Transcript Klik hier om het supplement voor Infectie en

Supplement 1 Infectie en inflammatie (2014-2015)
A. Ziektes van het immuunsysteem
In dit hoofdstuk wordt hoofdstuk 4 (bladzijdes 125-152) uit Robbins Basic Pathology
(2012, 9de druk) behandeld.
Systemische Lupus Erythematodes (SLE)
SLE is een multisysteem auto-immuunziekte die zich op veel verschillende manieren voor
kan doen. De organen die het vaakst worden aangedaan zijn: de huid, de nieren, de
sereuze membranen, de gewrichten en het hart. SLE gaat gepaard met grote
hoeveelheden antilichamen, waaronder antinucleaire antilichamen. Het probleem
ligt in het onvermogen zelftolerantie te behouden. Antinucleaire antilichamen kunnen zich
richten op DNA, histonen, non-histonen gebonden aan RNA of nucleolaire antigenen. SLE
geeft ook vaak antilichamen tegen rode bloedcellen, lymfocyten of bloedplaatjes. Ook
vormen zich vaak antifosfolipide antilichamen. Deze antifosfolipide antilichamen
dragen bij aan abnormaliteiten in coagulatie.
Weefselschade door SLE vindt plaats op verschillende manieren. Orgaanschade ontstaat
door afzetting van immuuncomplexen (hypersensitiviteit type 3). Er zijn ook antilichamen
tegen bloedcellen en receptoren in het centrale zenuwstelsel (hypersensitiviteit type 2).
Reumatoïde Artritis (RA)
RA is een systemische en chronische ziekte, waarbij vooral de gewrichten zijn
aangedaan. De oorzaak van de schade aan gewrichten komt tot stand door synovitis; een
ontsteking van het synoviale membraan. Deze ontsteking gaat vaak zo ver, dat ook
kraakbeen en bot worden aangedaan.
Sjögren syndroom
Het Sjögren syndroom zorgt voor droge ogen en een droge mond, doordat de traan- en
speekselklieren zijn aangedaan. Sjögren syndroom komt vaak voor in combinatie met
andere auto-immuunziektes.
Systemische Sclerose (Sclerodermie)
SS is een systemische ziekte waarbij er door het hele lichaam extreme fibrose wordt
gevormd, vaak beginnend in de huid. SS kan onderverdeeld worden in twee groepen:
diffuse SS en gelimiteerde SS. Diffuse SS begint met veel fibrose aan de huid, maar
verspreidt zich snel naar de organen. Gelimiteerde SS begint met lichte fibrose aan de
huid en verspreiding naar de organen komt langzaam op gang. Geactiveerde T-cellen en
macrofagen stimuleren fibroblasten tot het afzetten van collageen.
Andere weefsels aangedaan door auto-immuunziektes.
Ook spieren (inflammatoire myopathieën) en vaten (vasculitiden zoals polyartritis
nodosa) kunnen worden aangedaan door auto-immuunziektes. Bovendien bestaan er
gemengde bindweefselziektes die aspecten vertonen van SLE, polymyositis of SS.
Ten slotte bestaan er Immuunglobuline G4-gerelateerde ziektes. Deze geproduceerde
IgG4s kunnen zorgen voor laesies die lijken op tumoren. Dit kan voorkomen in meerdere
organen.
Afstoting van transplantaten
Bij afstoting van transplantaten van allograften, organen van een individu naar een
ander individu van dezelfde soort, spelen zowel hypersensitiviteit door antilichamen als
hypersensitiviteit door T-cellen een rol.
Herkenning van allograften
Herkenning van allograften komt voornamelijk tot stand door MHC-moleculen. Dit
gebeurt door directe herkenning of door indirecte herkenning. Bij directe herkenning
herkennen T-cellen zelf de MHC-moleculen.
