komt een vaccin nog altijd tot stand via infectie van kippenembryo’s. Op basis van een celgebaseerd technologieplatform zal de
jaarlijkse vaccinvariant sneller en effectiever ontwikkeld en geproduceerd kunnen worden. Crucell werkt aan zo’n platform, dat het
PER.C6® cellijn-productieplatform combineert met virosomale
technologie. Het belooft een kortere ontwikkelingstijd, hogere
zuiverheid en opbrengst en grotere veiligheid.
Redactie
Analytische Ultra Centrifuge
In het influenza-onderzoek maakt Crucell gebruik van een Beckman Coulter Analytische Ultra Centrifuge (AUC). Guilbaud: “Het
is een krachtig instrument voor het karakteriseren van subpopulaties.”
Het onderzoeksmateriaal in de AUC wordt snel rondgedraaid,
waarbij wordt vastgelegd hoe de verschillende partikels in het
sample bewegen. Dat maakt afmeting, gewicht en vorm van
de verschillende bestandddelen duidelijk. Die eigenschappen
kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van een robuust productieproces en een homogeen product. Dankzij zorgvuldige,
geavanceerde dataprocessing kun je vervolgens de samenstelling van de vaccin-formuleringen vaststellen. Guilbaud: “Mits
juist geïnterpreteerd kan dat bijvoorbeeld antwoord geven op
vragen als: welke testen zijn nodig om de stabiliteit van vaccins
vast te stellen en hoe kun je het best het totaal aantal deeltjes en
het aantal virale deeltjes vaststellen?”
Dat betekent wel dat het geen high-throughput methode is.
AUC is ook niet geschikt voor real-time processing. Guilbaud:
“Maar de AUC heeft enkele voordelen vergeleken met bijvoorbeeld de HPLC techniek. Je kunt de samenstelling van een
sample zonder verdere interactie, bij wijze van spreken direct
vanuit de injectiespuit met patiëntmateriaal of uit de bioreactor
bepalen. Een ander pluspunt is, dat je een sample fractioneert in
àlle functionele componenten. Bij de HPLC kan het theoretisch
voorkomen dat je iets essentieels uit de samenstelling mist. Omdat bij de AUC geen interactie plaatsvindt, loop je dat risico niet.”
Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door Beckman Coulter
December 2013
IMMUUN
25
Met man en muis: De rol van de
Bij de muis is de thymus verantwoordelijk voor bijna de volledige
naïeve T-cel productie. In zowel muis als mens neemt de functie van
de thymus sterk af met de leeftijd. Maar er is een essentieel verschil
tussen beide, zo ontdekten dr. José Borghans en dr. Kiki Tesselaar:
terwijl in muizen zelfs op hoge leeftijd de thymus de belangrijkste
bron van nieuwe naïeve T-cellen blijft, is in mensen bij jongvolwassenen de productie van naïeve T-cellen in de thymus al verwaarloosbaar ten opzichte van de productie in de lymfeklieren en de milt. Dat
maakt de muis tot een onbruikbaar model voor studies naar veroudering van het immuunsysteem in de mens.
De uitdrukking ‘met man en muis vergaan’ suggereert een relatie
tussen mens en knaagdier die ook in het medisch-biologisch onderzoek vaak wordt verondersteld. De muis geldt bijvoorbeeld
nog steeds als bij uitstek het beste immunologische model voor
de mens. De laatste tijd staat die positie van de muis ter discussie. Nieuwe inzichten van José Borghans en Kiki Tesselaar van
het Universitair Medisch Centrum Utrecht dragen daaraan bij.
Het begon met een eenvoudige vraag: ‘Hoe lang leeft een T-cel
eigenlijk?’ Daarop kreeg Borghans van vakgenoten antwoorden
“Het is schokkend dat voorzichtigheid over
conclusies uit de muis naar de mens soms
ontbreekt”
die uiteenliepen van ‘twee weken’ tot ‘twintig jaar’. Niemand
wist hoe lang één van de hoofdrolspelers in het immuunsysteem
het uithield. Het antwoord is dan ook niet makkelijk te vinden.
Borghans en Tesselaar wilden behalve dat nog meer weten:
hoeveel van die T-cellen worden door de thymus aangemaakt?
Om achter het antwoord te komen moesten ze de T-cellen in het
lichaam volgen.
26
cellen er per dag aangemaakt worden. Die cellen raken het
deuterium vervolgens weer langzaam kwijt. Daaruit konden we
afleiden hoe lang de gedeelde cellen blijven leven.”
In zowel muis als mens daalt de output van T-cellen uit de thymus
met de leeftijd. Maar als in muizen de thymus wordt weggenomen, heeft dat enorme impact op het immuunsysteem. Het
aantal naïeve T-cellen neemt in enkele weken dramatisch af.