Twitter.com/SlimStuderen | Facebook.com/SlimStuderen
1
Supplement 1 Infectie en inflammatie (2014-2015)
Type 1 MHC-moleculen worden vernietigd door cytotoxische T-cellen. Type 2 MHCmoleculen worden vernietigd doordat T-helpercellen inflammatie op gang brengen. Bij
indirecte herkenning worden MHC-moleculen van de donor gepresenteerd door MHCmoleculen van het eigen lichaam. Geactiveerde CD4-T-cellen herkennen dan deze
lichaamsvreemde MHC-moleculen. Het herkennen van deze lichaamsvreemde MHCmoleculen brengt de vorming van antilichamen door het lichaam op gang.
Manieren van allograft-afstoting
Er zijn twee manieren waarop het lichaam allograften af kan stoten: via T-cellen of via
antilichamen.
Cytoxische T-cellen doden parenchymale cellen en endotheelcellen van het
donorweefsel. T-helper-cellen zorgen voor inflammatie in weefsel en bloedvaten. Door
het vormen van trombi in de bloedvaten treedt er ischemie op in het donorweefsel en
sterft het af.
Afstoting door antilichamen ontstaat doordat de gevormde antilichamen binden aan
endotheel en zo zorgen voor schade aan vaten in het donorweefsel. Door deze schade
ontstaat er een trombus. Dit draagt bij aan de afstoting doordat er ischemie optreedt
in het donorweefsel. Hyperacute afstoting is een speciale vorm van afstoting waarbij
antilichamen tegen het donorweefsel al gevormd zijn. Hyperacute afstoting vindt plaats
binnen minuten tot uren na de transplantatie. De antilichamen bij hyperacute afstoting
komen voort uit bijvoorbeeld een eerdere transplantatie, een zwangerschap of een
bloedtransfusie.
Manieren om overleving van allograften te verbeteren
Om allograften een betere kans te geven voort te leven in het andere individu, moet er
gezorgd worden dat de HLA-moleculen zoveel mogelijk matchen. Aangezien de meeste
afstotingsreacties gericht zijn op MHC-moleculen, vermindert het matchen van HLAmoleculen de kans op afstoting. Daarnaast worden altijd immunosuppressiva gegeven
aan de ontvanger van het donorweefsel. Hierdoor kan de immuunreactie minder goed tot
niet plaatsvinden. Het nadeel van immunosuppressiva is wel dat het volledige
immuunsysteem verminderd werkt. Hierdoor wordt de patiënt gevoeliger voor infecties.
Transplantatie van hematopoiëtische stamcellen (HSCs).
Het afstoten van HSCs lijkt te gebeuren via T-cellen en NK-cellen die resistent zijn
tegen radiotherapie en chemotherapie. Twee problemen zorgen voor complicaties in dit
type transplantatie: Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) en immuundeficiëntie. GVHD is
de respons van de donorcellen op het nieuwe lichaam. De donorcellen zien het nieuwe
lichaam als vreemd en vallen dit aan. Hun T-cellen worden geactiveerd, wat zorgt voor
inflammatie en het doden van de gastcellen. Dit kan direct of chronisch zijn.
Immuundeficiëntie is het gevolg van het vernietigen van het eigen immuunsysteem.
Voordat HSCs opgenomen kunnen worden door het lichaam, moet het eigen
immuunsysteem namelijk uitgeschakeld worden. Het duurt een tijd voordat het
immuunsysteem weer goed op gang komt. In de tussentijd is het lichaam vatbaarder
voor vele infecties.
Twitter.com/SlimStuderen | Facebook.com/SlimStuderen
2
Supplement 1 Infectie en inflammatie (2014-2015)
Immuundeficiëntieziektes
Immuundeficiënties kunnen primair (congenitaal) of secundair (verworven) zijn.
Defecten in immuunglobuline, in het complementsysteem of in cellen die zorgen voor
fagocytose, zorgen ervoor dat er een verhoogde kans is op infecties met pyogene
bacteriën. Defecten in cellulaire immuniteit leiden tot een verhoogde kans op infecties
door virussen, schimmels en intracellulaire bacteriën.