Borghans: “Uit ons deuteriumonderzoek blijkt dat de situatie in
gezonde jonge mensen heel anders is. Naïeve T-cellen in de mens
blijken acht tot tien jaar te leven, veel langer dan in muizen. Het
beeld uit de muizenstudie dat de naïeve T-cel populatie heel dynamisch is komt niet overeen met de situatie bij de mens.”
Marginale rol
Borghans en Tesselaar bestudeerden naast de levensduur van
naïeve T-cellen ook hun herkomst. Daaruit kwam nog een groot
verschil tussen muis en mens naar voren. In de muis blijken bijna
alle naïeve T-cellen uit de thymus te komen, terwijl dat bij de
mens maar een zeer klein deel betreft. Meer dan negentig procent van de naïeve T-cellen in de mens wordt in perifere weefsels
aangemaakt, zoals in de lymfeklieren en de milt.
Dat heeft belangrijke implicaties. Borghans geeft een voorbeeld: “Er
is nog steeds veel discussie over de oorzaak van CD4+ T-cel-verlies
tijdens HIV-infectie. Tijdens HIV-infectie treden er vrijwel direct
allerlei afwijkingen in de naïeve T-celpopulatie op: de aantallen
nemen af en bepaalde markers dalen snel. Er is gesuggereerd
dat deze veranderingen veroorzaakt worden door infectie van de
thymus. Daardoor zou de aanvoer van nieuwe naïeve T-cellen stokken. Onze resultaten maken duidelijk dat dit niet de oorzaak kan
zijn. Als naïeve T-cellen tien jaar leven en voor het grootste gedeelte
perifeer gemaakt worden, zou zelfs een totale lamlegging van de
thymus door HIV nooit zo snel zulke dramatische gevolgen kunnen
hebben. Er moet iets anders aan de hand zijn.”
De oudere mens
Borghans en Tesselaar publiceerden hun onderzoeksresultaten
in 2012 in Immunity. “Niet iedereen is blij met de conclusies”,
(Niet) dynamisch
Wie is José Borghans?
Dat kan met een kostbare methode, deuterium labeling. Slechts
enkele laboratoria in de Verenigde Staten en Engeland werken
ermee. Borghans: “Wij hebben die techniek hier ook opgezet.
We gaven gezonde proefpersonen in de leeftijd van twintig
tot vijfentwintig jaar gedurende negen weken elke dag zwaar
water (D2O) te drinken. Cellen die in deling gaan, vormen nieuw
DNA. Als er op dat moment deuterium aanwezig is, wordt dat in
het DNA ingebouwd. Daardoor konden we vaststellen hoeveel
José Borghans studeerde wiskundige biologie en immunologie. In de groep van prof.dr. Frank Miedema paste ze
haar gecombineerde kennis van immunologie en wiskunde
toe. Haar doel is door toepassing van wiskundige modellen
immunologische fenomenen beter te begrijpen. Borghans
werkt nauw samen met dr. Kiki Tesselaar op het raakvlak
van experiment en modellering.
IMMUUN
December 2013
THEMA: het verouderend immuunsysteem
thymus
Dr. José Borghans: “In
gezonde 65-plussers
verandert er opmerkelijk
weinig in de productie
van zowel T- als B-cellen.”
(foto Bureau Lorient Communicatie)
Resultaten uit de mens?
De muis is zo ingeburgerd, dat een ‘muizenimmunoloog’
er nauwelijks bij nadenkt dat resultaten in muizen niet
altijd te extrapoleren zijn naar de mens, zegt Borghans. “Ik
ben op thymuscongressen geweest waar wijzelf de enige
humane data lieten zien; de rest kwam uit onderzoek in
de muis. Ik kreeg zelfs de vraag: ‘Do you mean this is based
on human studies?’ Dat vind ik onvoorstelbaar. Je kunt wel
wetenschappelijk ‘freaken’ op de muizenthymus, maar als
je niet eens onderzoekt of er wel een link is met de humane
thymus, is het zeer de vraag wat je met die kennis moet.”
weet ze inmiddels. “We krijgen vaak de vraag of we wel dezelfde
cellen in muis en mens met elkaar hebben vergeleken. Maar
als dat de verschillen zou verklaren, dan zou de hele immunologische gemeenschap al jaren de verkeerde cellen met elkaar
vergelijken. Sommigen willen er gewoon niet aan en hebben de
neiging uitwegen te zoeken. Het is ook niet echt goed nieuws.
De muis biedt een aantrekkelijk model om het immuunsysteem
te onderzoeken en het immuunsysteem van de muis en mens
lijken in veel opzichten op elkaar. Maar in belangrijke opzichten
dus ook helemaal niet. Dat vraagt om aanpassing van onze
onderzoeksmethoden.”
Intussen gaan Borghans en Tesselaar door op de ingeslagen
weg. Hoe verandert het beeld als de mens ouder wordt? Leven
T-cellen dan nog even lang en hebben ze dezelfde herkomst als
bij jong-volwassenen? “We hebben dat onderzocht in een groep
gezonde 65-plussers. We vonden dat er opmerkelijk weinig
verandert in de productie van zowel T- als B-cellen. Ondanks dat
vinden ook wij dat de thymus-output van T-cellen in de mens
net als bij de muis behoorlijk daalt: die ligt tien keer zo laag als
bij de jonge groep. Dat roept wellicht de vraag op waarom de
totale productie van T-cellen met de leeftijd dan niet omlaag
gaat. Volgens ons onderstreept dit onze eerdere bevindingen:
de bijdrage van de thymus in jong-volwassenen is al zo klein dat
zelfs een tienvoudige afname daarin nauwelijks effecten heeft
tijdens veroudering.”
Transplantatie
Ondanks het feit dat er tijdens gezonde veroudering geen
compensatie lijkt op te treden voor verminderde thymusfunctie,
weten Borghans en Tesselaar natuurlijk niet of dat soort compensatie in andere omstandigheden wel kan optreden. Om die
vraag te beantwoorden hebben ze naar extremere omstandigheden gekeken. Borghans: “Bij een stamceltransplantatie wordt
het immuunsysteem eerst afgebroken en vervolgens weer
opgebouwd. In de mens duurt dat soms jaren. Onze nieuwste
bevindingen suggereren dat T-celproductie na een stamceltransplantatie wèl sneller plaatvindt dan tijdens het normale
natuurlijke proces.”
Komt die hogere productie door een snellere celdeling in de lymfeklieren? “Dat zou wel in lijn zijn met onze eerdere resultaten.
We zien het binnenkort. Duidelijk is in elk geval dat je vreselijk
voorzichtig moet zijn met conclusies uit de muis. Er wordt vaak
te wild geëxtrapoleerd van muis naar mens. Natuurlijk zijn er
belangrijke overeenkomsten tussen muis en mens, maar dat wil
niet zeggen dat er geen verschillen zijn.”
Leendert van der Ent
December 2013
IMMUUN
27
Mieke Boots / Niels van der Geest
Sleutel tot een gezonde levensavond
Tot voor kort was er weinig bekend over veranderingen van het immuunsysteem bij het ouder worden. De laatste tijd neemt de internationale belangstelling hiervoor snel toe. Eén van de pioniers op
het gebied van ‘healthy aging’ is het Universitair Medisch Centrum
Groningen. Prof. dr. Mieke Boots en drs. Niels van der Geest hebben belangwekkende veranderingen aan het verouderende immuun-
het ontstaan van kanker een kans geven. Daarom luistert de dosering van immuunsuppressiva erg nauw; ze mogen het afweersysteem niet te veel onderdrukken, maar ook niet te weinig.”
Van der Geest: “Om meer over dit onderwerp te weten te komen
is het eerst van belang het immuunsysteem van gezonde
oudere mensen te vergelijken met dat van jonge gezonde
mensen. Wat voor invloed heeft veroudering op het gezonde
immuunsysteem? Als die verschillen eenmaal in beeld zijn, kun
je vervolgens naar verschillen tussen gezonde, kwetsbare en
in gezonde ouderen een nieuwe cellulaire biomarker gevonden, die
zieke ouderen gaan kijken. Sommige ouderen hebben een prima
gebalanceerde immuunrespons en verouderen succesvol. Daar
willen we in eerste instantie van leren. Vervolgens gaan we
onderzoeken wat er verandert in de overgang naar kwetsbaarheid en ziekte.”
geassocieerd is met een goede respons na influenzavaccinatie. Het
Grote veranderingen
systeem bij de mens vastgesteld. Zo verandert de samenstelling
en huishouding van T-, B- en NK-cellen aanzienlijk. Bovendien is
lijkt erop dat één van de sleutels tot gezond ouder worden met het
immuunsysteem van doen heeft.
Er is nog relatief weinig bekend over hoe en waarom het immuunsysteem verandert als mensen ouder worden. Dit is een
belangrijk hiaat in onze kennis. De maatschappelijke relevantie
om er meer over te weten is groot. “De komende dertig jaar zal
het aantal 65-plussers in Nederland verdubbelen”, zegt Niels
van der Geest, promovendus op dit onderwerp en binnenkort
reumatoloog in opleiding in het Universitair Medisch Centrum
Groningen (UMCG).