Primaire immuundeficiëntieziektes
Aangeboren immuundeficiënties zijn meestal genetisch bepaald en hebben of effect op
het aangeboren immuunsysteem of effect op het adaptieve immuunsysteem.
Bij X-linked Agammaglobulinemia (XLA) of de ziekte van Bruton kunnen B-cellen niet
differentiëren naar plasmacellen. Hierdoor is er een verminderde hoeveelheid Bcellen in het bloed en worden er nauwelijks immuunglobulines gevormd. Er wordt ter
behandeling intraveneus verschillende soorten immuunglobulines gegeven.
Common Variable Immunodeficiency is een verzamelnaam voor immuundeficiënties die
te maken hebben met hypogammaglobulinemie, verminderde antilichaamrespons en
verhoogde kans op infecties. Er zijn normale hoeveelheden B-cellen in het bloed te
vinden. De verminderde hoeveelheid immuunglobulines kan komen door defecten in de
B-cellen, door een verminderde werking van T-helpercellen of door een verminderde
hoeveelheid van T-helpercellen.
Isolated IgA Deficiency is een immuundeficiëntie waarbij alleen de differentiatie van Bcellen naar plasmacellen welke IgA secreteren, aangedaan is. IgA zorgt voor de
secretie van mucosa in onder andere de luchtwegen en de darmen.
Hyper-IgM Syndrome zorgt voor normale hoeveelheden IgM, maar het ontbreken van
IgG, IgA en IgE. B-cellen die IgM produceren, scheiden cytokines af die transcriptie
voor genen die de andere immuunglobulines produceren aanzetten. Bij het Hyper-IgM
Syndrome worden deze cytokines niet uitgescheiden en vindt de productie van IgG,
IgA en IgE dus niet plaats.
Thymic Hypoplasia of het DiGeorge syndroom wordt veroorzaakt door een defect in de
ontwikkeling van de thymus, waardoor T-cellen niet kunnen rijpen. Er zijn dus geen Tcellen te vinden in het bloed en perifeer lymfoïde organen.
Severe Combined Immunodeficiency (SCID) is een verzameling van genetische
syndromen die zowel problemen geven in de humorale afweer als in de cellulaire afweer.
Ongeveer de helft van de gevallen wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen in het
X-chromosoom. Door deze mutatie worden verschillende receptoren voor cytokines niet
goed gevormd en komt onder andere de groei van B-cellen en T-cellen niet op gang. Een
andere, vaak voorkomende vorm, wordt veroorzaakt door een mutatie in adenosine
deaminase (ADA). Dit zorgt voor ophoping van adenosine en deoxyadenosine trifosfaat
metabolieten. Hierdoor wordt DNA-synthese geïnhibeerd. Bovendien is de opstapeling
van adenosines en deoxyadenosine trifosfaat metabolieten toxisch voor lymfocyten.
Wiskott-Aldrich syndroom is een X-gebonden, recessieve ziekte. Het Wiskott-Aldrich
syndroom wordt gekenmerkt door trombocytopenie: het hebben van te weinig
bloedplaatjes, eczeem en verminderde cellulaire immuniteit.
Ook het aangeboren immuunsysteem kan zijn aangedaan. Dit is het geval wanneer
componenten van het aangeboren immuunsysteem niet goed functioneren.
Twitter.com/SlimStuderen | Facebook.com/SlimStuderen
3
Supplement 1 Infectie en inflammatie (2014-2015)
Secundaire immuundeficiëntieziektes
Verworven immuundeficiënties kunnen ontstaan door onder andere ondervoeding, kanker
en infectie. De belangrijkste verworven immuundeficiëntie is AIDS.
Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)
AIDS is een immuunziekte die wordt veroorzaakt door het Human Immunodeficiency
Virus (HIV). CD4-T-cellen worden uitgeput en het immuunsysteem wordt onderdrukt.