“De muis is niet geschikt als model voor veroudering van het humane immuunsysteem”
Mieke Boots, hoogleraar Ageing en Immunity in het UMCG:
“We begrijpen nog niet volledig wat er met de afweer in ouderen
gebeurt. De rol van het immuunsysteem voor de morbiditeit en
mortaliteit werd tot nu toe onderschat. Bij veel belangrijke overlijdensoorzaken, zoals infectieziekten, kanker en autoimmuunziekten speelt de veranderde functie van het afweersysteem
een rol. Zo zien we dat infecties en kanker een kans krijgen bij
een verminderde functie van het verworven afweersysteem. Bij
auto-immuunziekten daarentegen zien we juist dat de activiteit
van het aangeboren immuunsysteem toeneemt. De genoemde
ziekten hebben geen duidelijke onderlinge relatie, maar bij de
behandeling kan wel een relatie ontstaan. De onderdrukking
van een auto-immuunreactie kan bijvoorbeeld infectieziekten of
28
IMMUUN
December 2013
Tot nu toe waren de aannames over immuunveroudering in
de mens veelal gebaseerd op waarnemingen in muismodellen. Boots: “De aannames kwamen tot stand door gegevens
van twee jaar oude muizen te extrapoleren naar mensen van
tachtig. Inmiddels is gebleken dat de muis geen goed model is
voor immuunveroudering in de mens en dat de extrapolaties
niet kloppen of sterk tekortschieten. Het onderzoek van Dr. José
Borghans (zie elders in dit blad, red.) maakt duidelijk waarom
gegevens van muizen niet zo maar naar de mens vertaald kunnen worden.”
Nu die ‘kennisbasis’ onbruikbaar blijkt, wordt het tijd om in kaart
te brengen wat er werkelijk gebeurt bij de veroudering van het
menselijk immuunsysteem. Daarop richt Van der Geest zich:
“We werken met een cohort van tachtig gezonde ouderen. Die
volgen we nu al vier jaar. Uit dit onderzoek weten we inmiddels
het nodige over de veranderingen die optreden in het immuunsysteem bij veroudering. We zien een sterke afname van het aantal T-cellen en B-cellen in het bloed, terwijl het aantal NK-cellen
juist lijkt toe te nemen. Opvallend is dat het aantal inflammatoire B-cellen stijgt met de leeftijd. We hebben sterke aanwijzingen
dat deze ontstekingsbevorderende B-cellen een rol spelen bij het
ontstaan van twee verwante auto-immuun aandoeningen die
alleen op hoge leeftijd voorkomen: reuze cel-artritis (RCA of
Giant Cell arteritis - GCA) en spierreuma (PolyMyalgia Rheumatica -PMR). In samenwerking met internist-reumatoloog Liesbeth
Brouwer (zie elders in dit nummer, red.) kunnen studies naar
parameters van immuunveroudering worden uitgebreid naar
deze patiëntencohorten en kan de bijdrage van immuunveroudering aan het ontstaan van autoimmuniteit worden onderzocht.”
Meer kennis over deze twee aandoeningen is belangrijk,
aangezien alleen prednison effectief is in behandeling van deze
thema: HET VEROUDEREND IMMUUNSYSTEEM
Mieke Boots en Niels van der Geest: “De kwetsbare periode voorafgaand aan ziekte is heel relevant: wat verandert er al voordat ziekte kan toeslaan?”
(foto Bureau Lorient Communicatie)
ziekten. Boots: “Langdurige behandeling met prednison geeft
veel bijwerkingen in ouderen. Sowieso kan langdurige onderdrukking van het immuunsysteem in ouderen een schadelijke
strategie zijn, wanneer niet zorgvuldig de juiste dosering wordt
gekozen.” De hoop is dan ook dat de nieuwe kennis op termijn
aangrijpingspunten voor nieuwe, prednison sparende therapie
zal opleveren.”
Die beide parameters blijken goede voorspellers van morbiditeit
en mortaliteit. Eén van de eerste tekenen van kwetsbaarheid is
namelijk afname van de spiermassa. Daarnaast is het functioneren van het brein belangrijk. We vergelijken de succesvol ouder
wordende mensen met goed gedefinieerde kwetsbare groepen
en zullen onderzoeken of de kwetsbaarheid gevangen kan worden in een immuun-risicoprofiel.”
Nieuwe cellulaire biomarker
Belangstelling groeit
Inmiddels hebben de gezonde Groningse ouderen in het
onderzoek van Van der Geest al wat meer van hun geheimen
prijsgegeven. Door middel van flowcytometrie (FACS) kunnen
cellen in bloed met behulp van monoclonale antilichamen op
een tiental markers tegelijkertijd worden onderzocht. Daarmee
heeft Van der Geest een nieuwe cellulaire biomarker ontdekt.
Deze komt niet in jongeren voor, maar neemt geleidelijk toe
met de leeftijd. Ouderen die goed scoren op deze biomarker
lijken beter te reageren op hun jaarlijkse griepvaccinatie. Van der
Geest: “Deze vondst roept meteen nieuwe vragen op: hoe werkt
dit in deze gezonde ouderen? Kunnen we deze bevinding in een
nieuw cohort bevestigen? Om daar achter te komen gaan we
met onze vragen naar LifeLines. Dit enorme cohort van 165.000
mensen omvat een ‘normale’ populatie, een dwarsdoorsnede
van gezonde en minder gezonde mensen uit Noord Nederland,
waaronder ook ouderen.”