Risicogroepen voor het ontwikkelen van AIDS zijn: homoseksuelen, intraveneuze
drugsgebruikers, ontvangers van bloed en bloedproducten, hemofiliepatiënten en
kinderen wiens moeder AIDS heeft.
Seksuele transmissie is de meest voorkomende manier om HIV over te dragen. Het
virus komt in sperma extracellulair voor, maar ook in inflammatiecellen. Het virus
komt het lichaam van de ontvanger in door openingen in de mucosa. HIV kan ook door
vrouwen over worden gedragen, aangezien het zich dan bevindt in de vagina en in
cervicale cellen. Het overdragen van HIV vanuit de vrouw verloopt acht keer minder
efficiënt dan vanuit de man.
Parenterale transmisse; het aanleveren van stoffen anders dan via het maagdarmkanaal, wordt voor HIV verdeeld in drie groepen. De grootste groep is via het
intraveneus toedienen van drugs. Het overdragen van HIV verloopt dan onder andere
via besmette naalden. De andere twee groepen zijn hemofiliepatiënten en patiënten
die een bloedtransfusie krijgen. Deze laatste twee groepen komen sinds 1985 eigenlijk
niet meer voor. Het bloed en de bloedproducten worden sindsdien getest op HIV.
De transmissie van HIV van moeder op kind kan gebeuren via de placenta, tijdens de
bevalling of via moedermelk. Dit wordt verticale transmissie genoemd.
Er zijn twee soorten HIV. HIV-1 is het meest voorkomende type in de US, Europa en
Centraal Afrika. HIV-2 is het meest voorkomende type in West-Afrika. De twee types zijn
genetisch verschillend, maar de werking is ongeveer hetzelfde. Er wordt daarom alleen
over het HIV-1 type gesproken.
Het HIV-1 bestaat uit een kegelvormige kern met een lipide enveloppe eromheen. Deze
lipide enveloppe wordt gevormd uit het membraan van de gastheercel. De kern bevat
major capsid protein p24, nucleaocapsid protein p7/p9, twee kopieën van het
genomische RNA en drie virale enzymen: protease, reverse transcriptase en integrase.
Om de kern zit het eiwit p17. De enveloppe bestaat uit glycoproteïnen gp120 en gp41.
Het genoom bestaat uit gag-, pol- en env-genen. Deze coderen voor virale eiwitten.
Verder zijn er nog andere genen die verschillende functies uitoefenen. Het gen nef is
belangrijk voor de snelheid waarmee AIDS zich uiteindelijk ontwikkelt. HIV-1 kan
verdeeld worden in twee groepen: M (major) en O (outlier). Groep M is de meest
voorkomende groep wereldwijd. Binnen deze groep worden de subgroepen A-J
onderscheiden. Deze subgroepen zijn ingedeeld op basis van hun voorkomen en
mechanisme van overdragen.
Twitter.com/SlimStuderen | Facebook.com/SlimStuderen
4
Supplement 1 Infectie en inflammatie (2014-2015)
De twee grootste doelen van een HIV-infectie zijn het immuunsysteem en het centrale
zenuwstelsel. HIV komt de cel binnen via het CD4-molecuul. De HIV-enveloppe gp120
bindt aan Cell Surface Chemokine Receptors CCR5 en CXCR4. Voordat deze binding tot
stand kan komen, moet gp120 binden aan CD4, waarna gp120 een conformatieverandering ondergaat en de binding met CCR5 (op macrofagen) of CXCR4 (op T-cellen)
tot stand kan komen. Daarna ondergaat gp42 een verandering in conformatie. Het virus
fuseert dan met de cel. Wanneer het virus eenmaal in de gastheercel is, vindt er reverse
transcriptie plaats. Hierdoor wordt er complementair DNA gevormd. Dit complementair
DNA gaat bij actieve T-cellen de nucleus in. DNA-transcriptie en de bijbehorende
productieve infectie komen alleen tot stand wanneer cellen geactiveerd worden en gaan
delen. Dit gebeurt wanneer er een infectie optreedt en er cytokines afgescheiden worden.