Boots: “In onze studies willen we daarnaast de ontwikkeling van
‘gezond’ via ‘kwetsbaar’ naar ‘ziek’ achterhalen. De kwetsbare
periode is heel relevant: wat verandert er al voordat ziekte kan
toeslaan? We gebruiken hiertoe verschillende ‘frailty instrumenten’. Dit zijn specifieke vragenlijsten die oorspronkelijk vanuit
de geriatrie zijn ontwikkeld. Daarnaast meten wij hoe het met
de knijpkracht in de handen en met de loopsnelheid gesteld is.
Van der Geest: “Met immunologisch onderzoek is het net als
bij medicatieonderzoek. De meeste studies worden gedaan in
gezonde jongvolwassenen, terwijl juist ouderen belangrijke
patiëntengroepen zijn. De huidige benadering houdt geen
rekening met het feit dat ouderen, en trouwens ook kinderen,
aangepaste doseringen nodig zullen hebben. Soms moeten de
doseringen lager zijn, soms hoger. Het is één van de redenen
waarom een fundamenteel begrip van het oudere immuunsysteem nodig is.”
Dit gegeven wordt nu algemeen onderkend. Het verklaart de
groeiende internationale belangstelling voor de mechanismen
van immuunveroudering. De groep van Claudio Franceschi
neemt in Italië honderdjarigen onder de loep en kijkt op die manier naar succesvol verouderen. In Stanford leiden Mark Davis
en Cornelia Weyand de speurtocht naar nieuwe markers van het
verouderende immuunsysteem. In het Verenigd Koninkrijk wijdt
de groep van Arne Akbar zich aan ontsteking en immuunveroudering. Het veld ontwikkelt zich razendsnel.
Vierdaagse
Boots en Van der Geest zoeken binnen en buiten het UMCG de
samenwerking op. Zo wordt samengewerkt met experts uit
December 2013
IMMUUN
29
andere disciplines binnen het UMCG healthy ageing onderzoeksthema. De genetica en epigenetica van verouderende
immuuncellen wordt opgepakt met Alexandra Zhernakova en
met Bart-Jan Kroesen en prof. Anke van den Berg (Medische
Immunologie en Pathologie). Recent is ook een link gelegd met
prof. Maria Hopman van de afdeling Fysiologie aan het Radboud
UMC in Nijmegen. Haar groep onderzoekt jaarlijks deelnemers
van de Nijmegense Vierdaagse. In 2013 werd dit uitgebreid met
studies aan wandelaars van boven de tachtig. Boots: “Met hulp
van medisch immunoloog Hans Jacobs hebben we van deze
actieve ouderen bloedmonsters gekregen, die werden afgenomen aan het begin en het eind van de Vierdaagse. Die monsters
gebruiken we voor verder immunologisch onderzoek”.
“De rol van een niet goed werkend immuunsysteem voor de mortaliteit wordt
onderschat”
De verwachting is dat de inspanning een meetbare invloed zal
hebben op het immuunsysteem van deze fitte ouderen. De immuungegevens voor en na inspanning zullen gekoppeld worden
aan tal van fysiologische parameters om zo de sleutel tot succesvol verouderen op te sporen.
Voeding en beweging
De verandering van het immuunsysteem bij veroudering
verloopt niet bij iedereen hetzelfde. Herkenbare en ernstige
aandoeningen zoals HIV en het Syndroom van Down veroorzaken bijvoorbeeld een veel snellere veroudering van dit systeem.
Boots: “Hetzelfde geldt voor latente virussen, zoals het Cytome-
galovirus (CMV). Het merendeel van de volwassenen is daarmee
ooit in aanraking gekomen. Een drager merkt er weinig van,
want het afweersysteem herkent het virus en onderdrukt het.
Maar die permanente stimulatie van het immuunsysteem blijkt
ook een keerzijde te hebben. Het vergt een bepaalde tol en leidt
tot versnelde veroudering van het verworven immuunsysteem.”
Ze benadrukt dat het nuttig kan zijn om dergelijke bevindingen
te betrekken in vaccinatiestrategieën. “Bovendien is het nuttig
om markers te vinden die voorspellen of een individu wel of niet
zal reageren op een vaccin. Dit kan richting geven aan het tijdig
vaccineren van ouderen”.
Zijn er al aanwijzingen dat kennis over veroudering van het
immuunsysteem iets kan opleveren? Boots kijkt met belangstelling naar het monoklonale antilichaam Ipilimumab. Momenteel
kent dit een inzet voor het versterken van de T-cel-respons bij
patiënten met een melanoom. “Het heeft als effect dat het
‘uitgeputte’ immuuncellen, die niet meer reageren op tumorantigenen, weer actief krijgt. Dat zou mogelijk ook iets kunnen zijn
voor het versterken van het immuunsysteem in ouderen.”