De T-cellen gaan dan dood.
HIV-ziekte begint met acute inflammatie. De overgang naar de chronische fase vindt
plaats doordat het virus gevangen wordt door DCs en het virus zo verplaatst naar de
lymfeknopen. Hier komt het virus in contact met CD4-T-cellen, waarna het zich kan gaan
vermenigvuldigen, verspreiden door de bloedbaan en zorgen voor celdood. In het begin
van de ziekte worden er nog veel nieuwe CD4-T-cellen aangemaakt en wordt het aantal
CD4-T-cellen ongeveer constant gehouden. Na een periode van een aantal jaren begint
het aantal CD4-T-cellen af te nemen.
Het grootste mechanisme dat zorgt voor afname van CD4-T-cellen is celdood door
infectie met het virus. Daarnaast vermindert het aantal CD4-T-cellen ook doordat nietgeïnfecteerde cellen chronisch actief zijn om de infectie te bestrijden en zo dood gaan.
Ook worden er minder nieuwe CD4-T-cellen gevormd en reageren CD4-T-cellen met
gp120 waardoor ze in apoptose gaan. Ten slotte kunnen geïnfecteerde CD4-T-cellen ook
gedood worden door CD8-T-cellen.
HIV kan ook andere cellen dan CD4-T-cellen infecteren. Vooral macrofagen vormen een
andere grote groep van doelcellen. HIV kan zich in macrofagen vermenigvuldigen, zelfs
wanneer de macrofagen zelf niet delen. Bovendien zijn macrofagen minder gevoelig voor
het cytopathologische effect van HIV. Zo kan het virus langer opgeslagen worden.
Ook mucosale en folliculaire DCs kunnen het virus bevatten. Bovendien kan HIV ook
zorgen voor abnormaliteiten in de functie van B-cellen. Deze worden door gp41
gestimuleerd tot proliferatie en differentiatie. Hierdoor ontstaat er
hypergammaglobulinemie. Er kunnen echter geen antilichamen gevormd worden tegen
nieuwe antigenen. Dit komt onder andere doordat het geen T-helpercellen meer zijn.
Het centrale zenuwstelsel wordt ook aangedaan door HIV. Dit komt doordat microglia
geïnfecteerd worden met HIV. HIV wordt naar de hersenen vervoerd via monocyten. Hoe
HIV vervolgens de hersenen beschadigt, is niet bekend.
Er kunnen drie fases in het beloop van HIV onderscheiden worden. De eerste fase is de
acute fase. In de acute fase vindt de eerste reactie tegen het virus plaats. Een persoon
die geïnfecteerd is, voelt zich in deze fase ziek. Er vindt veel replicatie van het virus
plaats. De tweede fase is de chronische fase. Hierin vindt de dood van vele CD4-Tcellen plaats, maar tegelijkertijd worden er ook veel nieuwe CD4-T-cellen gevormd. De
patiënt is in deze fase asymptomatisch. De laatste fase is de crisis fase. Hierin wordt
het aantal CD4-T-cellen ernstig omlaag gebracht. De patiënt heeft nu AIDS en wordt
ziek.
Wanneer de ziekte onbehandeld blijft, duurt de chronische fase gemiddeld zeven tot tien
jaar, maar kan ook een stuk langer of korter duren. De patiënt kan in de crisisfase
ernstig ziek worden van normaal gesproken relatief onschadelijke infecties. Bovendien
heeft een patiënt met AIDS een grotere kans om bepaalde tumoren te ontwikkelen
(Kaposi sarcoom en B-cel non-hodgkin lymfomen).
Twitter.com/SlimStuderen | Facebook.com/SlimStuderen
5