Zo is de verwachting dat er nog veel meer toepasbare kennis
zal komen. “Er zijn steeds meer aanwijzingen dat voeding de
veroudering van het immuunsysteem beïnvloedt”, zegt Boots.
“Hetzelfde geldt voor bewegen. De notie dat gevarieerde
voeding en bewegen gezond zijn, bestaat allang. Nu komen de
wetenschappelijke bewijzen voor de mechanismen die daarbij
actief zijn langzamerhand tot stand. Uit metingen voor en na
inspanning blijkt bijvoorbeeld dat het ontstekingsbevorderende
interleukine 6 (IL-6) afneemt bij meer bewegen. Het is maar
een klein voorbeeld. Als we het hele systeem bekijken en kennis
vergaren, kunnen we het steeds beter in een relevante context
plaatsen en er aanbevelingen aan verbinden.”
Leendert van der Ent
Niels van der Geest en Mieke Boots: “Bij veroudering treden grote veranderingen op in het immuunsysteem.” (foto Bureau Lorient Communicatie)
30
IMMUUN
December 2013
BD Horizon™ Brilliant Violet™ Polymer Conjugates
Bright dyes help resolve rare and dim cell populations
See what nature is hiding.
Now you can resolve rare or dim cell populations
with BD Horizon™ Brilliant Violet™ polymer
conjugates from BD Biosciences.
Developed from pioneering polymer dye
technology acquired from Sirigen Ltd.,
BD Horizon Brilliant Violet dyes are brighter
than conventional dyes. Improved brightness
enables you to identify cell populations
with lower receptor density than was
previously possible, resolving cell populations
previously obscured.
For Research Use Only. Not for use in diagnostic or therapeutic procedures.
BD, BD Logo and all other trademarks are property of Becton, Dickinson and Company. © 2013 BD
A164-00
The complete portfolio of BD conjugated
antibodies can be used to explore cellular
features and characterize cells through surface,
intracellular, or secreted markers. To ensure you
can use BD reagents across your entire multicolor
panel, our portfolio contains a broad selection of
fluorochrome-conjugated antibodies.
Request a free sample, or find out how you can
use BD Horizon Brilliant Violet polymer conjugates
with our expanded set of tools and information at
bdbiosciences.com/eu/go/brilliant.
BD Biosciences
Becton Dickinson BV
Postbus 2130
4800 CC Breda
Tel. +31 20 582 94 24
bdbiosciences.com/eu
The Gap
Een extra pijler voor de brug over
De laatste tijd komen steeds meer beperkingen van muismodellen
Centre (BPRC) in Rijswijk en hoogleraar neuroimmunologie aan de
targets de therapeutische fase niet. We weten nu veel van het
immuunsysteem van de muis, maar dat van de mens heeft nog
veel geheimen. Daarom heeft het tijdens klinische trials vaak
onaangename verrassingen in petto.”
In Amerika heeft Mark Davis een grote beurs gekregen om het
humane immuunsysteem beter in kaart te brengen. Ook de
Europese Unie erkent de kloof. Voorzitter van de Europese Commissie José Manuel Barroso publiceerde er een document over
in het kader van het Europese onderzoeksprogramma Horizon
2020. Daarnaast richt het Europese Innovative Medicines Initiative programma zich op overbrugging van ‘the gap’.
universiteit van Groningen. “Ook kan optimalisatie van diermodel-
Infecties ontbreken
voor humane toepassingen in beeld. ‘The gap’, de kloof tussen muis
en mens, blijkt bij negentig procent van de nieuwe targets onoverbrugbaar. “Van die mislukkingen kunnen we veel leren, maar dat
gebeurt helaas te weinig, betoogt prof. dr. Bert ‘t Hart, hoofd van
de afdeling Immunobiologie van het Biomedical Primate Research
len kostbare teleurstellingen in de klinische fase voorkomen.”
De immunologie heeft de laatste decennia een enorme ontwikkeling doorgemaakt. Onderzoekers konden fundamentele
immunologische principes in beeld brengen dankzij op muismodellen gebaseerd onderzoek. Het immuunsysteem van de
muis is inmiddels bekend. Die inzichten hebben hun vertaling
gevonden in nieuwe therapieën voor infectieziekten, immuundeficiënties, allergieën en auto-immuunziekten. “Toch valt de
vertaling naar therapie voor de mens tot nu toe tegen”, vindt ‘t
Hart. “Veel targets die succesvol beproefd zijn in muizen, blijken
in klinisch onderzoek uiteindelijk niet te werken. Afhankelijk
van het ziektebeeld haalt ongeveer negentig procent van de
Het BPRC in Rijswijk (foto BPRC)
32
IMMUUN
December 2013
Het verschil tussen laboratoriummuis en mens is groot, legt ‘t
Hart uit. “Niet alleen het immuunsysteem verschilt van nature
sterk. De muis wordt ook in een zeer schone, infectievrije
omgeving gehouden. Het gaat ook om een zeer beperkt aantal
verschillende, SPF-ingeteelde stammen, waarvan elk individu
genetisch identiek is. Die twaalf weken oude muis staat model
voor de bijvoorbeeld zestig of tachtig jaar oude, genetisch
heterogene mens, die dagelijks blootstaat aan infecties. Van
infecties is bekend dat ze een enorme invloed uitoefenen op het
immuun-repertoire van de mens en diens ‘pathogene educatie’.
Uit onderzoek van onder andere René van Lier weten we dat
tien tot twintig procent van de T-cellen zich bezighouden met
het in toom houden van herpesvirussen zoals het CytoMegaloVirus (CMV) en het Epstein-BarrVirus (EBV). Die T-cellen hebben
THEMA: HET VEROUDEREND IMMUUNSYSTEEM
de kloof
daarvoor specifieke eigenschappen ontwikkeld en blijken een
zeer belangrijke rol te spelen in auto-immuniteit.”
Dit kan één van de missing links zijn die de kloof tussen muis
en mens verklaren. ‘t Hart: “Muizen hebben dergelijke T-cellen
niet, maar bijvoorbeeld marmoset-apen, die immunologisch
veel nauwer verwant zijn met de mens, wel. Die apen blijken
bijvoorbeeld een goed model voor Multiple Sclerose, omdat ze
over dezelfde T-cellen beschikken als MS-patiënten. Dat biedt de
gelegenheid om in het marmoset-model nieuwe monoklonale
antistoffen te testen.”
Extra pijler
Rond transplantatie is het gebruikelijk om nieuwe therapeutische principes in de aap te testen, voordat toepassing in de
mens aan de orde komt. “Er is geen reden om dit bij auto-immuunziekten, astma of allergie anders te doen”, vindt ‘t Hart. “Er
zijn goede auto-immuniteitsmodellen; preklinische trials met
apen blijken goed te werken als filter. Daarom kunnen ze nuttig
zijn als extra pijler onder de brug over de kloof tussen muis en
mens. Nadelen zijn er ook. Een trial met apen is vele malen duurder dan met muizen. Maar wel veel goedkoper dan een mislukte
klinische trial.”
Ook de ethische acceptatie is een punt, weet ‘t Hart: “We moeten duidelijk communiceren wanneer en waarom de keuze op
apen valt. Een deel van de calls in Horizon 2020 gaat over beter
voorspellende muismodellen, die het immuunsysteem van de
mens dichter benaderen. Maar waarom zou je aan muizen gaan
sleutelen om ze aapachtiger te maken? Met de marmoset kun je
toch prima uit de voeten?”
Alleen maar voorwaarts?
Het marmoset-model biedt ook de gelegenheid om ‘the gap’ te
bewijzen. In muizen leggen de cytokines interleukine (IL)-12 en
IL-23, belangrijk tegen chronische ontstekingen, MS volledig plat.
Ze missen de T-cellen die verantwoordelijk zijn voor het chronische deel van de ziekte. De apen hebben die wel: IL-12 en IL-23 zijn
bij hen slechts effectief gedurende het initiële deel van de ziekte.
Beide interleukines blijken veel minder actief in de immuunreacties van latere fasen in het ziekteproces.
Als het gebruikte model geen juiste
weergave van de werkelijkheid biedt,
komt optimalisatie aan de orde
In veel gevallen wordt helemaal niet uitgezocht wat er gebeurt
wanneer een therapie faalt; het blijft dan bij de constatering dat
het werkt in de muis en niet werkt in de mens. Er is binnen de
academia veel aandacht voor ‘forward’ translationeel onderzoek,
van muis naar therapie in de mens. ‘t Hart: “‘Reverse’ translationeel onderzoek is evenzeer belangrijk. Vooral van non-responders,
‘mislukte’ onderzoeken, valt veel te leren. Uit ons onderzoek met
het marmoset-model voor MS blijken EBV-geïnfecteerde B-cellen
December 2013
IMMUUN
33
Bert ‘t Hart: “Een trial
met apen is vele malen
duurder dan met muizen.
Maar wel veel goedkoper
dan een mislukte klinische
trial.” (foto Bureau Lorient
Communicatie)
een belangrijke rol te spelen. De marmoset reageert hetzelfde
op B-cel depletie als MS-patiënten. Dat is een verre van triviale
conclusie. In een volgende stap kun je vergelijkingen tussen B-cel
depletie-therapieën gaan maken. Dan zie je dat bijvoorbeeld
dat rituximab wel EBV-geïnfecteerde B-cellen depleteert, maar
atacicept en belimumab, die een ander werkingsmechanisme
hebben, dat niet doen. Dat biedt de kans om de verschillen en de
verklaring daarvoor scherp in beeld te krijgen.”
In dat soort reverse-onderzoek draait het om de vragen:
waarom werkt het wel in de muis en niet in de mens (of de
aap)? Wat zijn de verschillen en welke conclusies kun je daar
aan verbinden? “In het antwoord op die vragen kan de sleutel
tot succesvolle therapie liggen”, vermoedt ‘t Hart. “Daarom is de
farmaceutische wereld daar zeer in geïnteresseerd. Maar vanuit
de academische wereld bestaat hier veel minder interesse voor.”
Het is lastig om ‘mislukt’ onderzoek gepubliceerd te krijgen.
“Terwijl het antwoord uit preklinisch onderzoek op de vraag
waarom het niet werkt, kostbare teleurstellingen in latere klinische trials kan voorkomen”, weet ‘t Hart. “‘The gap’ tussen muis
en mens gaat samen met een ‘gap’ tussen de farmaceutische en
de academische wereld. Dat is spijtig, want ze maken deel uit
van dezelfde keten die uiteindelijk van fundamentele kennis tot
nieuwe klinische toepassingen moet komen.”
Veroudering
De muis is, zo betoogt ‘t Hart, essentieel geweest voor onze
fundamentele kennis van het immuunsysteem. “Maar als preklinisch model voldoet de muis inmiddels niet meer optimaal.
34
IMMUUN
December 2013
Veroudering van het immuunsysteem bij de mens, en het gebrek
daaraan in muismodellen maakt vermoedelijk deel uit van dat
verhaal. Sluitend bewijs daarvoor is er nog niet – mede vanwege
de geringe bereidheid tot ‘reverse’-onderzoek. Uit onderzoek van
onder andere Graham Pawelec blijkt wel de belangrijke rol van
CMV – afwezig in de laboratoriummuis - in veroudering van het
immuunsysteem.”
Muis lijkt maat der dingen
‘t Hart bepleit een onderzoekscyclus waarin ‘forward’ en ‘reverse’-onderzoek elkaar afwisselen: “Dat biedt de gelegenheid
om (dier)modellen te valideren. Wanneer ‘reverse’-onderzoek
duidelijk maakt dat het gebruikte model geen juiste weergave
van de werkelijkheid biedt, komt optimalisatie van het model
aan de orde. Binnen veel vakgebieden is dat een standaard
wetenschappelijke procedure. Statisticus George Box zei: ‘All
models are wrong, but some are useful: dit impliceert dus dat
‘The validity is determined by its intended use.’ In de medische wetenschap lijkt daarentegen soms de muis en niet de
mens de maat der dingen. Er is in elk geval weinig bereidheid
het modelconcept aan te passen. Jammer, want het draait
uiteindelijk om klinische toepassing. De meest effectieve weg
naar klinisch resultaat kan veel tijd, geld en vooral menselijk
leed besparen. 90% mislukking in de klinische fase is geen
vaststaand gegeven. ‘Reverse translation’ kan dat percentage
helpen verlagen.”
Leendert van der Ent
Your Power for Health
Half Area 96 Well Platen
Bespaar tot 57% op reagentia
Afmetingen identiek aan 96 well plaat
Well center identiek aan 96 well plaat
Te gebruiken op alle geautomatiseerde apparatuur
Toepasbaar voor:
ELISA
Cel- en weefselkweek
Fluorescentie, Luminescentie
UV metingen
Greiner Bio-One B.V.
A. Einsteinweg 16 Postbus 280 2400 AG Alphen a/d Rijn
Tel: (0172) 42 09 00 Fax : (0172) 44 38 01 e-mail: [email protected]
Greiner Bio-One BVBA/SPRL
Koning Albert I laan 50 50, Av. Roi Albert I B-1780 Wemmel
Tel: +32 2 4610910 Fax: +32 2 4610905 e-mail: [email protected]
www.gbo.com/bioscience
Nieuw: Eppendorf
Reference® 2
The New Legend
Eppendorf Reference® 2 pipet
“Reference” staat voor buitengewone
precisie en nauwkeurigheid, een lange
levensduur en een ergonomisch ontwerp.
De Reference 2 pipet is dan ook
“de” opvolger van de zeer succesvolle
Reference pipet met een nieuw ontwerp,
nog lichter in gewicht en nu eindelijk ook
beschikbaar als multi-channel versie.
www.eppendorf.be
> Ergonomische bediening door middel
van 1 knop
> Kleur gecodeerd voor snelle identifi> catie van het volume en de bijbe> horende pipetpunt
> 4-cijferig volume display
> Volledig autoclaveerbaar
www.eppendorf.nl